TOC: Valoracin integrada de los estudios biolgicos

Dra. A. Bielsa Unitat de Paidopsiquiatria Servei Psiquiatria Vall dHebron UAB, BCN

Neuroqumica: Serotonina & Dopamina

Serotonina:
Algunas evidencias apoyan la importancia de la 5-HT en la fisiopatologa del TOC Los ISRS han sido el mejor tratamiento para los sujetos con TOC El descenso del cido 5-hidroxi-indol-actico en el LCR y de la Serotonina (5-HT) en el SNC se correlacionan con la respuesta clnica a los ISRS Las sustancias que aumentan la trasmisin serotoninrgica (L-triptfano o el litio) han mostrado su eficacidad en pacientes resistentes Nios TOC en primer tratamiento con paroxetina muestran una reduccin del volumen del ncleo caudado (este descenso se correlaciona con la mejora clnica) **

Neuroqumica:.....2
Serotonina (5-HT)(2): Mediciones indirectas de 5-HT, en pacientes TOC, dan resultados equvocos
Adolescentes con TOC el nivel de 5-HT en plaquetas era igual al de los sujetos normales Un grupo de adolescentes y adultos TOC mostraban: descenso en la captacin de imipramina y recaptacin de 5-HT igual a la normal. Pacientes tratados con xito con ISRS por depresin o TOC que padecieron una deplecin de triptfano, reapareci la depresin pero no el TOC **

Neuroqumica:.....3
Dopamina (1): La contribucin de la dopamina a la fisiopatologa del TOC, se apoya en diversas evidencias: Incremento del metabolismo en la regin de los ganglios basales la cual es rica en neuronas dopaminrgicas (PET en TOC) Los sntomas TOC se aprecian ms a menudo en pacientes con afectacin de ganglios basales (Sydenham, corea, ciertas exposiciones a txicos, traumas, etc.) Los frmacos con capacidad de bloquear los receptores dopaminrgicos se han usado con cierto xito en aquellos pacientes no respondientes a los ISRS (pimozide, risperidona, Haloperidol, olanzapina)

En sntesis.....(1)
Estudios con TAC, sugieren: Ensanchamiento ventricular en pacientes adolescentes o de inicio en la adolescencia Independientemente del sexo, edad, duracin y tipo de sntomas El estudio de tipo cuantitativo en pacientes varones mostr que en los TOC el volumen de los ncleos caudados era significativamente menor bilateralmente Posibles cambios en los ganglios basales (no suficientemente explicitados)

En sntesis.....(2)
Resonancia magntica estructural Garber 89 apreci anomalas en el crtex frontal, giro cingulado, ncleo lenticular Kellner 91 no encontr ninguna anomala significativa Calabrese 93, aumento en el tamao del ncleo caudado Ms tarde, el volumen del ncleo caudado izquierdo exceda al del derecho Jenike 96 descenso en el total de sustancia blanca, aumento opercular (orbital ?) Alward 96 no encontr diferencias en adultos

En sntesis.....(3)
SPET, Flujo sanguneo cerebral (rCBF) No hay estudios publicados de SPET en TOC infanto-juvenil (?) En dos estudios en adultos se aprecia un incremento de actividad en zona media frontal Los estudios con Xenon no muestran diferencias Los estudios con Tecnecio muestran: aumento de actividad en el crtex orbitofrontal descenso bilateral de actividad en la cabeza del caudado

En sntesis.....(4)
PET (Positron Emission Tomography) (1) En conjunto se seala un aumento en la actividad en el ncleo caudado y la zona orbital No hay acuerdo respecto al incremento de actividad en el cingulado anterior Rauch 94, despus de provocar un estimulo de temor, apreci un aumento de la actividad del caudado derecho, zona orbital, talmica y cingulada anterior. Swedo 89 en pacientes con inicio en la adolescencia encontr un incremento en la actividad bilateral prefrontal y cingulada anterior

En sntesis.....(5)
PET (Positron Emission Tomography) (2) Otros estudios han revelado cambios despus de tratamientos farmacolgicos o conductuales La medicacin (clomipramina) disminuye la actividad del caudado izquierdo y de la zona orbitofrontal Fluoxetina y el tratamiento cognitivo-conductual disminuye el metabolismo de la glucosa en el ncleo caudado derecho (en los pacientes que responden al tratamiento) (sin cambios en los no respondientes) Swedo 92 encontr que los pacientes con inicio en la infancia muestran un descenso de actividad orbitofrontal en relacin a la medicacin o a la mejora espontnea de su sintomatologa

En sntesis.....(5)
Resonancia magntica funcional Breiter 96,: Estudiando los pacientes durante la provocacin de los sntomas apreci: Actividad elevada: orbitofrontal media, frontolateral, cingulada anterior, en el crtex insular, ncleo caudado, ncleo lenticular (putamen y plido), amgdala

En sntesis.....(6)
Resonancia magntica espectroscpica Tcnica no invasiva para el estudio de la funcin cerebral con el uso de campos magnticos Se aplica para conocer la densidad y actividad del glutamato y el N-acetyl-aspartato (como medida de dao cerebral) En un estudio se encontr en pacientes-nios no tratados un descenso del N-acetyl-aspartato en la zona medial del tlamo junto a un nivel elevado de glutamato bilateralmente en los ncleos caudados El tratamiento posterior con paroxetina normaliz los niveles de glutamato en los ncleos caudados

 Tomados en su conjunto los estudios estructurales muestran diferencias en:

Crtex frontal y ncleos caudados

En los estudios funcionales hay actividad elevada en:

Zona orbitofrontal Frontolateral Cingulado Caudado Lenticular (putamen y plido)

Trabajos ms recientes sealan

Los receptores glutamatos en el caudado y el descenso de la actividad neuronal en la zona medial talmica **

Crtex orbitofrontal Tlamo

A modo de Corolario
Complementando ..... se concluye que En el trastorno obsesivo-compulsivo subyace Un defecto funcional en el

circuito crtico-estriadotalmico-cortical

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (1)

Lo que aprendemos de los trastornos mentales importantes facilita nuestra comprensin de los mecanismos de interconexin neuronal en el SNC Desde el estudio de las enfermedades aprendemos: Sobre el desarrollo, sobre las interconexiones funcionales y sobre los circuitos de neurotrasmisin del SNC A su vez estos nuevos conocimientos nos permiten comprender mejor: los trastornos del SNC y especialmente su fisiopatologa

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (2)

El TOC es un paradigma de este proceso Primero se advirti que la medicacin poda mejorar el TOC Esto facilit la va para identificar los mecanismos biolgicos que lo predisponan, que lo precipitaban y que lo mantenan Todo lo cual ha permitido progresar en nuestro conocimiento sobre las interconexiones neuronales del SNC

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (3)

Si integramos nuestros conocimientos actuales sobre el TOC:
neuropsicolgicos, anatmicos, neuroqumicos y electrofisiolgicos

Se plantea la existencia:
de interconexiones entre estructuras alejadas en el cerebro con la aparicin de un circuito crtico-estriatotalmico-cortical que est al servicio de la planificacin, ejecucin y finalizacin de los movimientos voluntarios **

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (4)

Alexander (90) Propuso la existencia de un circuito ganglio basal-tlamo-cortical Sugera que un circuito lateral orbitofrontal que se proyectaba hacia zonas ventro-mediales del caudado, de la sustancia nigra y del globo plido estaba alterada, en el TOC Haba dudas de cmo podan separarse estas vas Baxter (92,99) gracias al PET pudo proponer la existencia de un circuito orbito-ganglio basal-talmico, semejante al de Alexander

Circuito motor de los ganglios basales

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (5)

El Modelo Bsico de Baxter propone que:
Las estructuras corticofrontales y lmbicas tienen un efecto activador sobre las estructuras del estriado a travs de los eferentes glutamatrgicos Las estructuras estriatales (incluyendo el ncleo caudado, el putamen, el ncleo acumbeo, y el tubrculo olfatorio) se proyectan hacia el interno y externo del globo plido Desde el interno del globo plido los eferentes inhibitorios gracias al cido gamma-aminobutrico realizan una actividad tnica en el tlamo Consiguientemente aumenta la actividad del estriado y disminuye la actividad de inhibicin (crea desinhibicin) en el tlamo Aumenta la activacin de los ncleos talmicos productores de la trasmisin excitativa hacia las estructuras corticales y entonces se produce el movimiento

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (6)

Sobre este modelo bsico se han introducido modificaciones, en dos vertientes:
La primera modificacin es la introduccin de un camino directo y otro indirecto distintos (separados) entre el estriado y el tlamo

El directo recibe este nombre porque

los eferentes pasan directamente desde el estriado al tlamo, consiguiendo una desinhibicin activadora del efecto

El camino indirecto,
enva varios eferentes hacia los ncleos subtalmicos que a su vez envan eferentes hacia el interno y el externo del globo plido. El camino indirecto modera la actividad en el tlamo **

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (7)

La segunda modificacin propuso la existencia de dos sistemas paralelos desde el estriado una en relacin con la regin dorsolateral y la otra en relacin con la regin ventromedial La regin dorsolateral recibe muchos inputs del crtex dorsal La regin ventromedial esta ampliamente estimulada por las estructuras lmbicas (inputs)

Desde el estriado ambos sistemas el directo y el indirecto envan informacin al tlamo **

Circuito crtico-estriato-talmico-cortical (8)

La activacin del sistema dorsolateral produce tanto inhibicin como desinhibicin del tlamo dorsal a travs del sistema directo e indirecto respectivamente. La activacin ventromedial slo produce una inhibicin del tlamo dorsal El equilibrio entre la actividad del sistema estriatal dorsolateral y ventromedial es crucial para mantener el control.

Circuito ...(9)
En el TOC: Est aumentado el tono en el circuito que desde el crtex lmbico va al estriado ventromedial:
se activa excesivamente el camino directo. disminuye la inhibicin y aparecen los sntomas (sobreactivacion)

Con el tratamiento con ISRs

se atena la accin de los aferentes al circuito ventromedial a nivel del estriado; el tono del camino directo disminuye, se atena en relacin al sistema dorsolateral, restaurndose, as, el equilibrio

Circuito ...(10)
En el TOC (2): Baxter (99): El tratamiento conductual acta gracias a que se aumenta el tono en el sistema dorsolateral en relacin al sistema ventromedial Aumentando el tono en el sistema dorsolateral se restaura el equilibrio

Circuito ...(11)
Este modelo es compatible con los hallazgos neuroqumicos: 1) explica y tiene en cuenta la eficacidad de los ISRs la serotonina activa selectivamente el cido gama-aminobutrico y reduce el paso desde el sistema lmbico eferente de glutamargicos hacia el caudado ventromedial **

Circuito ...(12)
2) otro aspecto importante se refiere a la relacin entre la serotonina y la dopamina:
Baxter propuso que los estmulos dopaminrgicos distribuidos a travs del ncleo caudado tenan un efecto consiguiente sobre el tlamo Hay un cierto nivel de receptores D1 Y D2 a lo largo del caudado Las concentraciones elevadas de receptores D2 se aprecian en el caudado dorsolateral y disminuye a medida que nos desplazamos hacia la regin ventromedial Contrariamente la menor concentracin de receptores D1 en el caudado dorsolateral aumenta a medida que nos desplazamos hacia la regin ventromedial
**

Circuito......... ....
El bloqueo de los receptores D2
tendra un mayor efecto sobre el circuito dorsolateral produciendo una disminucin de la actividad en ambos, directo e indirecto

Tal circunstancia tambin

podra cambiar el equilibrio en la actividad entre las regiones ventromedial y dorsolateral