Antidiabticos orales

Resumen: Todo paciente con diabetes mellitus tipo 2 es candidato a un rgimen diettico adecuado y a un
plan de ejercicio. Para los pacientes que no muestran respuesta satisfactoria en trminos de control de la glucemia, est indicado el uso de frmacos orales. Existen frmacos antihiperglucemiantes (metformina, acarbosa y tiazolidinedionas) que en monoterapia no causan hipoglucemia, y medicamentos hipoglucemiantes (sulfonilureas y meglitinidas) que estimulan la secrecin de insulina en la clula beta del pncreas. Cuando la monoterapia es insuficiente, est indicada la adicin de un segundo frmaco, con un mecanismo de accin distinto. Incluso es posible combinar 3 antidiabticos orales diferentes, siempre y cuando sean tenidas en cuenta sus contraindicaciones as como las caractersticas individuales del paciente.

Introduccin
La diabetes mellitus es una entidad de prevalencia creciente en el mundo, a causa de la generalizacin del llamado estilo de vida occidental. Las complicaciones crnicas de la enfermedad son causa de gran morbimortalidad, dada por prdida visual, deterioro de la funcin renal, neuropata, pie diabtico y enfermedad aterosclertica progresiva. El Estudio de Diabetes del Reino Unido puso de presente que, de forma similar a como sucede con la diabetes mellitus tipo 1, la probabilidad de complicaciones microvasculares crnicas de la enfermedad es menor cuando el control glucmico, reflejado en los valores promedio de hemoglobina glucosilada, es ms estricto. No obstante, a pesar del avance del conocimiento y del surgimiento de frmacos nuevos y efectivos para tratar la enfermedad, obtener cifras de glucemia normales, con un razonable grado de seguridad, sigue siendo un objetivo difcil, an para el clnico experimentado. Sin embargo, hoy por hoy el mdico cuenta con un arsenal variado de frmacos antidiabticos que, eventualmente, pueden ser combinados con el fin de acercarse a las metas teraputicas. Es fundamental enfatizar que la piedra angular del tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 es un adecuado rgimen diettico junto con un plan de ejercicio fsico. En los individuos obesos, que son la mayora de los casos, los programas alimentarios son relativamente hipocalricos, con el fin de permitir la reduccin de peso necesaria para disminuir la resistencia a la insulina y facilitar, de esta manera, la competencia de las clulas beta del pncreas del propio paciente. Slo cuando el programa alimentario y de ejercicio resultan insuficientes, est indicado el uso de frmacos antidiabticos. Iniciar prematuramente un medicamento antidiabtico, no solamente resulta innecesario en ocasiones, sino que adems, desva la atencin del paciente de lo que debe ser para l un rgimen saludable de vida.

Tratamiento
En materia farmacolgica, el primer paso recomendado es la monoterapia acorde con las caractersticas del paciente. Si esta falla en dosis mximas, est indicada la adicin de un segundo medicamento con otro mecanismo de accin. La variedad de los mecanismos de accin de los antidiabticos orales deja opcin para la adicin eventual de un tercer frmaco de diferente clase. En cualquier caso hay que anotar, que una fraccin significativa de pacientes, dada la naturaleza progresiva de la falla secretoria de la clula beta, requerirn, a la larga, el uso de insulina para mantener un control glucmico ptimo. Antidiabticos de administracin oral En la diabetes tipo 2 existen dos anomalas fisiolgicas fundamentales que son, la falla en la secrecin de insulina por parte de la clula beta (inicialmente la llamada fase I de secrecin insulnica) y la resistencia tisular (en hgado, msculo y tejido adiposo) a la accin de la hormona. Tales defectos van acompaados, en mayor o menor grado, de sobreproduccin heptica de glucosa. Los medicamentos antidiabticos disponibles en la actualidad actan, sobre una o varias de esas anomalas o sobre la absorcin intestinal de glucosa, un determinante directo del grado de hiperglucemia postprandial en sujetos con diabetes mellitus (Figura 1).

Figura 1. Existen bsicamente 3 posibles frentes de accin de los antidiabticos orales: la clula beta (sulfonilureas y meglitinidas), el borde en cepillo de la mucosa intestinal (inhibidores de alfa glicosidasa) y las clula blanco de insulina (hepatocitos, adipocitos, clulas musculares).

Existen en la actualidad cinco clases de medicamentos antidiabticos de administracin oral, que son agrupados a su vez, de acuerdo con sus mecanismos de accin, en frmacos antihiperglucmicos (biguanidas, tiazolidinedionas, e inhibidores de alfa glucosidasa) y frmacos hipoglucemiantes (sulfonilureas y derivados del cido benzoico) (Tabla 1).

Sulfonilureas Las sulfonilureas son substancias capaces de estimular la clula beta del pncreas a secretar insulina, efecto que es ms acentuado en presencia de glucosa. En general, los frmacos de segunda o tercera generacin tienen mejor patrn de actividad y mayor penetracin a la clula beta. La molcula de sulfonilurea bloquea un canal de salida de potasio en la clula beta, el cual normalmente se cierra por influencia del ATP (adenosintrifosfato). Dicha accin conduce a un aumento del calcio libre intracelular que, en ltimas, estimula la secrecin de insulina a partir de los grnulos de almacenamiento (Figura 2).

Figura 2. Las sulfonilureas se unen a un receptor adyacente al receptor de potasio sensible a ATP, lo que conduce al aumento del calcio intracelular y a secrecin de insulina. Las meglitinidas operan por un mecanismo similar.

As mismo, las sulfonilureas inhiben el metabolismo heptico de la insulina, permitiendo, una mayor biodisponibilidad de la hormona. Aunque diversos estudios han mostrado que por efecto de tales frmacos se puede mejorar la sensibilidad de los rganos blanco a la insulina, el significado clnico de esta observacin no es claro. Por lo general la efectividad de las sulfonilureas depende de la presencia de una reserva funcional de las clulas beta. Se ha estimado que 20% de los pacientes tratados con sulfonilureas exhiben una pobre respuesta inicial al tratamiento, lo que se conoce como falla primaria, y obliga a considerar la adicin de un segundo frmaco o a utilizar otra estrategia teraputica. La falta de respuesta a las dosis mximas de sulfonilureas despus de un perodo de respuesta inicial, que ha sido llamada tradicionalmente falla secundaria, puede ser el resultado de una pobre adherencia del paciente al tratamiento o a la dieta, a desensibilizacin de la clula beta al medicamento, o bien a la propia evolucin natural de la enfermedad, es decir, al aumento de la resistencia a la insulina y a la falla progresiva de las clulas beta del pncreas. La falla secundaria ocurre en 5% a 10% de los pacientes que reciben sulfonilureas por ao. Se recomienda que la terapia con sulfonilureas sea iniciada a la dosis ms pequea efectiva, realizando ajustes con intervalos de 2 o 3 semanas. En la mayora de casos, los pacientes que son buenos respondedores, lo son con dosis que son la mitad de la dosis mxima de cada frmaco, o menos. Para la mayora de las sulfonilureas, el metabolismo tiene lugar en el hgado. As mismo, existen metabolitos con actividad biolgica cuya va de excrecin es renal. Ello implica que existe riesgo de toxicidad en general y de hipoglucemia, en particular, en pacientes con trastornos de la funcin heptica o renal. Adems, para las sulfonilureas de primera y segunda generacin, el uso concomitante de medicamentos como warfarina, cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol, ranitidina, digitlicos o algunos beta bloqueadores, propicia interacciones medicamentosas que incrementan el riesgo de hipoglucemia. La edad avanzada, la polifarmacia, el pobre estado nutricional y el consumo de alcohol son otros factores que favorecen la hipoglucemia por sulfonilureas.

Hoy por hoy las sulfonilureas de segunda y tercera generacin son las ms utilizadas debido a su vida media corta y a la menor frecuencia de efectos adversos. El glimepiride, sulfonilurea de tercera generacin, ha sido asociada con un riesgo de hipoglucemia significativamente menor que las dems sulfonilureas debido a la mnima actividad biolgica de los productos hepticos de su degradacin. Sin embargo, su uso ha sido asociado a cefalea y vrtigo. Los pacientes que presentan un mayor grado de hiperglucemia en ayunas obtienen mayor beneficio del uso de sulfonilureas. El tratamiento con dichos frmacos ha sido relacionado con ganancia de peso, por lo que no se recomienda su uso en pacientes obesos.