SISTEMA NERVOSO AUTNOMO E CONTROLE CARDIOVASCULAR

Roteiro elaborado pelo monitor Thiago Fraga do Laboratrio de Fisiologia Cardiopulmonar do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da UFPE, sob superviso dos profs. Carlos Peres da Costa e Denia Fittipaldi Duarte.

Introduo: O sistema nervoso autnomo tem participao importante no controle da presso arterial modulando variveis hemodinmicas tais como a freqncia cardaca e resistncia vascular perifrica, da sendo importante uma breve e sucinta reviso sobre esse tema. O sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso somtico (ou da vida de relao), que relaciona o indivduo com o meio ambiente, e cujos componentes aferentes e eferentes se relacionam, respectivamente, com receptores perifricos (exteroceptores e proprioceptores) e msculo estriado esqueltico, e sistema nervoso visceral (ou da vida vegetativa), este possuindo um componente aferente, que conduz ao Sistema Nervoso Central (SNC) impulsos originados em receptores nas vsceras (visceroceptores), e um componente eferente, que conduz impulsos de certos centros nervosos at as estruturas viscerais, terminando, pois, em glndulas, msculos lisos ou msculo cardaco. Por definio, denomina-se Sistema Nervoso Autnomo (SNA) apenas o componente eferente do sistema nervoso visceral. No SNA, a ligao do SNC aos efetores (msculos lisos, msculo cardaco e glndulas) se faz a partir de dois neurnios, o neurnio pr-ganglionar, cujo corpo celular se encontra no interior do SNC, e um neurnio ps-ganglionar, cujo corpo celular se encontra em uma formao nodular do Sistema Nervoso Perifrico (SNP) conhecida como gnglio visceral (Figura 1).

Figura 1: Organizao geral do Sistema Nervoso Autnomo. O SNA classicamente dividido em Simptico e Parassimptico (Figura 1):

O Sistema Simptico apresenta seus neurnios pr-ganglionares localizados, em sua grande maioria, na substncia cinzenta intermdia lateral dos segmentos torcicos (T1 T12) e lombares altos (L1 L2) da medula espinhal. As fibras pr-ganglionares que se originam de tais neurnios percorrem as razes anteriores, os troncos dos nervos espinhais, os ramos ventrais e, em seguida, penetram em duas formaes anatmicas conhecidas como troncos simpticos, que correspondem a duas fileiras longitudinais de gnglios paravertebrais (lateralmente localizados em relao coluna vertebral) unidos por ramos interganglionares. As fibras pr-ganglionares, ao penetrarem no tronco simptico atravs dos ramos comunicantes brancos, podem tomar dois destinos, ou elas fazem sinapses com neurnios ps-ganglionares localizados em gnglios paravertebrais de vrios nveis, ou atravessam o tronco simptico e vo fazer sinapses com neurnios ps-ganglionares localizados em gnglios pr-vertebrais, que se dispem adiante da Aorta abdominal e seus principais ramos. Desses gnglios partem fibras psganglionares que se destinam inervao das vsceras percorrendo adventcias de artrias, nervos espinhais (atravs dos ramos comunicantes cinzentos) e formando nervos individualizados. Um gnglio visceral simptico especializado e modificado a medula da glndula supra-renal. Constituda por um conjunto de clulas ps-ganglionares cromafins sem axnios e que recebem fibras cursando pelo gnglio pr-vertebral celaco, essas clulas cromafins liberam uma secreo contendo 90% de adrenalina e 10% de noradrenalina. O Sistema Parassimptico apresenta parte de seus neurnios pr-ganglionares localizados em ncleos de nervos cranianos, como o Ncleo de Edinger-Westphal (poro visceral do ncleo do III par), os Ncleos Salivatrios inferior e superior, e o Ncleo Dorsal do Vago, esses ncleos compem a poro craniana do sistema parassimptico, a outra poro, conhecida como poro sacral, tem seus neurnios prganglionares localizados na substncia cinzenta intermediria dos segmentos sacrais (S2, S3 e S4) da medula espinhal. Desses neurnios partem fibras (pr-ganglionares) que fazem sinapse com neurnios ps-ganglionares localizados em gnglios parassimpticos prximos ou na constituio das paredes das vsceras. Desses gnglios partem fibras ps-ganglionares que se destinam inervao dos efetores autonmicos. Diferenas anatmicas entre as pores perifricas dos sistemas simptico e parassimptico: Devido localizao dos gnglios viscerais simpticos prximos ao SNC e longe das vsceras, de um modo geral, pode-se concluir que as fibras pr-ganglionares simpticas so relativamente curtas, enquanto que as fibras ps-ganglionares simpticas so longas, o que serviria como substrato anatmico para a caracterstica difusa da ao simptica, uma vez que, quanto maior a distncia dos gnglios em relao aos efetores, maior a rea de distribuio das fibras ps-ganglionares. Em contrapartida, as fibras prganglionares parassimpticas so relativamente longas, enquanto que as psganglionares so curtas, tendo em vista a ntima associao dos gnglios parassimpticos com as vsceras, entendendo-se assim, porque as aes parassimpticas tendem a ser mais localizadas. Obs: Uma caracterstica da organizao do SNA que a maioria dos rgos recebe uma inervao dupla, simptica e parassimptica. Esses dois sistemas agem, na maioria das vezes, como antagonistas, porm eles tambm podem agir sinergicamente,

como durante a regulao da secreo salivar, em que ambos, simptico e parassimptico, contribuem para o aumento da salivao. Neurotransmisso no Sistema Nervoso Autnomo: Os principais neurotransmissores do SNA so a acetilcolina (ACh) e a noradrenalina (ou norepinefrina NE). A Figura 2 mostra a classificao dos nervos somticos e autonmicos e os neurotransmissores (NT) liberados pelas fibras pr e ps ganglionares destes ltimos. - Gnglios Autonmicos Fibras Pr-Ganglionares O neurotransmissor clssico liberado pelas terminaes sinpticas das fibras prganglionares, quer sejam simpticas, quer sejam parassimpticas, a acetilcolina (ACh), dizemos, pois, que estas fibras so colinrgicas. Existem duas classes de receptores colinrgicos no gnglio autonmico, receptores nicotnicos e muscarnicos. Ambos os receptores medeiam potenciais pssinpticos excitatrios (PPSE), porm com velocidades diferentes. A estimulao de neurnios pr-ganglionares evoca um PPSE rpido, seguido por PPSE lento. O rpido resulta da ativao de receptores nicotnicos, enquanto que o lento mediado por receptores muscarnicos. - Fibras ps-ganglionares As fibras ps-ganglionares parassimpticas so colinrgicas, enquanto que a maioria das fibras ps-ganglionares simpticas so adrenrgicas (ou noradrenrgicas), exceto as fibras que inervam as glndulas sudorparas e os vasos sangneos dos msculos estriados esquelticos que, apesar de simpticas, so colinrgicas. A maior parte da adrenalina circulante vem da medula da supra-renal. Vale salientar que o sistema nervoso autnomo tambm contm uma quantidade de outros transmissores como o Peptdeo Intestinal Vasoativo (VIP), o neuropeptdeo Y e o Fator de Crescimento Nervoso (NGF).

Figura 2 . Classificao dos nervos somticos e autonmicos e seus respectivos neurotransmissores (NT). Sendo os NT desses ltimos, liberados pelas fibras pr e ps ganglionares.

Existem dois grandes grupos de receptores colinrgicos, os receptores nicotnicos e muscarnicos, assim chamados devido a suas respostas aos alcalides vegetais, nicotina e muscarina. Os receptores nicotnicos so canais inicos controlados por ligantes e sua ativao sempre causa um rpido aumento da permeabilidade celular ao Na+ e ao Ca++, despolarizao e excitao. Os receptores nicotnicos de ACh podem ser bloqueados por agentes tais como curare e hexametnio. Os receptores muscarnicos pertencem classe de receptores acoplados protena G. As respostas aos agonistas muscarnicos como a metacolina e a pilocarpina so mais lentas, podendo ser excitatrias ou inibitrias, e no esto necessariamente associadas a alteraes da permeabilidade aos ons. Estudos moleculares recentes revelaram a existncia de cinco subtipos de receptores muscarnicos geneticamente diferentes, designados M1 a M5. Estes receptores apresentam distribuio heterognea: (1) M1 encontrado no crebro, nas glndulas excrinas e nos gnglios autnomos, (2) M2 ocorre no corao, crebro, gnglios autnomos e msculo liso, (3) M3 encontrado no msculo liso, nas glndulas excrinas, crebro e clulas endoteliais, (4) M4 ocorre no crebro e gnglios autnomos, (5) M5 ocorre no SNC. A ativao dos receptores M1, M3 e M5 leva liberao de clcio intracelular mediada pelo IP3 (Inositol 1-4-5 trifosfato), liberao de DAG (Diacilglicerol), com ativao da protena quinase C, e estimulao da adenilil ciclase. Esses receptores so primariamente responsveis pela ativao das respostas clcio-dependentes, como a secreo glandular e a contrao do msculo liso. A ativao dos receptores M2 e M4 inibe a adenilil ciclase, e o receptor M2 abre os canais de K+. Receptores Adrenrgicos Os receptores adrenrgicos podem ser divididos em dois grandes grupos, alfa () e beta (). Pode-se distinguir trs tipos de receptores -adrenrgicos, 1, 2 e 3, sendo que os trs estimulam a adenilil ciclase atravs da interao com a Protena G excitatria (Gs). A estimulao desses receptores leva ao acmulo intracelular de AMP c, ativao da Protena-quinase A (PKA) e alterao da funo de diversas protenas celulares atravs de suas fosforilaes (Figura 3). Em relao aos receptores -adrenrgicos, pode-se classific-los em pelo menos dois grupos, 1 e 2. A ativao dos receptores 1, que so ps-sinpticos, resulta em elevao do clcio citoplasmtico por uma srie de vias, dentre as quais se destaca a da fosfolipase C, que forma DAG e IP3 (Figura 4). Os receptores 2 podem ser pr- ou ps-sinpticos e na condio de pr-sinptico ele chamado de auto-receptor. Este receptor diminui a atividade da adenilil ciclase atravs da Protena G-inibitria (Gi), (Figura 5) e abre canais de K+ que tendem a hiperpolarizar a membrana celular. Nove subtipos de receptores adrenrgicos tem sido clonados, incluindo 3 1, 3 2 e 3 . No corao, o 1 o subtipo predominante (75 a 80 %) e um pequeno nmero de .

Figura 3: Cascata de reaes intracelulares decorrente de estimulao -adrenrgica.

Figura 4: Mecanismo de ao 1-adrenrgico.

Figura 5: Mecanismo de ao 2-adrenrgico.

A Tabela 1 apresenta a distribuio dos receptores no sistema cardiovascular e as respostas decorrentes de suas estimulaes. Tabela 1- Efetores, receptores e respostas fisiolgicas dos Sistemas Simptico e Parassimptico. RECEPTOR RGOS RECEPTOR RESPOSTAS COLINRGICO EFETORES ADRENRGICO Corao Nodo SA 1 Aumento da freqncia cardaca + Aumento da contratilidade e da velocidade de conduo ++ Aumento da contratilidade e da velocidade de conduo ++ Aumento da contratilidade e da velocidade de conduo +++ Aumento da contratilidade, velocidade de conduo, automaticidade e freqncia de marca-passo idioventricular +++ Constrio +; dilatao ++ Constrio +++ Constrio ++; Dilatao++ Constrio (leve) M2

RESPOSTAS Diminuio da freqncia cardaca; ritmo vagal +++ Diminuio da contratilidade e (geralmente) aumento da velocidade de conduo ++ Diminuio da velocidade de conduo; Bloqueio AV +++ Pouco efeito

Corao trios

M2

Corao Nodo AV Corao Sistema HisPurkinje

M2

M2

Corao Ventrculos

M2

Leve diminuio da contratilidade

Artrias Coronrias Arterolas Pele e Mucosas Arterolas Msculo esqueltico Arterolas Cerebrais

, 2 , 2

Dilatao + _________ _________ _________

Efeitos do Sistema Nervoso Autnomo sobre o Corao e os vasos sangneos: Inervao do Corao Plexo Cardaco O plexo cardaco composto principalmente pelos trs nervos cardacos cervicais do simptico, que emergem dos trs gnglios paravertebrais da poro cervical do tronco simptico (superior, mdio e inferior) e os dois nervos cardacos cervicais do vago (superior e inferior), alm de nervos cardacos torcicos do vago e do tronco simptico. Por se originar da poro cervical do embrio, a maior parte da inervao cardaca vem da regio cervical. A Figura 6 mostra os plexos de inervao do corao. Os nervos cardacos convergem para a base do corao, ramificam-se e trocam amplas anastomoses, formando o plexo cardaco, no qual se observam vrios gnglios do parassimptico. A este plexo externo, correspondem plexos internos, subepicrdicos e subendocrdicos. A inervao autnoma do corao especialmente abundante na regio do n sinoatrial. A inervao parassimptica para os ventrculos escassa, de modo que comum consider-la inexistente.

figura 6: Plexos autonmicos de inervao do corao. Efeitos Cardiovasculares de Agentes Simpaticomimticos Os frmacos adrenomimticos so aqueles que imitam os efeitos da estimulao nervosa simptica adrenrgica sobre os efetores simpticos, essas drogas so tambm conhecidas como agentes simpaticomimticos, e incluem a noradrenalina (Principal neurotransmissor nas terminaes neuroefetoras simpticas) e a adrenalina (Principal hormnio da medula das supra-renais), estas ltimas constituem exemplos de catecolaminas.. As drogas adrenomimticas variam na sua afinidade pelos subgrupos de receptores adrenrgicos. A adrenalina apresenta alta afinidade por todos os receptores adrenrgicos, embora o carter de seus efeitos varie de acordo com a dose administrada. 8

O Isoproterenol apresenta alta afinidade pelos receptores adrenrgicos 1 e 2, porm, afinidade muito baixa por receptores ; o isoproterenol considerado um -agonista quase puro. A noradrenalina apresenta alta afinidade pelos receptores adrenrgicos e 1, porm afinidade relativamente baixa pelos receptores 2. Grande parte dos vasos sangneos apresenta receptores adrenrgicos 1 e 2 ps-sinpticos na sua musculatura lisa, e a estimulao de tais receptores resulta em aumento do clcio intracelular com conseqente vasoconstrio. J os vasos da musculatura esqueltica apresentam tambm receptores 2, que, quando estimulados, resultam em aumento de AMPc , reduo dos nveis intracelulares de Ca++ e relaxamento da musculatura lisa do vaso, de modo a provocar uma vasodilatao. Existem ainda os receptores 2 pr-sinpticos e endoteliais que ao serem estimulados provocam vasodilatao. Observa-se assim, uma importante modulao do tnus vascular realizada pelo endotlio que, atravs de mediadores vasodilatadores (xido Ntrico-NO, Prostaciclina-PGI2 e Fator Hiperpolarizante do endotlio-EDHF) e vasoconstritores (endotelinas) afeta diretamente a atividade do msculo liso vascular. No corao, o principal receptor adrenrgico encontrado o 1, embora se possa encontrar os demais receptores adrenrgicos em menor proporo. No caso de estimulao simptica, quando o neurotransmissor liberado de uma forma contnua, o receptor adrenrgico perde a habilidade de gerar a resposta. Esse fenmeno conhecido como dessensibilizao ou taquifilaxia. Esse fenmeno pode tambm ocorrer quando o sistema simptico torna-se cronicamente ativo como em pacientes com insuficincia cardaca crnica. O oposto de dessensibilizao (tambm conhecido como ressensibilizao) explica o rebote observado em pacientes que interrompem subitamente a administrao crnica de beta-bloqueadores. Isso pode fazer com que o corao seja posteriormente, extremamente sensvel drogas adrenrgicas. Ao se analisar os efeitos de infuses de drogas simpaticomimticas sobre o sistema cardiovascular, pode-se verificar vrias particularidades. Administrao de Noradrenalina: No vaso sangneo Age predominantemente sobre os receptores -adrenrgicos, induzindo vasoconstrio e, por conseguinte, aumento da resistncia vascular perifrica e da presso arterial diastlica. No corao Age estimulando receptores 1 (predominantemente) com conseqentes efeitos cronotrpico, dromotrpico e inotrpico positivos, resultando em aumento da presso sistlica e da presso arterial mdia, que, uma vez elevada, aciona o reflexo barorreceptor arterial que tende a reduzir a freqncia cardaca e, conseqentemente, o dbito cardaco (dbito cardaco funo de freqncia cardaca e volume sistlico) atravs de estimulao vagal. Logo, ocorre um mascaramento do efeito noradrenrgico direto sobre o corao, uma vez que o reflexo barorreceptor modifica rapidamente os parmetros cardiovasculares a fim de reduzir a presso arterial mdia. Administrao de Adrenalina: No vaso sangneo Os efeitos vasculares da adrenalina dependem da dose administrada. Em baixas doses tende a estimular, em maior proporo, os receptores 2adrenrgicos, o que resulta em vasodilatao dos vasos da musculatura esqueltica, resultando em queda da resistncia vascular perifrica, e diminuio da presso diastlica. Em altas doses, adrenalina provoca vasoconstrio por ao em receptores 1-adrenrgicos, provocando respostas fisiolgicas similares s da noradrenalina. No corao A adrenalina age sobre os receptores 1, provocando efeito cronotrpico, dromotrpico e inotrpico positivos, resultando em aumento do Dbito Cardaco e da presso sistlica. Geralmente, no se observa alterao significativa da presso arterial mdia em virtude da queda da presso diastlica, induzida pelo efeito 2 vascular.

Administrao de Isoproterenol: Os efeitos do isoproterenol so semelhantes aos da adrenalina em baixas doses, porm, com uma intensidade maior, haja vista que o isoproterenol, praticamente, s estimula receptores -adrenrgicos. Quais as implicaes de usar os agonistas adrenrgicos e especialmente os betaagonistas? Como descrevemos acima, eles aumentam as propriedades da fibra cardaca. Isso pode levar ao aparecimento de arritmias e insuficincia cardaca. A Figura 7 mostra os efeitos cardiovasculares da administrao intravenosa de doses idnticas de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol.

Figura 7:Efeitos cardiovasculares da infuso intravenosa de doses idnticas de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol em seres humanos. A Figura 8 mostra um resumo do mecanismo de ao das catecolaminas (dentre elas a adrenalina e a noradrenalina) sobre os processos de contrao e relaxamento da fibra miocrdica.
Catecolamina acopla ao - receptor no sarcolema Ativao de adenilil ciclase Aumento do AMP-cclico intracelular Ativao da Protena Cinase-AMPc dependente Fosforilizao da Fosfolambam Aumento na sensibilidade ao Ca2+ e acelerao da Bomba de Ca2+ (Seqestro de Ca2+) Entrada de Clcio acelerado Aumento no armazenamento do Clcio

Contrao

Relaxamento

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Efeitos cardiovasculares de Agentes Colinomimticos de Ao Direta. As drogas colinomimticas so aquelas que imitam alguns ou todos os efeitos produzidos pela ACh. Essa classe de drogas inclui agentes que atuam diretamente como agonistas nos receptores colinrgicos (drogas de ao direta), bem como agentes que exercem ao indireta ao inibir a destruio enzimtica da ACh endgena (inibidores da colinesterase). O que nos interessa neste momento o estudo dos efeitos cardiovasculares dos colinomimticos de ao direta que exercem seus efeitos a nvel das junes neuroefetoras parassimpticas. A metacolina, o betanecol e a pilocarpina podem ser considerados agonistas seletivos dos receptores muscarnicos, enquanto o carbacol e a ACh podem ativar os receptores tanto muscarnicos quanto nicotnicos. Os agonistas muscarnicos administrados por via intravenosa, em baixas doses, relaxam o msculo liso arterial e provocam queda da presso arterial. Essas respostas resultam da estimulao dos receptores muscarnicos existentes nas clulas endoteliais vasculares (Figura 9). A ativao desses receptores induz a sntese de NO pelas clulas endoteliais e sua liberao. O NO pode difundir-se para as clulas musculares lisas adjacentes, onde ativa a guanilil ciclase solvel, com conseqente aumento na sntese de Guanosina Monofosfato Cclico (GMPc), reduzindo o Ca2+ intracelular com relaxamento das fibras musculares. A maioria dos vasos de resistncia no inervada por neurnios colinrgicos, e desconhece-se a funo fisiolgica dos receptores muscarnicos endoteliais. Todavia, a ativao desses receptores por agentes colinomimticos de ao direta possui implicao farmacolgica significativa, visto que a hipotenso potencialmente perigosa produzida pela sua ativao representa uma importante limitao para a administrao sistmica de agonistas muscarnicos. Apesar de a liberao de ACh no corao pelo nervo vago reduzir a freqncia cardaca, a administrao de uma baixa dose de agonista muscarnico pode, algumas vezes, aumentar a freqncia cardaca. Esse efeito paradoxal produzido quando a reduo da presso arterial produzida pela estimulao dos receptores muscarnicos endoteliais (M3), conforme descrito anteriormente, desencadeia a ativao de uma estimulao reflexa simptica compensatria do corao (reflexo dos barorreceptores arteriais). A estimulao simptica aumenta a freqncia cardaca e o tnus vasomotor, anulando, em parte, a resposta vasodilatadora direta. Por conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas muscarnicos indireta. Com concentraes mais altas de agonistas muscarnicos, os efeitos diretos sobre os receptores cardacos M2 no nodo SA e nas fibras AV passam a predominar. A ativao dos receptores M2 aumenta a permeabilidade ao potssio atravs dos canais de potssio ativados por acetilcolina (Ik,Ach) e diminui os nveis de AMPc, reduzindo a velocidade de despolarizao e diminuindo a excitabilidade do nodo SA e das fibras AV, por adio de uma corrente hiperpolarizante. Essas aes so mediadas pela protena Gi, que atravs de sua subunidade i ou de seu complexo ativa o canal de K+ e inibe a adenilil ciclase (Figura 10), levando acentuada bradicardia, reduo da velocidade de conduo trioventricular e diminuio da fora contrtil atrial. Com efeito, doses muito altas de agonistas muscarnicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV.

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Figura 9: Ao de agonistas muscarnicos sobre o receptor muscarnico(M3) endotelial.

Figura 10: Mecanismos propostos para a ativao de Ik,Ach (canal de potssio ativado por acetilcolina) atravs da estimulao de receptor muscarnico M2. A = agonista colinrgico. R = receptor muscarnico M2.

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BIBLIOGRAFIA: - Aires, M.M. Fisiologia, 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. - Machado, A. Neuroanatomia funcional, 2 ed. Atheneu. - Goodman-Gilman, A. As bases farmacolgicas da teraputica, 9ed. McGraw-Hill interamericana editores, S.A. 1996, Rio de Janeiro. - Doretto, D. Fisiopatologia clnica do sistema nervoso: fundamentos da semiologia, 2 ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2001. - Cormack, D.H. Ham Histologia. 9 ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A., 1999. - Selkurt, E.E. Fisiologia. 4 ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan S.A. 1979. - Berne, R.M. e Levy, M.N. Fisiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2004. - Craig,C.R.e Stitzel,R.E. Farmacologia Moderna. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2005, 5 ed.

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