Artigo

Reaesaldlicas
Martins,DanieladeL.*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(3),186211.DatadepublicaonaWeb:28deJulhode2009
http://www.uff.br/rvq

Aldolreactions
Abstract:ThealdolreactionisoneofthemostpowerfultoolsforCCbondformationinorganicsynthesis.The CCbondisformedbyareactionbetweenanenolizablecarbonylcompoundandacarbonylcompoundacting asanelectrophiletoproduceahydroxycarbonyl compoundnamedaldol. Oneortwostereocenters canbe formed with stereochemical control. Since the hydroxycarbonyl unit is present in a variety of natural products,thealdolreactionhasbeenusedinthesynthesisofseveralbiologicallyimportantsubstances.Inthis work, some important aspects of this useful reaction like regiochemistry, stereochemistry and different methodologiesintroducedsinceitsdiscoverywillbeaddressed.

Keywords:aldol;CCbondformation;stereochemistry;regiochemistry;hydroxycarbonylcompounds

Resumo
A reao aldlica uma das ferramentas mais poderosas da snteseorgnicaparaaconstruodeligaesCC.Estaligao formada atravs da reao entre uma substncia carbonlica enolizvel que age como nuclefilo e outra substncia carbonlica que age como eletrfilo. Como resultado da reao, obtmse um produto hidrxicarbonilado que se denomina aldol. Um ou dois centros estereognicos podem ser gerados com controle sobre os mesmos. Uma vez que a unidade hidrxicarbonila est presente em vrios produtos naturais, a reao aldlica foi empregada em diversas oportunidades na AleksandrBorodin(12/11/183327/02/1887)e CharlesAdolpheWurtz(26/11/1817 sntesedesubstnciasdeimportnciabiolgica.Nestetrabalho, 10/05/1884) so abordados fatores importantes no que concerne reao [Imagensdedomniopblicoretiradasdostio: aldlicataiscomoaestereoqumicaearegioqumica,bemcomo http://www.wikipedia.org] asdiferentesmetodologiasintroduzidasdesdeasuadescoberta.

palavraschave:aldlica;formaodeligaoCC;estereoqumica;regioqumica;unidadehidrxicarbonila
*Ncleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Cincias da Sade,BlocoH,CidadeUniversitria,IlhadoFundo,21941590,RiodeJaneiro,RJ,Brasil. danideluna2@yahoo.com.br 186 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Volume1,Nmero3 RevistaVirtualdeQumica ISSN19846835

JulhoSetembro2009

Reaesaldlicas
DanieladeLunaMartins
NcleodePesquisasdeProdutosNaturais,UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro,CentrodeCincias daSade,BlocoH,CidadeUniversitria,IlhadoFundo,21941590,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
danideluna2@yahoo.com.br

Recebidoem16defevereirode2009;Aceitoparapublicaoem10deJulhode2009

1.Introduo 2.Controledageometriadoenolatoformadosobcontrolecintico 3.Estereoqumicadareaoaldlica 4.Empregodeauxiliaresquirais 5.ReaodeMukaiyama 6.Reaoaldlicadireta 7.Concluses

1.Introduo
A adio aldlica est entre as reaes mais importantesparaaconstruodeligaesCCepara o controle da estereoqumica dos centros estereognicos gerados.1 Dentre as revises disponveis,asquaisserocitadasaolongodotexto, a maioria trata de uma metodologia especfica. O objetivo do presente trabalho, abordar de forma mais geral as diversas metodologias desenvolvidas parareaoaldlicademaneiraafornecerumaviso ampla da reao e dos fatores que influenciam sua estereoeregioqumica. A adio aldlica foi descoberta em 18642 por Aleksandr Borodin (Rssia) ao misturar o pentanal com sdio, na esperana de obter pentanoato de sdio.3 Aps tratamento com gua, Borodin obteve uma mistura complexa, onde um dos produtos pareciaresultardacondensaoentreduasmolculas de pentanal com eliminao de uma molcula de gua. Ao utilizar o etanal, Borodin, obtinha um produtocomduasfunesorgnicas:lcoolealdedo. Posteriormente, Charles Adolphe Wurtz4 (Alemanha) empregou o termo aldol a fim de retratar a bifuncionalidadedoproduto:ald(dealdedo)eol(de Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

lcool).3 Desta forma, inicialmente, a adio aldlica ficou retratada como a reao entre dois aldedos comhidrogniosenolizveisnaposiocarbonila (1),napresenadebases,comformaodehidrxi aldedos5(2)(Esquema1).Borodintambmconstatou que, com o aquecimento, o aldol eliminava gua, dando origem a um aldedo insaturado. A eliminao de uma molcula de gua para fornecer um composto carbonlico insaturado denominadacondensaoaldlica.Caberessaltarque a condensao aldlica j havia sido relatada anteriormenteporKane.6
O

2 R
Ha

Base

OH R R

O H

Esquema1.Reaoaldlica De forma mais geral, a reao pode ser descrita como a adio nucleoflica de um enol ou de um enolato a uma carbonila para gerao de compostos hidrxicarbonlicos. Essa metodologia, permite a formaodeum(R=H,Esquema1)oumaiscentros 187

Martins,D.deL. estereognicoscompossibilidadedecontrolesobrea estereoqumicadosmesmos. A adio aldlica tem sido empregada na sntese de diversas classes de produtos naturais com atividades biolgicas importantes (e.g. policetdeos, polipropionatos, macrolidos e politeres).7 Evans e colaboradores prepararam a ferensimicina B (3), da
Me O HO Me Me O HO Me Me OH O O 10 OH Et OH O Me O 9 OH H H Me Me Me Et Et Me O

classe dos politeres, atravs de uma sntese assimtrica convergente.8 A estratgia utilizada permitiu a construo de sete dos dezesseis centros quirais presentes na ferensimicina B, atravs das vrias reaes aldlicas. A ltima etapa consistiu na uniodofragmentoC1C9(4)aofragmentoC10C23(5) (Esquema2).

9 O OH H Me Me

C 1-C9

+
Me Me O
10

3 Ferensimicina B

Me

Et

Et O Et OH O MeOH

5
C10 -C 23

Esquema2.SntesedaferensimicinaB(3)porEvansecolaboradores A reao aldlica realizada tradicionalmente misturando duas substncias carbonlicas diferentes em um solvente prtico na presena de cidos ou basescomocatalisadores. A catlise bsica fundamentase na acidez acentuada apresentada pelos hidrognios carbonila,devidoformaodeumaespcieenolato (6) estabilizada por ressonncia e gerada pela abstraodoHporumabaseapropriada(Esquema
O H H O O H Na H

3).9 A adio nucleoflica do enolato carbonila de umaoutramolculaforneceumalcxidodenominado aldolato (7) que, posteriormente, sofre protonao gerandoohidrxialdedo(8). Aconcentraodoenolatodependedaescolhada base,poisaacidezdasubstnciacarboniladadeveser maior que a acidez do cido conjugado da base utilizada.10OpKadealdedos,cetonasederivadosde cidoscarboxlicos,emDMSO,variaentre25e35.10

+ NaOH

+ H2O

6
O H

NaOH +

OH

O H

H2O

Na O

O H

Esquema3.Adioaldlicacatalisadaporbases Quando uma base forte utilizada, a desprotonao completa. Os amidetos metlicos (R2NH,pKa4144)sosuficientementebsicospara 188 desprotonar de forma quantitativa praticamente todas as substncias carboniladas. Os dialquilamidetos so importantes na gerao dos Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. enolatos, pois possuem solubilidade aprecivel em solventes etreos e so suficientemente impedidos espacialmente para agirem como bases e no como nuclefilos. Dentre os amidetos metlicos mais utilizados esto o isopropilciclohexilamideto de ltio (LICA) (9), diisopropilamideto de ltio (LDA) (10), tetrametilpiperidilamideto de ltio (LTMP) (11) e bis (silil)amidetos como hexametildissilazida de ltio (LHMDS)(12)(Figura1).
N Li

Na catlise cida, o tautomerismo cetoenlico responsvel por gerar o nuclefilo para a etapa de adio nucleoflica. A essncia da catlise cida est na protonao do oxignio da carbonila, tornandoa maiseletroflicaparaaetapadeadiodoenol(13). O enol um nuclefilo fraco, diferentemente do enolato gerado na catlise bsica. A reao de desidratao (formao de 14) facilitada na reao sob catlise cida, pois o grupo de sada na fase de eliminaoagua(Esquema4). Tantoavelocidadequantooequilbriodasreaes aldlicassofortementedependentesdaestruturada substncia carbonillica, assim como da base e das condiesreacionaissobasquaisareaoocorre. A ligao CC mais forte em hidrxi aldedos do que em hidrxicetonas, nas quais o considervel impedimento espacial ao redor do carbono carbinlico enfraquece a ligao CC formada.9

N Li

9 LICA

10 LDA

N Li

Si

N Li

Si

11 LTMP

12 LHMDS

Figura1.Amidetosdeltio
O H O H H 2O O

+ H3O

+ H3O 13
H O

H 2O

H OH2 O OH

H3O + 14

Esquema4.Mecanismodaadioaldlicacatalisadaporcidos9 O potencial sinttico das adies aldlicas tradicionaisfoibemaproveitadoparaaquelasreaes que ocorrem de uma forma intramolecular, isto , quando esto presentes na mesma molcula uma carbonila e um enolato, resultando na formao de
H Me O H Me H BnO Me O H Me O OTHP

um sistema cclico.11 Esse tipo de reao particularmenteinteressantenaformaodeanisde cinco ou seis membros. No Esquema 5, mostrase a sntese da helenalina (15), onde a reao aldlica intramolecularfoiempregada.12

1) KOH/MeOH 2) DHP, pTsOH 88%

BnO Me O Me HO O O

Esquema5.Sntesedahelenalina(15)12

15 Helenanina

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Martins,D.deL.
O O OEt H Me O O O O Me Me O EtOH O O Me O O O Me O H OEt

Me

(a)

O O

Me

Me EtOH

Me

O Me

Me

O OH H

O OH OEt

(b)

(c)
13

Esquema6.AnelaodeRobinson

Asciclizaesparaaformaodeanisdetrsou quatro membros e de mais de seis membros so menos comuns devido a problemas entlpicos e entrpicos,respectivamente. Uma aplicao de verso intramolecular a anelaodeRobinson,aqualconsisteemtrsetapas consecutivas:umareaodeMichael(a),umareao aldlica (b) e, finalmente, uma eliminao (c) (Esquema6).13 Do ponto de vista sinttico, as reaes aldlicas entre substncias carboniladas diferentes (reao aldlica cruzada) so de maior interesse. Porm, o direcionamento do acoplamento intermolecular apresentacertasdificuldades11: a)Fornece baixas estreo, regio e quimiosseletividadestantonoprocessode enolizao comonoprocessodealdolizao; b)Tantonacatlisecidaquantonacatlisebsica,o processo de desidratao que leva a substncias carbonlicas insaturadas no pode ser suprimido uma vez que a constante de equilbrio da fase de desidratao , geralmente, favorvel devido formaodeumsistemacarbonlicoconjugado;
O H OMe + HOOC S OMe O

c)A reao aldlica cruzada retardada ou completamente suprimida devido transferncia de prton da substncia carbonlica para o enolato reativo;e
d)Pode ocorrer a reverso da reao aldlica (retro

adio aldlica) (Esquema 7).9 Esse processo favorecido pelo aquecimento, sendo particularmente importante para hidrxicetonas derivadas de cetonasalifticas.13
H O O O H OH

Esquema7.Mecanismodaretroadioaldlica9

Para que a adio aldlica seja interessante do pontodevistasintticodevehaverumcontrolesobre qual das substncias carbonlicas presentes funcionar como eletrfilo e qual formar o enolato. Muitasvezessefazusodeumaldedoaromticouma vezqueestenopossuiH,ouseja,nopodeformar enolato (Esquema 8).14 A desidratao favorecida devidoconjugaoadicionalcomoanelaromtico.
O OMe

1) LiOMe, MeOH, DMF, Tambiente 2) H2SO4, 54%

HOOC

OMe S

Esquema8.Reaoaldlicacomaldedoaromtico14 190

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Martins,D.deL. A fim de controlar a reao aldlica cruzada para que a enolizao seja seletiva frente a um sistema com duas substncias carbonlicas diferentes que ofereammltiplosstiosdeenolizao,lanasemo da reao aldlica direcionada, isto , com enolatos prformados. Tratase de converter a substncia carbonlica que agir como nuclefilo no respectivo enolato e, s ento, adicionar o eletrfilo. Uma vez
MLn = BR2, SnX, SnX3,TiX3, AlR2, MgX, ZrXR2

que o processo de adio mais rpido do que o processo de transferncia de prton ou outros mecanismosdeinterconverso,oadutoaldlicocom a estrutura desejada ser obtido. Os enolatos pr formados so bastante reativos frente a aldedos e a adio ocorre mesmo a temperaturas baixas (Esquema9).

O R2

Base
R1

OMLn R2 R1

1) R3CHO 2) H2O
R3

OH O R1 R2

Esquema9.Reaoaldlicadirecionada Comrespeitoasubstnciascarbonlicascommais de um H, a obteno do regioismero desejado no processo de enolizao depender da escolha adequada das condies reacionais. A enolizao pode ser governada por fatores cinticos ou termodinmicos. Dependendo das condies reacionais,umdessescontrolespoderpredominar. A razo isomrica dos enolatos governada pelo controle termodinmico quando os enolatos 16 e 17 podem sofrer interconverso rpida, estabelecendo umequilbriocujacomposiorefletiraestabilidade termodinmicarelativadosenolatos(Esquema10).10 Ocontrolecinticosedquandoacomposioda mistura de enolatos depende da razo entre as reaesdeabstraodeprtonquecompetementre si (Esquema 11).10 O controle cintico se estabelece quando a desprotonao rpida, quantitativa e irreversvel e, para tal, fazse uso das seguintes condiesreacionais: a) Emprego de uma base forte e volumosa como o LDA; b)Solventeaprtico;e c)Ausnciadeexcessodecetona. Geralmente,sobcondiesdecontrolecintico,a formao do enolato menos substitudo favorecida porrazesespaciais,umavezqueohidrogniomenos impedido removido mais rapidamente. Por outro lado, condies de controle termodinmico costumam favorecer o enolato mais substitudo, pois a estabilidade de ligaes duplas aumenta com o aumento da substituio. Quanto aos enolatos mais substitudos, suas estabilidades aumentam com o aumentodacovalnciadaligaoOmetal.10 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|
[16] [17] = k ka
R1 H O R 2 H R3 + B R1 R2 O R3

16 ka' k kb'

kb B = Base
R2

R1 R3 O

17

Esquema10.Controletermodinmicodacomposio isomricadeenolatos10

[16] ka = [17] kb ka
R1 H O R 2 H R3 + B

R1 R2 O R3

16

kb B = Base
R2

R1 R3 O

Esquema11.Controlecinticodacomposio isomricadeenolatos10 191

17

Martins,D.deL. OusodebasesimpedidascomoLDA,LHMDS,LICA eLTMP(Figura1)melhoramaseletividadecinticado processodeenolizao. Enolatosdeltiosopreferidosemrelaoaosde sdioepotssionoscasosondeumcontrolecintico desejvel,poisrelatadonaliteraturaqueenolatos de potssio e sdio favorecem a interconverso.15,16 Para os enolatos de zinco, a interconverso muito rpida.16

2.Controledageometriadoenolato formadosobcontrolecintico
AetapadeenolizaopodelevaradoisenolatosE ou Z17 dependendo da base, do solvente e das condiesreacionaisutilizadas.1820 Segundo Ireland,21 na ausncia de impedimentos espaciais graves, a desprotonao cintica dos enolatos pode passar por dois estados de transio pericclicos do tipo cadeira Eou Z, nos quais a transferncia do prton da substncia carbonlica sincronizada com a participao do metal (M) num processo bimolecular. A formao estereosseletiva desses enolatos pode ser explicada atravs dos estadosdetransiopericclicospropostosporIreland ecolaboradores(Esquema12).1821 A quantidade relativa de enolatos E/Z ser determinadapeladiferenadeenergiadosestadosde transioEeZquecompetementresi.Aestabilidade do estado de transio determinada pelos efeitos espaciais e eletrnicos envolvidos. No estado do estado de transio que leva ao enolato E, h uma interao allica R1//R2 desestabilizadora, a qual comparvel interao 1,3diaxial entre L e R2 no estado de transio que leva ao enolato Z (Esquema 12). Paraenolizaescombasesimpedidas,oenolatoE formadopreferencialmentenoscasosondeR1no extremamentevolumoso,comoocasodossterese tiosteres, pois nessa situao, a interao allica R1//R2noestadodetransioEmenossignificativa do que a tenso 1,3diaxial R2//L do estado de transio Z, fazendo com que E possua menor energiaqueZ(Tabela1,entradas14e8).Nocasode amidas, onde R1 volumoso, o enolato Z preferencial pelo fato da interao R2//L se tornar menossignificativadoqueainteraoR1//R2(Tabela 1, entradas 912). Para cetonas, a formao preferencial de um dos enolatos depender dos gruposligadoscarbonila. 192 Tabela1.Enolizaodederivadosdecidos carboxlicos24
Entrada 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ligantesdo RazoZ:E enolato Base deenolatos R1 R2 OCH3 CH3 LDA 5:95 OCH2OCH3 CH3 LDA 2:98 CH3 LDA 5:95 OtC4H9 OCH3 C2H5 LDA 9:91 C2H5 LDA,HMPA 84:16 OCH3 OtC4H9 C2H5 LDA 5:95 C2H5 LDA,HMPA 77:23 OtC4H9 StC4H9 CH3 LDA 10:90 CH3 LDA 97:3 N(C2H5)2 N(C2H5)2 CH3 sC4H9Li 75:25 CH3 LDA 97:3 N(CH2)4 N(CH2)4 CH3 sC4H9Li 80:20

Esquema12.Estadosdetransiopericclicos propostosporIrelandecolaboradores18

Antunesecolaboradores22demonstraramque,sob condies de controle cintico, a proporo entre os enolatosZeEtambmdependedosolventeutilizado. Esses autores estudaram a enolizao do propionato de mentila com LDA e observaram que o enolato Z predomina em LDA/THF (Z/E= 7,5:2,5), enquanto o enolato E predomina no sistema LDA/THF/hexano (E/Z=8:2). Em solventes menos coordenantes como THF, a interao do ction metlico com o oxignio da carbonila deve ser muito importante enquanto que, em solventes como HMPA23, DMPU e TMEDA a interaoctionmetlico/carbonilatornasecadavez mais fraca, aumentando o tamanho da ligao O metal, e no caso extremo, levando ao seu rompimento.Nessasituao,osestadosdetransio Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. pericclicos do lugar a estados de transio abertos ondeoenolatoZfavorecido(Tabela1,entradas5e 7).24 A natureza do amideto usado como base tem importncia substancial na seletividade da formao dos enolatos. relatado que LHMDS/THF equivalente ao sistema LDA/THF/23% HMPA na gerao de enolatos Z. Bases similares como LDA e LCPA fornecem razo E/Z semelhante. LTMP, normalmente, fornece uma proporo maior de enolatoEdoqueoLDA. O enolato Z parece predominar sob condies de controle termodinmico.25 Nos processos de equilbrio de enolatos sob condies de controle termodinmico, Rathke e colaboradores26 concluram queainterconversodeenolatosdecetonassedvia adioreversodareaoaldlica. A presena de grupos funcionais polares pode exercer uma profunda influncia na seletividade do processo de enolizao sob condies cinticas. A desprotonao de hidrxisteres (18) e ou amino steres com LDA fornece principalmente o enolato Z (20) devido, provavelmente, quelao internadometalcomopareletrniconoligantedo heterotomo (19) (Esquema 13).27,28 O efeito estabilizante da quelao pode contrabalanar termodinamicamente a desestabilizao devido interao 1,3diaxial no estado de transio que leva aoenolatoZ(Esquema13).
Li O RO OH R'
O

estereognicosdesenhadadeumaformaestendida (ziguezague).Oismerosinaqueleemqueosdois substituintesdoscentrosestereognicosseprojetam namesmadireo(Figura2).

3 4 3 2 COOH

2 COOH

OH

OH

C2, C3: anti

C2, C3: sin C3, C4: anti

OH
4 2 COOH

Figura2.Nomenclaturaparaconfiguraorelativa propostaporMasamune Quando o aldedo e o enolato apresentam faces prquirais,doiscentrosestereognicossoformados no aduto aldlico sendo obtidos quatro estereoismeros: sin1, sin2, anti1 e anti2. Na ausnciadeelementosquiraisexternos,osadutossin so obtidos como uma mistura racmica, bem como osadutosanti(Esquema14).9
OH R3 R2 O R1 OH O R1 R2

C2, C4: anti

+ R3 sin2 ou

LDA
RO

O R'

sin1
R3 H

+
OLi R2 R1 R3 R2 OH O R1 OH O R1 R2

18 E = eletrfilo

19 LDA
Li

+ R3 anti2

anti1
O RO E OH R'

Li RO

O R'

Esquema14.Configuraorelativadosadutos aldlicosprovenientesdealdedoseenolatospr quirais Foi estabelecido que, em condies de controle cintico, existe uma relao mecanstica entre a estereoqumicadeumenolatoeaestereoqumicado produtodealdol,detalformaqueenolatosElevam formao preferencial do produto antialdol, enquanto os enolatos Z, do produto sinaldol (Figura 3).30Afimdeexplicaressacorrelao,Zimmermane Traxler propuseram dois estados de transio para o enolatoE,edoisparaoenolatoZ.31 193

20

Esquema13.Quelaoemenolatos

3.Estereoqumicadareaoaldlica
Masamuneecolaboradores29propuseramousoda descrioestereoqumicageralsin/anti(ouemingls, syn/anti)paraaindicaodaestereoqumicarelativa. De acordo com essa descrio, a cadeia principal da molcula,isto,acadeiaquecontmosdoiscentros Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. No processo de aldolizao, cada enolato pode interagircomoaldedoviadoisestadosdetransio, cadaumdeleslevandoaumadutodeestereoqumica diferente:antiousin.ParaoenolatoZ,noestadode transio que leva ao aduto anti, a interao 1,3 diaxial entre R1 e R3 a responsvel pela desestabilizao do mesmo (Esquema 15). Por essa razo,enolatosZfornecempreferencialmenteadutos sin.NocasodoenolatoE,ainteraoR1R3,noestado de transio que leva ao aduto sin, tambm desestabilizadora, da serem preferencialmente formadosadutosantiapartirdeenolatosE(Esquema 16).

Figura3.Relaoentreageometriadoenolatoeo aldolformadosobcondiesdecontrolecintico No Esquema 15 so mostrados os estados de transio propostos por Zimmerman e Traxler para a reao aldlica entre enolatos metlicos e aldedos, ondeoMpodeserLi,BR2,MgeZn.

Interao do tipo like para o enolato Z

R1 H R3 R2 H O H R3 O O

L M

R1 L H H R2

R3 O

L O M L O R1
S

OH
S

R3

R2

R2 H

OM R1

Re/Re
R3 H R1O H R2 O L M

anti1

R3 R1 L H R2 H O O

L O M L R1
R

OH
R R3

R2

anti2

Si/Si

Interao do tipo unlike para o enolato Z

R1 H L M H O L R2 O R3 R1 H R3 R2 L O O M O L R1
S

OH
R R3

R2

O H R3 +

R2 H

OM R1

sin1
H R1

Si/Re (aldedo/enolato)
H R 3 R1O O H R2 R2 L M L O O O M L R1
R

R3 H

OH S R3

R2

sin2

Re/Si (aldedo/enolato)

31

Esquema15.EstadosdetransiopropostosporZimmermanTraxlerparaoenolatoZ Demaneirageral,soobservadosmelhoresnveis de diastereosseletividade simples na formao de 194 aldis sin a partir de enolatos Z,32 particularmente paracetonasondeR1volumoso. Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL.
Os estados de transio que levam aos produtos de aldol sin e anti so diastereoisomricos e, portanto, possuem energias de ativao diferentes. No entanto, uma vez que tanto o enolato como o aldedo so aquirais, ambas as faces dessas espcies esto igualmente disponveis para reagir entre si, levando a estados de transio enantiomricos sin1 e sin2 ou anti1eanti2(Esquemas15e16).30

Interao do tipo unlike para o enolato E

L R3 O O H O + H R3 R2 R1 L R3 R1 M L O R2 H O H R3 R1 H R2 H O O L O M L R1
S

R1 R 3 R2 HH H OM

L M O L O

R1 R2

O M L R1 R2
R

OH
S R3

sin1

Re/Si (aldedo/enolato)

OH
R R3

R2

sin2

Si/Re (aldedo/enolato)

Interao do tipo like para o enolato E

R1 R2

L H O M L O R2

R1 H O O H R3

L O M
R

OH
R R3

R1 R2

HR 3 O H R3 + R2 R1 H R3 R2 H H OM

Si/ Si L R1 O M L O R2 R3 H R1 O O H M L R1 L

anti -1

O
S

OH
S R3

R2 ant i-2

Re/ Re

Esquema16.EstadosdetransiodeZimmermanTraxlerparareaoentreoaldedoeoenolatoE30 Enolatos de zircnio levam formao de aldis sinadespeitodageometriadoenolatoesoobtidos atravs da adio de Cp2ZrCl2 (cloreto diciclopentadienilzircnio)aumasoluodoenolato deltioemTHF.Evanspropsumaexplicaoparao comportamento anmalo da reao aldlica de aldedos com enolatos de Zr.33 Para Evans, o enolato dezircnioEreageviaumestadodetransiodotipo pseudobote, enquanto que os enolatos de zircnio Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211| degeometriaZofazemviaumestadodetransiodo tipopseudocadeira.Essecomportamentoanmalo maispronunciadoemenolatosE,osquaisaoinvsdo esperadoadutoantilevamaoadutosin. Enolatosdeboromostramamesmatendnciados enolatos de ltio, entretanto, so mais seletivos que osenolatosdosmetaisdosgruposIeIIumavezque os estados de transio envolvidos so mais 195

Martins,D.deL. compactos.34 A compactao do estado de transio da adio aldlica devese ao tamanho das ligaes. AsligaesBO(1,38)eBC(1,57)somaiscurtas que as ligaes MO (c.a. 2,0 ) e MC (c.a. 2,0 2,2 ). Em um estado de transio mais compacto, os efeitos espaciais responsveis pela estabilizao ou desestabilizao dos estados de transio diastereoisomricos que competem entre si so exacerbados,resultandoemumamelhorseletividade.
B Cl Et3N O Ph Cl B OBBN Et 3 N Ph O OH c-Hex 2BO O OH

Poressarazo,osenolatosdeboroforamlargamente empregadosemsntese.3537Solventesmenospolares aumentamaseletividadedasreaescomenolatode boro devido a uma maior compresso do estado de transio nestes solventes em relao aos solventes mais polares. O resultado das reaes aldlicas a partirdeenolatosdeboropodeserinfluenciadopela naturezadoreagentedeboro,daamina,dosolvente edatemperaturadeenolizao(Esquema17).38

1) PhCHO
Ph

2) H2O2 95% anti

8099%

1) PhCHO 2) H2O2

9699%

98% sin
38

Esquema17.Reaoaldlicacomenolatosdeboro Para reaes aldlicas entre enolatos de boro e eletrfiloscomcentroestereognicocarbonila,a juno do modelo de ZimmermanTraxler com o modelo de FelkinAhn com o objetivo de analisar os estados de transio da reao bastante til na compreenso do resultado estereoqumico. De uma forma geral, para enolatos Z, a adio antiFelkin, enquantoqueparaenolatosE,obtmseoprodutoda adio Felkin (Esquema 18). Para um estudo mais aprofundado do assunto, recomendase a leitura do trabalhodeRoushedasrefernciasnelecitadas.39 Para o entendimento de reaes aldlicas de metilcetonas, onde um nico centro estereognico formado, assim como para compreenso dos fatores envolvidos na estereoinduo 1,5 de metilcetonas, recomendamse os trabalhos de Dias e colaboradores.40 Aldolatos podem equilibrar suas formas sin e anti por enolizao ou por aldolizao reversa. Entretanto,namaioriadoscasos,omecanismoparao equilbrio sinanti parece envolver a aldolizao reversa. O congestionamento espacial no aduto aldlico pode contribuir para o processo de aldolizao reversa. Aldolatos provenientes de cetonas so mais propensos retroaldolizao do que os de steres, amidasesaisdecidoscarboxlicos.

O processo de retroaldol bastante sensvel naturezadoctionassociadoaoaldolatoe,emgeral, ctions que formam quelatos estveis retardam esse processo. Parareaesaldlicasrealizadassobcondiesde controle termodinmico, foi relatado que o ismero anti tendeapredominar,entretantohexcees.25,30 A maior estabilidade do ismero anti pode ser visualizada facilmente atravs das projees de Newman para os aldolatos sin e anti (Figura 4). Atravs destas projeespodese observar que, para as conformaes onde ocorre quelao da carbonila com o metal, o ismero anti apresenta menos interaesgauchequeoismerosin.30
M OO R 1 R3 H H R2 R1 H O O M H R3 R2 H R3 O R1 H OM R2

Aldolato sin

A
M OO R1 H H R3 R2 RR3 1

B
H H R2 M OH

C
H OM R2

Aldolato anti

O O

R1 R3

A'

B'

C'

Figura4.ConformaesdeNewmanparaaldolatos sineanti30 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

196

Martins,D.deL.
Para o Enolato Z

X H H H OM X Me + + R G RM O Me RM O RG O

L M L H RG

X H O RM H O

L M L

Felkin
OH RG RM Me O X

Me

Aldol sin antiFelkin

X O O L M OH L RG RM Me O X Enolato Z DESFAVORECIDO

RG= Grupo grande RM = Grupo mdio

H RM RG H H Me

Aldol sin Enolato Z FAVORECIDO

Para o Enolato E Felkin

X Me H OM X Me + RG RM H O RM H O O RG L M L RG RM Me OH O X

Aldol anti Enolato E

FAVORECIDO

RG= Grupo grande RM = Grupo mdio

RM Me

antiFelkin
H RG X O O H H L M L RG RM Me OH O X

Aldol anti Enolato E DESFAVORECIDO

Esquema18.Adioaldlicadeeletrfiloscomcentroestereognicocarbonila40a Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211| 197

Martins,D.deL. produtos naturais,43 sendo muito eficientes, principalmente,naobtenodealdissin.

O HN O O HN O O O NH O Bn O NH Bn

4.Empregodeauxiliaresquirais
Auxiliares quirais ligados covalentemente a enolatos podem levar a excelentes nveis de estereosseletidadenasreaesaldlicasassimtricas. Na dcada de 80, Evans descreveu o uso dos auxiliaresquiraisdotipooxazolidinonas(Figura5)na reaoaldlicacomenolatosdeboro,emboraoutros metais,comotitnioeestanho,porexemplo,tenham sido empregados tanto por Evans como por outros pesquisadores. Nestes sistemas, empregamse enolatos quirais onde a quelao com o metal fixa uma orientao entre o centro estereognio e o sistema enolato (transferncia de quiralidade intra anularforadaporquelao).16,42 OsauxiliaresdeEvansforamobtidos,porexemplo, a partir de Svalina ou de (S) ou (R)fenilalanina ou (1S,2R)norefedrina. O emprego das oxazolidinonas de Evans permitiu a obteno de aldis com altas diastereo e enantiosseletividades com possibilidade de acessar os diferentes aldis pela escolha apropriada do indutor.42 Tais auxiliares foram e so ainda hoje, utilizados na obteno de diversos
O R1 N O
41

21

22

23

24

Figura5.OxazolidinonasdeEvans Enolatos de imidas derivados do (S)valinol (25) e da (1S,2R)norefedrina (28) podem fornecer os respectivos enolatos Z tanto com LDA como com NaHMDS. A reao destas imidas com um eletrfilo fornece produtos complementares 27A e 27B (Esquema 19).41 Em todos estes casos a induo assimtrica pode ser prevista pela racionalizao de enolatos Z quelados (26 e 29) onde o substituinte C4 no anel da oxazolidinona impe o resultado da diastereosseleofacial(Esquema19).42
M

LDA ou NaHMDS
O R1

O N

O O

O R1 E X

impedimento da face Re 25
O R1 N Me O O Ph

26
M

E = eletrfilo

27A

LDA ou NaHMDS
R1

O N Me

O O

O R1 E X

impedimento da face Si

Ph

28 29 27B Esquema19.AuxiliaresdeEvansemreaescomeletrfilosedependnciacomaquelaoparaenolatosde imidasquirais

Recentemente, as oxazolidinonas de Evans foram empregadas na sntese industrial do (+) discodermolido (30) (Esquema 20) pela Novartis Pharmaceuticals,44 a qual se utilizou, principalmente, das propostas sintticas de Smith45 e Paterson46 ao desenvolver uma rota hbrida. Tratase de um policetdeo natural obtido da esponja marinha Discodermia dissoluta e considerado um agente anticncermuitopotente,oqualtematividadefrente a vrios tipos de tumores, incluindo linhagens resistentes ao paclitaxel. Para o desenvolvimento do 198 frmaco, que inclui, entre outras atividades, ensaios prclinicos e clnicos, no foi possvel obter o discodermolido nas quantidades requeridas a partir daesponjaeestasubstnciatemsidosupridaatravs desuasntesetotal.44e Na metodologia de Paterson, foram empregadas reaes aldlicas com enolatos de boro sem utilizar deauxiliaresquirais,enquantoquenametodologiade Smith,asoxazolidinonasdeEvansforamempregadas emetapaschave,asquaisforammantidasnasntese Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. industrial da Novartis. Duas etapas da sntese realizada por Smith e colaboradores onde se empregaram oxazolidinonas na construo de
HO H O
1 8 9

fragmentos do (+)discodermolido representadasnoesquema20. (30) so

OH OH

O O

NH 2

OH Ph N O O O O O O

30 (+)-Discodermolido

Ph O O OH O N O O O
1

TBSO H O

n-Bu2 BOTf, Et3 N 64-70%

OTBS

Ph O O O O OH

Ph

O O

N O

O O IPh3 P
9

OTBS

OPMB

n-Bu2 BOTf, Et3 N O O

OTBS

Esquema20.DiscodermolidoeetapasdasntesedeSmithcomauxiliardeEvans44c
O O HO MeO 2 OMe 3 OH OH O

8 OMe OH OH

31 (+)Pelorusido A
O O N Bn O O O O

+
OMOM

Bu2BOTf, iPr2EtN 64%

O O N

O 2 Bn

OH O 3

O O N

O 2 Bn

OMe O 3 6

OMOM

OMOM

+
O O N OMOM Bn O OMe O OH 7 6 R 3SiO OBn OR O OBn OR

9BBNOTf, Et3N tolueno 81%

7 R 3SiO

Esquema21.EtapasdasntesedopelorusidoAcomauxiliardeEvans47

Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

199

Martins,D.deL. PelametodologiadeCrimmins,podemserobtidos ambos os adutos aldlicos sin em dependncia da quantidade de base. Foi proposto que, com um equivalente de base, o titnio est coordenado ao enxofre do grupamento C=S (Esquema 22) em um estado de transio quelado altamente organizado que fornece o aldol sin tipo noEvans, enquanto queaaminacoordenasepreferencialmenteaometal quando se usam dois equivalentes da mesma. A coordenao da amina com o titnio impede sua coordenao com o enxofre tionlico. Sendo assim, formase um sistema noquelado que resulta no adutoEvans(Esquema22).49b,c

Emtrabalhopublicadoem2009,Evansdescrevea utilizaodeseusauxiliaresviaenolatosdeborona sntesedo(+)pelorusidoA(31)47nauniodocarbono 2 ao carbono 3, bem como na unio de C6 com C7 (Esquema21). O emprego de auxiliares quirais ligados covalentemente a enolatos tm o inconveniente de acrescentar etapas de introduo e remoo do auxiliar. As oxazolidinonas de Evans podem ser recicladas e vrios pesquisadores desenvolveram metodologiasparaasuaremoo.48 Crimmins, por exemplo, desenvolveu outras versesparaosauxiliaresdeEvans.49Primeiramente, foram introduzidas oxazolidinotionas 32 e, posteriormente as tiazolidinotionas 33 (Figura 6), ambasemreaesviaenolatosdetitnio(IV).Atravs desta metodologia, adutos aldlicos sin dos tipos Evans e NoEvans foram obtidos com alta diastereosseletividade, simplesmente mudando a estequiometriadoscidosdeLewisempregadosoua natureza da amina. Crimmins relatou que excelentes resultados foram obtidos quando a ()espartena foi utilizada como base, embora a quiralidade da amina noinfluencieoresultadoestereoqumicodareao. Cabe ressaltar que as tiazolidinotionas so clivadas com maior facilidade do que as oxazolidinonas ou as oxazolidinotionas.49c

S S R2 N R O MLn O R1 R2 R1 R OH O N S S

Modelo noquelado
S S N R R2

aduto sin "Evans"

OH R2 R1

O N R

S S

Cl Ti O Cl Cl O

R1

S O N

Modelo quelado
O S R2 S N R R2 O

aduto sin "noEvans"

Esquema22.Dependnciadaquelaoparareaes comauxiliaresdeCrimmins

32 33 Figura6.AuxiliaresdeCrimmins49

S

cat. MgBr2.OEt2
O

O N Bn

OTMS R

Et3N, TMSCl
O O N Bn O O O O N Bn O O N Bn OH R OTMS R

+
R

cat. MgCl2 Et3N, TMSCl

Bu2BOTf, R3N TiCl4, R3N

Esquema23.ReaodeEvanscomhaletosdemagnsio 200 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. Evans desenvolveu uma metodologia onde quantidades subestequiomtricas de haletos de magnsioempresenadeumaaminacomobaseede TMSCl na catlise da reao aldlica possibilitam a obteno de adutos aldlicos anti com alta diastereosseletividade.50 Nestes sistemas catalticos, quando se emprega a oxazolidinona como auxiliar quiral,obtmseumdosadutosanti,enquantoqueo adutoantideconfiguraoopostapodeseracessado com o auxiliar de Crimmins (Esquema 23).51 A adio doshaletos demagnsiotornase complementar aos sistemas tradicionais de Evans ou Crimmins. Esse sistema reduz o custo da enolizao: no h pr formaodeenolatos,aomesmotempoquefornece um novo processo de obteno de aldis anti por meiodeauxiliaresquirais. Evans e colaboradores excluram a hiptese das reaes com haletos de magnsio ocorrerem pelo
O R2 R1

processo de Mukaiyama, pois no foram isolados sililcetenoacetais da mistura reacional na qual o aldedoestavaausente.

5.ReaodeMukaiyama
Outras formas de reao aldlica foram desenvolvidas desde a sua descoberta, dentre as quais destacase a reao aldlica de Mukaiyama.52 Nesta metodologia, so utilizados teres enlicos de silcio como equivalentes sintticos de enolatos (Esquema 24).53 Entretanto, teres enlicos de silcio no possuem nucleofilicidade suficiente para reagir com aldedos e cetonas na ausncia de um catalisador. Neste caso, so empregados cidos de Lewis como catalisadores a fim de ativar o aldedo, tornandoomaiseletroflico(Esquema24).

Base

OMLn R2 R1

MLn = Li L' 3SiX

R2

O SiL'3 R1

cido de Lewis
R3 CHO

OH O R3 R2 R1

Esquema24.ReaodeMukaiyama A dissociao do intermedirio impedida pela formao de um quelato de titnio estvel, cuja hidrlise fornece o aldol correspondente (Esquema 25).
R 2' R2 OSiMe3 R1 R2 ' TiCl4 R2 R1 O SiMe 3 O Cl3Ti R3 R 3' R 3' O Cl R3 ' R 3 R2 R 2'

Mukaiyama obteve bons rendimentos tanto com sililenolteres de cetonas quanto de aldedos ao utilizarquantidadesestequiomtricasdeTiCl4,ocido deLewis.

Cl

Cl Cl Ti O R1 R3

OH

O R1

+
O

R3 '

R 2 R2 '

R3

Esquema25.PropostamecansticaparaareaodeMukaiyama

Devido variedade das condies reacionais empregadas, diferentes mecanismos podem ocorrer emcadacasoeosmodelosclssicosdeZimmerman Traxler no podem ser adotados para os estados de transio envolvidos.54 Considerase que os estados detransioabertosproveemboaconcordnciacom osresultadosestereoqumicosobservados.55 A reao de Mukaiyama bastante utilizada atualmente na sua verso assimtrica onde so usadoscatalisadoresdeLewisquiraisemquantidades subestequiomtricas (Esquema 25), podendo ocorrer diferenciao entre as faces enantiotpicas com Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

ataque do nuclefilo pela face menos impedida (Esquema26).Umfatorimportanteaserconsiderado afimdequeatransfernciadequiralidadeocorraa coordenao do metal com o oxignio do aldedo de talmaneiraqueoestadodetransioresultanteseja compacto sem, porm, uma coordenao to forte que o ciclo cataltico seja interrompido.56 Quando o turnoverdosistemacatalticobaixo,hnecessidade de maiores quantidades do catalisador e a enantiosseletividadepodesercomprometidadevido operaodeprocessosaquiraiscatalisadosporsilcio. A introduo de ligantes que interagem com o silcio pode melhorar o turnover e a acidez do sistema 201

Martins,D.deL. cataltico. Para este propsito, bases de Schiff como ligantessoparticularmenteinteressantes. A enantiosseletividade das reaes aldlicas assimtricascomcidosdeLewisquiraisdependede
SiR 3 O R2 H R3 SiO M R2 H R3 SiO M O R1

vrios fatores como a gerao do catalisador, a estrutura das espcies cataliticamente ativas em soluo e outras variantes nas condies reacionais.56,57

R1 O M R1

M*

(R) R 2

R1

OSiR 3 R2

56,57

Esquema26.AdioaldlicaassimtricacomcidosdeLewisquirais Vrios catalisadores quirais foram desenvolvidos para reao com teres enlicos de silcio57: catalisadoresdeSn(II),deB,Ti(IV),deCu(II)eterras raras, por exemplo. Como ligantes para os metais, podem ser empregadas diaminas quirais, aminocidos, tartaratos e sulfonatos, binaftis e heterociclos quirais de boro. Cocatalisadores podem ser necessrios nas reaes e, algumas delas podem sersensveisaosolventeempregado. Dos vrios sistemas catalticos desenvolvidos, a minoria conduz aos adutos anti. Considerando um estado de transio aberto, podese inferir que o emprego de cidos de Lewis volumosos pode favoreceraformaodeadutosanti(Esquema27).58 A possibilidade de acessar aldis anti constituise numaexcelentecontribuiodasadiesaldlicasde Mukaiyama. Aindahmuitosdesafiosparadesenvolvimentode sistemas catalticos com respeito a utilizar cetonas como eletrfilos e aldedos como nuclefilos dentro dametodologiadeMukaiyama. A extenso da metodologia de Mukaiyama ao meio aquoso tinha como limitao a labilidade dos teresenlicosdesilcioemsolventesprticos.59
O OTMS

Entretanto, Lubineau demonstrou a viabilidade destas reaes em meio aquoso sem catalisador, embora com baixos rendimentos.60 Quanto verso cataltica assimtrica, o desafio consiste no desenvolvimento de catalisadores de Lewis quirais compatveis com este meio, uma vez que ocorre a troca de ligantes devido competio com as molculas de gua pelos sitos de coordenao do metal.OcidodeLewisreagepreferencialmentecom agua,umabasedeLewis,enocomosubstrato.
Me3SiO R3 R2 O R1 H R1 ML OSiMe3 R3 O R1 R2 O R2 R3 O OH

R1 H R2 LM

OH R3

Esquema27.AdutossineantiapartirdeETabertos nareaodeMukaiyama57

Ph

+
Ph

20% L, 20% Cu(OTf)2

Ph

OH Ph

O N N

H2O/EtOH, 0 oC 97%

sin : anti= 3:1 e.e. sin= 48%

34 L

Esquema28.ReaodeMukaiyamaassimtricaemmeioaquosocomcatalisadordeCu(II)62 Kobayashi61 estudou o emprego de triflatos de lantandeos e outros sais metlicos na promoo 202 dessasreaesaldlicasemgua.Oprimeirosistema catalticoparareaoassimtricaemguaempregava Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. triflatosdeCu(II)comligantesdotipobisoxazolidinas
O Ph O Ph OH Ph

(34)(box)62(Esquema28).

OTMS

20% L, 20% Zn(OTf)2 THF/H2O/EtOH 20 oC 84%

O N

N N

Ph

sin : anti = 96:4 e.e. sin = 75%

35 L
63a

Esquema29.ReaodeMukaiyamaassimtricaemmeioaquosocomtriflatodeZn Mlynarski e colaboradores desenvolveram sistemas catalticos de zinco63a e de ferro63b com ligantesdotipopybox35e36paraareaoaldlica assimtrica (Esquemas 29 e 30). Tal abordagem
O Ph OTMS

particularmente til devido abundncia e ao custo destes metais com relao aos demais metais de transio e aos terras raras que podem ser empregadosnestetipodemetodologia.64

10% L, 10% FeCl 2 0 C 72%

o

O Ph

OH Ph O N N N O

Ph

sin : anti = 91:9 e.e. sin = 70 %

OH

36 L

HO

Esquema30.ReaodeMukaiyamaassimtricaemmeioaquosocomcloretodeFe(II)
63b

As reaes de Mukaiyama tambm podem ser catalisadas por bases de Lewis como as fosforamidas65. Neste caso, de maneira oposta aos

cidosdeLewis,onuclefilo,umtriclorosililenolato ativadopelabasedeLewis(Esquema31).

O Cl3SiO Ph Me

OH Ph Me

+ PhCHO

1) 15% BL, 78 oC 2) NaHCO3 95%

Ph Ph

Ph

sin: anti = 18:1 e.e. sin = 95%

BL 37

Me N O P N N Me

Esquema31.ReaodeMukaiyamaassimtricasobcatlisebsica

6.Reaoaldlicadireta
Para aquelas substncias polifuncionais com grupos polares ou no solveis em solventes orgnicos, as reaes aldlicas atravs de enolatos prformados implicam em adotar protocolos de proteoedesproteoquediminuemaeficinciado processo.Nanatureza,entretanto,ondeosprocessos de gliclise e glicognese so essenciais a qualquer servivo,asaldolasescatalisamasreaesemsoluo aquosa e pH neutro. Aldolases so enzimas que catalisam a interconverso entre hexoses e Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

subunidadesdetrscarbonos.Taisenzimasnoesto restritas s hexoses, podendo adicionar fragmentos deum,doisoutrscarbonosacarbonilasdealdedos ecetonascomestereoespecificidadeelevada. Aldolases do tipo DHAP (fosfato de dihidrxi acetona), aldolases do tipo II, catalisam reaes aldlicas onde o Zn2+ atua como cocatalisador e predominam em bactrias e fungos. Nestas reaes, umgrupofuncionalbsicopresentenaenzimaabstrai oprtondasubstnciacarbonlica,enquantooction zincoativaoaldedoaoagircomoumcidodeLewis 203

Martins,D.deL. (Esquema 32). Essas aldolases funcionam como um catalisador multifuncional que apresenta acidez de Lewis e basicidade de Brnsted, o que possibilita a sntese de adutos aldlicos de forma assimtrica sob condies brandas nos sistemas vivos. Alm disso, a partir da escolha apropriada da enzima, podem ser produzidosdiissineanti.66
Enz N
-

H H 2PO

N O

Zn2+ O H OPH 2 OH

como um contraon para o enolato, que permanece ligadoaocatalisador.Dentrodesteambientequiral,a adio aldlica ocorre de forma assimtrica uma vez que os estados de transio produzidos so diastereoisomricos. Com esses sistemas catalticos baseadosemLaeLi,Shibasakiobteve1,2diisantia partir da adio de aldedos 2hidrxiacetofenona ao utilizar o catalisador da figura 7 em THF. Este pesquisador e seus colaboradores obtiveram bons rendimentos e bons excessos diastereoisomricos e enantiomricos(Esquema33).

OH

Esquema32.MecanismodasaldolasesdotipoII66 Wong e colaboradores utilizaram aldolases com sucessoemsnteseorgnicanaobtenodeciclitis, hidrxiaminocidos,entreoutros.67 Atualmente, tm sido desenvolvidos catalisadores bimetlicosdelantnioeltiocapazesdepromovera reao aldlica sem a necessidade de transformar umadassubstnciascarboniladasem umenolato ou em um sililenolter. Essas reaes so denominadas reaes aldlicas diretas e os primeiros catalisadores empregados foram desenvolvidos por Shibasaki68 (Figura7).Essescatalisadoresmimetizamasaldolases do tipo II, de maneira que os fenxidos de La (III) apresentambasicidadedeBrnstededesprotonamas substncias carbonlicas, enquanto o ltio funciona
O + R H OH O Ph

P= fosfato

KOH Li O Li O La O O O O Li

38

Figura7.CatalisadorbimetlicodeShibasaki68

cat. THF
R

OH

O Ph

+ R

OH

O Ph

OH

OH

sin (2R,3S) R
Ph

anti (2R,3R)

Catalisador Tempo (mol%)

CH2 - 10% 3

Rendimento e.d. e.e. (%) (anti:sin) (anti:sin) 87 5:1 95:74

24h

e.d. = excesso diastereoisomrico; e.e. = excesso enantiomrico

Esquema33.EmpregodocatalisadordeShibasakinareaoaldlicadireta68 Trost empregou catalisadores bimetlicos de zinconareaoaldlicadiretaeobtevebonsexcessos enantiomricos (Tabela 2, Esquema 34). Esse pesquisadorutilizouocatalisadorbimetlicodezinco na sntese da fosfotriecina, um ster de fosfato com propriedadescitotxicas.
69

Naseo4,foirelatadaametodologiadeEvansde adiodehaletosdemagnsioempresenadeTMSCl edeaminacomobasedentrodaqumicadeauxiliares quirais.Sobestascondies,nohgeraoprviade um enolato ou de um sililenolter. Neste sentido, houveumesforodegerarenolatosquiraisdemetais paraumprocessodereaoaldlicaenantiosseletiva em que os custos com a enolizao so reduzidos, Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

204

Martins,D.deL. tornando a metodologia mais vantajosa do ponto de vista econmico. Como exemplo desta abordagem, destacaseotrabalhodeEvans70nodesenvolvimento de catalisadores de nquel quirais do tipo NiL(OTf)2, ondeLumabisoxazolina(Figura8).Ocatalisadorde Ni (II) foi utilizado em presena de 2,6lutidina e TMSOTf,tendosereveladoumbomsistemacataltico inclusive com aldedos enolizveis num processo de reao cruzada sem que a autoadio tenha sido observada (Tabela 3). A enantiosseletividade das reaesfoiconsistentecomumsistemaqueladoonde o enolato tem geometria Z atravs de um estado de transiodotipocadeira.31
O + R H Ph O

Me Me O N O N Ni Me3C TfO OTf CMe3

41

Figura8.Catalisador[Ni((S,S)tBuBox)](OTf)2 empregadoporEvansecolaboradores70 Tabela3.Adioaldlicaenantiosseletivaaaldedos sobcatlisecom[Ni((S,S)tBuBox)](OTf)2

S S N O S O N OH R

a,b

Catalisador, Ph3 P=S, THF Peneira molecular

OH R R

O Ph

a) 10% mol [Ni((S, S)tBuBox)](OTf)2; b) 6lutidina, TMSOTf, tolueno:CH2Cl 2 4:1

Entrada RCHO

sin:anti

Ph Ph

O Zn N

R Zn O O N Ph Ph

Zn Ph Ph O N Zn O O N Ph Ph

e.e. Rendimento sin (%) (%)

1 2

acetaldedo propanal

97:3 97:3 88:12

93 90 93 97

86 84 63 46

39

a) R= Et b) R= OEt

40

Esquema34.SistemacatalticoempregadoporTrost Tabela2.Reaoaldlicadiretacomacetofenona utilizandocatalisadoresbimetlicosdeZn69

RCHO

3
69

CHO

CHO

93:7

benzaldedo

94:6

97

81

Produto
OH O

R(%) e.e.(%)

33 56

OH

49

68

OH O

60

98

Shair e colaboradores71 empregaram os ligantes bisoxazolidinas (e.g. 42) em reaes aldlicas descarboxilativasempresenadegrupospolaressob catlise de Cu(II) para obteno de aldis sin (Esquema35).Nestametodologia,paraqueareao seja bem sucedida, h necessidade do doador ser mais cido que o aldedo receptor. Alm disso, a emisso de dixido de carbono deve ser irreversvel. Tais sistemas podem ser estendidos reao com aldedosenolizveis.
Me Me O N N O

O BnS

O OH R1

O R2

10% Cu(OTf) 2,
BnS

OH R2

+ CO2

R1= H, Me

tolueno/acetona (9:1), (R,R)PhBox, 23 oC

R1

8996% e.e.

42 (R,R)PhBox

Esquema35.Catliseenantiosseletivacompatvelcomgruposfuncionaispolares Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

71

205

Martins,D.deL. nitrilaspossuemexcelentehabilidadedecoordenao a metais moles, so desprotonadas seletivamente pelosalcxidosdessesmetais.Acatlisebaseiasena formao de um complexo de cobre entre o ligante quiral e o metal (43 e 44). Entretanto, solventes fortementedoadorescomoHMPAsochavesparao sucessodareao.72
CMe3 O CN O O O L Ar'= OiPr iPr PAr 2 PAr 2 MeO MeO PAr'2 PAr'2

Shibasaki e colaboradores desenvolveram um sistema cataltico para reao aldlica direta de anlogos de acetatos simples aplicvel tambm a aldedos enolizveis (Esquema 36).72 Cabe ressaltar quenohaviaprecedentesparatalnaliteratura.Este pesquisador empregou um alcxido metlico quiral como base e alquilnitrilas como doadoras. Como as

10% mol CuOtBu

RCHO + CH 3CN

OH R

Ar= OMe CMe3

15% mol L, HMPA Tambiente

e.e. > 77%

43

iPr

44

Esquema36.ReaodiretacomacetonitrilacatalisadaporCu(I) Poucos metais catalisam a reao aldlica direta em quantidades subestequiomtricas. Normalmente, empregase de 1 a 20% de catalisador. Alm disso, lanasemodeaditivosparamelhoraroturnoverdo sistemacatalticoeoexcessoenantiomrico,almde minimizar reaes laterais como a desidratao, por exemplo.Oescopodesubstratosrelatadosparaeste tipo de reao relativamente pequeno com a seguinte ordem geral de reatividade do aldedo: aromtico alquila linear > aldedo com ramificao em.58 No que tange mimetizao das aldolases da classe II atravs de complexos homo e hetero bimetlicos,odesenvolvimentodemetodologiaspara realizaodareaoemguaum grandedesafioa ser superado, uma vez que tais sistemas catalticos so sensveis ao meio aquoso.58 Como algumas aldolases tm metais como cofatores, complexos metlicos tm sido investigados para atuarem como catalisadoresemmeioaquoso.Nestesentidoozinco considerado um metal promissor, uma vez que abundantenanatureza,podecoordenarseformando espcies de geometrias variadas, alm de agir como cido de Lewis mesmo em gua. Uma vez que, na natureza, trs resduos de histidina das aldolases coordenamse com o zinco, o desenvolvimento de complexosdezincocoordenadocomtrsnitrognios pareceserumaboaestratgia. Darbre e colaboradores73 empregaram um complexodezincocomprolina[Zn(Pro)2]emguae temperatura ambiente para catalisar a reao da acetona com diferentes aldedos. Neste sistema, o 206

72

catalisador foi empregado em pequena quantidade (5%mol)emrelaoaoaldedo,entretantoaacetona funciona no s como nuclefilo mas tambm com solvente. Este sistema foi enantiosseletivo apenas para aldedos aromticos ativados como o 4 nitrobenzaldedo,come.e.de56%(Esquema37).
O O + NO2 OH O

5% Zn(Pro)2 H2O, Tambiente, 18h 95%

O 2N

e.e.= 56%

Esquema37.Adioaldlicadiretaemguacom complexoZn(Pro)2

OcatalisadorZn(Pro)2foiempregadonaobteno de hexoses ou pentoses a partir do gliceraldedo. Neste caso, foi obtida uma mistura no racmica de produtos(e.e.deat10%).74 Ocomplexodezinco(II)geradoinsituapartirda combinao entre triflato de zinco e a prolinamida quiral 45 com eixo C2 mostrouse um excelente catalisador para a reao aldlica. Tal sistema resultou em elevados rendimentos e altos excessos diastereo e enantiomricos, inclusive com cicloexanona (Tabela 4). Atravs desta metodologia, foramobtidosadutosanti. Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins,D.deL. Tabela4.Reaoaldlicacomcomplexodezincoem guautilizandoprolinamidascomoligantes75

O

atravs de um intermedirio do tipo base de Schiff76 (Esquema38). A organocatlise77 tambm pode ser empregada nas adies aldlicas78, onde a prolina foi o organocatalisador inicialmente utilizado. Segundo List79, a prolina talvez funcione como uma micro aldolase com o mecanismo semelhante ao das aldolases da classe I, provendo o grupo amino nucleoflico e um cocatalisador cido/base na forma do carboxilato. List e colaboradores estudaram a reao de vrios aldedos com acetona em DMSO e obtiveramrendimentosentre54e97%comexcessos enantiomricos de 60 a 96%.80 List e Notz tambm obtiveram 1,2diis anti sob catlise de (L)prolina (Tabela 5) com rendimentos moderados e excessos enantiomricos elevados. Macmillan e Northrup81 utilizaram reao aldlica cruzada entre aldedos sob catlise da (L)prolina em diferentes solventes e obtiveram altos excessos enantiomricos. O procedimento desenvolvido por esses pesquisadores muitointeressanteumavezquealdedossotimos eletrfilos e a reao aldlica entre aldedos normalmente leva aos produtos de auto condensao.
O HO O Enz H HN HO HR OPH 2 R OH OH N Enz + H 2O OH O OPH 2 R OH OPH 2

+
Ar

OH

5% mol L, 5% mol Zn(OTf)2, H2O, Tambiente

O HN NH NH

Ar

Entrada 1 2 3 4

ArCHO 4NO2Ph 4ClPh 4BrPh 4CNPh

45 L e.d. (%)
90 96 92 92

NH

e.e. (%) 94 94 96 93

Rendimento(%) 98 56 56 94

Aldolases do tipo I predominam em plantas superiores e animais. Essas enzimas no requerem cofatores metlicos, mas catalisam a adio aldlica

Enz-NH2
OPH 2 HO HS

N HR

Enz OPH 2

P= fosfato

Enz-B imina

Enz-NH2

enamina

imina

Esquema38.ReaoaldlicacomaldolasesdotipoI Tabela5.Diisobtidosporcatlisecom(L)Prolina
O + OH H O

2030% (L)Prolina
R DMSO, T ambiente , 2472h

OH R OH

Produto
O OH

Rendimento(%) 60%

e.d. (%) >20:1

e.e. (%) >99%

Desde a descoberta da prolina como catalisador em reaes aldlicas, vrios catalisadores foram desenvolvidos82 possibilitando a formao tanto de aldis sin como anti. Barbas e colaboradores83 relataram a obteno de aldis sin com OtBuL Treoninanareaodedihidrxiacetonasprotegidas com bons excessos diastereoisomricos e enantiomricos(Esquema39). Recentemente, Yu e colaboradores84 relataram que lipases podem catalisar reaes aldlicas, o que pode estender o uso de biocatalisadores na sntese orgnica. 207

OH O OH

62% >20:1 >99%

OH

Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||186211|

Martins, D. de L.

Esquema 39. Aldis sin a partir de O-t-Bu-L-treonina83

4 5

7. Concluses
A adio aldlica uma das ferramentas mais teis na formao de ligao C-C, sendo utilizada em diversas oportunidades na sntese de molculas importantes. O desenvolvimento de diversos protocolos permitiu o controle da regiosseletividade, bem como da estereosseletividade da reao. Parte das contribuies de vrios pesquisadores na evoluo do conhecimento sobre as reaes aldlicas foi registrada no presente trabalho.

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Agradecimentos
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