chemischer Art............................................................................................................................................. 9 2. mikrobiologischer Art ................................................................................................................................... 9 3. physikalischer Art......................................................................................................................................... 9 Lslichkeit ............................................................................................................................................................ 9 Gesetz zur Berechnung der Lsungsgeschwindigkeit nach Noyes / Whitney ............................................. 9 KOLLOIDDISPERSE LSUNGEN.................................................................................................................................... 10 LSUNGSMITTEL ....................................................................................................................................................... 10 HILFSSTOFFE FR LSUNGEN .................................................................................................................................... 11 Puffersubstanzen, Suren, Basen ..................................................................................................................... 11 Erhhung der Viskositt..................................................................................................................................... 11 Solubilisatoren ................................................................................................................................................... 11 Antioxidantien .................................................................................................................................................... 11 Konservierungsstoffe ......................................................................................................................................... 11 PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL (PHYTOTHERAPHEUTIKA)............................................................................. 12 EXTRAKTION........................................................................................................................................................ 12
Extraktionsmittel ................................................................................................................................................ 12 Diskontinuierliche Extraktionsverfahren............................................................................................................. 12 Kontinuierliche Extraktionsverfahren ................................................................................................................. 12 W RIGE DROGENAUSZGE ...................................................................................................................................... 13 Mazerate (Macerata).......................................................................................................................................... 13 Aufgsse (Infusa)............................................................................................................................................... 13 Abkochungen (Decocta) .................................................................................................................................... 13 Tinkturen (Tincturae) ......................................................................................................................................... 13 Mazeration fr eine Tinktur ............................................................................................................................ 14 Extrakte (Extracta) ............................................................................................................................................. 14 REZEPTUREN ........................................................................................................................................................... 14 SUSPENSIONEN ........................................................................................................................................................ 14 Physikalisch-chemische Eigenschaften der Festsubstanzen: ....................................................................... 15 polar (lyophil) = benetzbar ......................................................................................................................... 15 apolar ......................................................................................................................................................... 15 aerophilie ................................................................................................................................................... 15 Beeinflussung der Sedimentationsgeschwindigkeit....................................................................................... 15 EMULSIONEN ............................................................................................................................................................ 16 Stabilittsprobleme ............................................................................................................................................ 16 Stabilitt von Emulsionen .................................................................................................................................. 16 Vorhersagen des Emulsionstypes ..................................................................................................................... 17 Bestimmung des Emulsionstypes ...................................................................................................................... 17 Herstellung......................................................................................................................................................... 17 Pseudoemulsionen ........................................................................................................................................ 17
DERMATIKA = TOPIKA ........................................................................................................................................ 18 ZIELSETZUNG KUTANER APPLIKATION .......................................................................................................................... 18 Wechselbeziehungen zwischen Wirkstoff, Grundlage und Haut (nach Tronnier):......................................... 18 Probleme dermatologischer Behandlung:...................................................................................................... 18
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ARZNEIFORMEN ZUR EXTERNEN THERAPIE ................................................................................................................... 19 Flssige Arzneiformen ....................................................................................................................................... 19 Halbfeste, streichfhige Arzneizubereitungen.................................................................................................... 19 a. Unguenta (Salben)..................................................................................................................................... 19 b. Cremes ...................................................................................................................................................... 19 c. Gele ........................................................................................................................................................... 19 d. Pasten........................................................................................................................................................ 19 e. Transparente Salben ................................................................................................................................. 19 SALBEN (UNGUENTA)......................................................................................................................................... 20 Anforderung an Salbengrundlagen ................................................................................................................ 20
HYDROPHOBE SALBEN ............................................................................................................................................... 20 W ASSERAUFNEHMENDE SALBEN ................................................................................................................................ 20
Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum)................................................................................ 20 Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum aquosum)........................................ 21 Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans)................................................................................................. 21 Nichtionische Hydrophile Creme (Ungt. emulsificans nonionicum aquosum) ............................................... 21 Basiscreme DAC............................................................................................................................................ 21 Wasserhaltige Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans aquosum) ......................................................... 21 Khlsalbe (Unguentum leniens)..................................................................................................................... 22 Lipogele ............................................................................................................................................................. 22 Carbogele (Kohlenwasserstoffgele)................................................................................................................... 22 HYDROPHILE SALBEN ................................................................................................................................................ 23 Z.B. Macrogolgele (Polyethylenglykole)......................................................................................................... 23 Polyethylenglykolsalbe (Polythylenglykoli unguentum) DAB 8 .................................................................... 23 GELE ..................................................................................................................................................................... 23 HYDROPHILE GELE (HYDROGELE)............................................................................................................................... 24 Einsatz von Hydrogelen ..................................................................................................................................... 24 HYDROGELBILDNER........................................................................................................................................... 25 ANORGANISCHE STOFFE ............................................................................................................................................ 25 anionisch........................................................................................................................................................ 25 ORGANISCHE HYDROKOLLOIDE................................................................................................................................... 25 a) Kohlenhydrate ............................................................................................................................................... 25 anionisch........................................................................................................................................................ 25 nichtionisch .................................................................................................................................................... 25 b) Celluloseether................................................................................................................................................ 25 anionisch........................................................................................................................................................ 25 nichtionisch .................................................................................................................................................... 25 Dehydratation................................................................................................................................................. 25 Inkompatibilitten mit Phenolabkmmlingen ................................................................................................. 26 c) Polyacrylate ................................................................................................................................................... 26 anionisch........................................................................................................................................................ 26 Besonderheiten von Polyacrylatgelen............................................................................................................ 26 Inkompatibilitten anionischer Hydrogelbildner mit kationischen Wirkstoffen ................................................... 2 6 Wasserhaltige, hydrophile Gele aus dem DAB:............................................................................................. 26 MIKROBIOLOGISCHE QUALITT ................................................................................................................................... 27 Konservierung von Hydrogelen (fast immer notwendig) .................................................................................... 27 Aufbrauchfristen fr Hydrogele: ......................................................................................................................... 27 SUPPOSITORIEN (SUPPOSITORIA) & VAGINALGLOBULI............................................................................... 27
Anwendungsmglichkeiten ................................................................................................................................ 27 Suspensionszpfchen.................................................................................................................................... 29 Emulsionszpfchen........................................................................................................................................ 29 Lsungszpfchen........................................................................................................................................... 29 Anforderungen an Suppositorienmassen:.......................................................................................................... 29 DAB-Anforderungen an fertige Zpfchen....................................................................................................... 29 Hilfsstoffe ........................................................................................................................................................... 30
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ZPFCHENGRUNDLAGEN ............................................................................................................................................ 30 Fette & fettartige Grundmassen......................................................................................................................... 30 Cetylphtalat .................................................................................................................................................... 30 Oleum cacao (Kakaobutter) ........................................................................................................................... 30 Hartfett (Adeps solidus) ................................................................................................................................. 30 Wasserlsliche Grundmassen ........................................................................................................................... 31 Macrogole (Polyethylenglykolether)............................................................................................................... 31 Wasserlsliche elastische Grundmassen .......................................................................................................... 31 Glycerol-/Gelatine-Massen ............................................................................................................................ 31 HERSTELLUNGSTECHNOLOGIEN .................................................................................................................................. 32 1. Gieverfahren ................................................................................................................................................ 32 1.1. Klarschmelzverfahren ............................................................................................................................. 32 1.2. Cremeschmelzverfahren......................................................................................................................... 32 2. Preverfahren ................................................................................................................................................ 32 3. Schmelzpreverfahren................................................................................................................................... 32 DOSIERUNGSMETHODEN ............................................................................................................................................ 33 1. Verdrngungsfaktor f ................................................................................................................................. 33 2. Dosierungsverfahren nach Mnzel ............................................................................................................ 33 3. Probezpfchen........................................................................................................................................... 33 4. Giebecher nach Knig (auch Verfahren nach Starke) ............................................................................. 33 PULVER (PULVERES).......................................................................................................................................... 34 EINTEILUNG DER PULVER NACH DAB .......................................................................................................................... 34 WEITERE UNTERTEILUNG ........................................................................................................................................... 34 Prfungen .......................................................................................................................................................... 34 Vor-/ Nachteile von Pulvern ............................................................................................................................... 34 PULVEREINGENSCHAFTEN SIND ABHNGIG VON PHYSIKALISCHEN PARAMETERN ............................................................... 35 HOHE OBERFLCHENENERGIE FHRT ZU ..................................................................................................................... 35 GEMISCHTE PULVER ................................................................................................................................................. 35 Mischprobleme ( Homogenitt) ...................................................................................................................... 35 Aggregate .......................................................................................................................................................... 35 Agglomerate....................................................................................................................................................... 35 Herstellung von Pulvern..................................................................................................................................... 36 PUDER .................................................................................................................................................................. 36 ANFORDERUNGEN AN EINE PUDERGRUNDLAGE ............................................................................................................ 36 PUDEREINTEILUNG .................................................................................................................................................... 36 Puderbestandteile.............................................................................................................................................. 36 ANORGANISCHE PUDERGRUNDLAGEN ......................................................................................................................... 37 Zinkoxid (Zinci oxidum)...................................................................................................................................... 37 Talkum (Talcum, Speckstein) ............................................................................................................................ 37 Weier Ton (Bolus Alba, Kaolin Ponderosum) .................................................................................................. 37 Titandioxid (Titani dioxidum).............................................................................................................................. 37 Magnesiumoxid (Magnesii oxidum; gebranntes Magnesium = Magnesium leve).............................................. 37 Magnesiumcarbonat (Magnesii carbonas)......................................................................................................... 37 Hochdisperses Siliciumdioxid (Kolloidale Kieselsure / Silicii dioxidum colloidale / Aerosil)........................... 37 ORGANISCHE PUDERGRUNDLAGEN ............................................................................................................................. 38 Stearate (Aluminium, Zink, Calcium, Magnesium) ............................................................................................. 38 Strken (Reis-, Weizen-, Maisstrke) ................................................................................................................ 38 Strkederivate (Biosorb - sterilisierbare Maisstrke) ....................................................................................... 38 Lactose .............................................................................................................................................................. 38 Cellulose ............................................................................................................................................................ 38 Empfehlungen:............................................................................................................................................... 38 GRANULATE (KRNIGE GTER) .................................................................................................................................. 39 Vorteile von Granulaten ..................................................................................................................................... 39 Herstellungsmethoden ....................................................................................................................................... 39 Herstellung von Krustengranulate.................................................................................................................. 39 brausende Krustengranulate ......................................................................................................................... 39
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KAPSELN.............................................................................................................................................................. 40
Vorteile............................................................................................................................................................... 40 FLLGTER .............................................................................................................................................................. 40 Hartgelatinekapseln ........................................................................................................................................... 40 Weichgelatinekapseln........................................................................................................................................ 40 HILFSSTOFFE............................................................................................................................................................ 40 1. HART- ODER STECKKAPSELN ................................................................................................................................. 40 Rezepturmige Herstellung ............................................................................................................................. 40 Fllmittel: ....................................................................................................................................................... 40 Herstellung:.................................................................................................................................................... 40 Lagerung........................................................................................................................................................ 40 2. W EICHKAPSELN .................................................................................................................................................... 41 3. MAGENSAFTRESISTENTE KAPSELN ......................................................................................................................... 41 4. KAPSELN MIT MODIFIZIERTER W IRKSTOFF-FREIGABE ................................................................................................ 41 Arzneistoff .......................................................................................................................................................... 41 Trgermedien..................................................................................................................................................... 41 Hilfsstoffe ........................................................................................................................................................... 41 Bestandteile der Kapselhllen ........................................................................................................................... 41 Standardgren einiger Hartgelatinekapseln ................................................................................................ 42 Kapseleichung nach DAC .................................................................................................................................. 42 Mezylinderverfahren ................................................................................................................................ 42 Prfung der Kapseln nach DAB 9 ...................................................................................................................... 42 MIKROVERKAPSELUNG............................................................................................................................................... 42 Vorteile:.............................................................................................................................................................. 42
STERILE ARZNEIFORMEN .................................................................................................................................. 43 STERILISATIONSMETHODEN DAB................................................................................................................................ 43 Produkte, die in ihrem Endbehltnis sterilisiert werden knnen ........................................................................ 43 mit gesttigtem Wasserdampf ....................................................................................................................... 43 mit trockener Hitze ......................................................................................................................................... 43 Strahlensterilisation ....................................................................................................................................... 43 Gassterilisation .............................................................................................................................................. 43 Produkte, die nicht in Ihrem Endbehltnis sterilisiert werden knnen ........................................................... .... 43 Filtration durch Bakterien-zurckhatende Filter ............................................................................................. 43 -12 Gammastrahlung [ 10 m] ....................................................................................................................... 43 Herstellung unter aseptischen Bedingungen ................................................................................................. 43 INFUSIONSLSUNGEN ................................................................................................................................................ 44 INJEKTIONSLSUNGEN ............................................................................................................................................... 44 AUGENTROPFEN (GUTTAE OPHTHALMICAE / OCULOGUTTAE) ......................................................................................... 44 Anforderungen: .................................................................................................................................................. 44 Sterilitt:......................................................................................................................................................... 44 Reizlosigkeit:.................................................................................................................................................. 44 Stabilitt ......................................................................................................................................................... 44 AUGENWSSER (COLLYRIA) /AUGENBDER, AUGENSPLUNGEN ................................................................................... 45 Anforderungen ................................................................................................................................................... 45 ZUBEREITUNGEN FRS OHR (AURICULARIA)................................................................................................................. 45 ZUBEREITUNGEN FR DIE NASE (NASALIA)................................................................................................................... 46 NASENTROPFEN (RHINOGUTTAE)................................................................................................................................ 46 HOMOPATHISCHE ARZNEIFORMEN............................................................................................................... 47 NOSODENTHERAPIE .................................................................................................................................................. 47 SPAGYRIK ................................................................................................................................................................ 47 ORGANTHERAPIEN .................................................................................................................................................... 47 BACHBLTENARZNEIMITTEL ........................................................................................................................................ 47 SIGNATURENLEHRE ................................................................................................................................................... 47 ANTHROPOSOPHIE .................................................................................................................................................... 47 HERSTELLUNGSVORSCHRIFTEN: ................................................................................................................................. 49 Dilutiones ........................................................................................................................................................... 49 Verreibung ......................................................................................................................................................... 49 Globuli................................................................................................................................................................ 49 DOSIERUNG:............................................................................................................................................................. 49
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chemische, physikalische und physikal.-chem. Grundlagen der Arzneiformen Eigenschaften von Arznei- und Hilfsstoffen Herstellungsverfahren (Verfahrenstechnik) Methoden der pharmazeutischen Qualittskontrolle Biopharmazie
Warum Arzneiformen?
l l l
berfhrung des Arzneistoffes (AS) in applizierbare Form Stabilitt des AS Steuerung des Blutspiegelverlaufes (der AS-Freisetzung ~wirkung ~intensitt ~dauer):
Liberation (Zerfall, Auflsung) Absorption (Resorption) Distribution (Verteilung) Metabolisierung (& Entgiftung in der Leber) Elimination (Ausscheidung)
Das LADME-Modell betrachtet wird hier nicht, was das Arzneimittel mit dem Organismus macht, sondern was der Organismus mit dem Arzneimittel macht. Abbildung 1
Minimale Therapeutische Konzentration MEC = Effective MIC = Inhibitorische (Antibiotika) MTC = Toxische 50 - 60 % der Arzneimittelwirkung kommt durch den Placeboeffekt 3 zustande, deshalb beobachtet man eine Wirkung auch nach dem Absinken unter MEC. Desgleichen gibt es Entzugserscheinungen. Flssige Arzneiformen Halbfeste Arzneiformen Feste Arzneiformen
1Hilfsstoffe 2Die
mssen pharmakologisch indifferent sowie physikalisch und chemisch stabil sein. Primrverpackung mu als integraler Bestandteil des Arzneimittels angemeldet werden. z.B. darf der Arzneistoff keine Bestandteile der Verpackung resorbieren. 3Es gibt auch eine eigene Placeboforschung.
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Grnde: l Lsung sind reaktiver, instabiler. l Viele AS sind schwerlslich, hohe Dosen sind mit groen Volumina verbunden. l AS mit geringer Wirkbreite (Digoxin) werden nie per os als Lsung appliziert. l Indikation: Lsungen wirken schneller, zu hohe Plasmakonzentrationen mglich l Patentengruppe wird bercksichtigt Retardprperate l geringe berdosierungsgefahr l seltenere Anwendung (1 oder 2x tglich l Compliance steigt (normal 40 - 60%) Zuverlssigkeit, mit der ein Arzneimittel ordnungsgem genommen wird. l Vergessene Einnahme bedeutet lngere Unterbrechung
Arzneimittelzulassung
ab 1976 erfolgt die Zulassung nach 3 Kriterien: 1. 2. 3. Nachweis der Wirksamkeit Nachweis der pharmazeutischen Qualitt Nachweis der Unbedenklichkeit
Ziel des Trias: Bereinigung des Arzneimittelmarktes. Fr alle vor 1976 angemeldeten Arzneimittel sind fr eine Nachzulassung nur die Nachweise fr 1. und 2. zu erbringen, da die Unbedenklichkeit vorausgesetzt wird. Die Nachzulassung wird besonders hufig wegen instabilen Arzneimitteln verweigert, oder, wenn das Arzneimittel nicht zu analysieren ist, weil man die vielen Wirkstoffe (hufig bis zu 50) nicht trennen kann.
definierte Arzneimittelqualitt (Wirksamkeit, Reinheit, Homogenitt, Identitt, Haltbarkeit) reproduzierbare Fertigung (validierte Verfahren) lckenlose Chargendokumentation
Validierung: Beweisfhrung in bereinstimmung mit den Grundstzen der guten Herstellungspraxis (GMP), da Verfahren, Prozesse, Ausrstungsgegenstnde, Materialien, Arbeitsgnge oder Systeme tatschlich zu den erwarteten Ergebnissen fhren (EG-GMP-Richtlinie). Charge: Eine in einem Arbeitsgang oder in einer Reihe von Arbeitsgngen gefertigte, als homogen zu erwartende, definierte Menge an Ausgangsstoff, Verpackungsmaterial oder Produkt. Chargenhomogenitt (vergleichbare Qualitt innerhalb einer Charge) Chargenkonformitt (vergleichbare Qualitt zwischen den Chargen
4Good
5Pharmaceutical
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Aquae aromaticae Collyria Decocta Guttae Oculoguttae Otoguttae Mixturae Infundibilia Iniectabilia Olea medicate Sirupi Vina medicata Liquores Solutiones
Zusammensetzung (Lsg von therischen len 0,1 - 0,3 %) Anwendungsgebiet Herstellungsweise Bei Raumtemperatur. gewonnene wrige Drogenauszge Applikation
schnelle Wirkung (optimale und schnelle Resorption) individuell einstellbare Dosierung Dosierung ist schlecht standardisierbar = ungenau geringe Haltbarkeit besonders hufig Inkompatibilitten manifeste = organoleptisch zu erfassen larvierte = Komplexbildung etc.
Disperse Systeme
1. 2. Dispersionsmittel (kohrente = zusammenhngende Phase) Dispergierte (Ver- oder Zerteilte) Phase, Inkohrente Phase System molekulardispers Visuelles Einphasensystem kolloiddispers Tyndall-Effekt grobdispers mikroskopisch grobdispers makroskopisch grobdispers Beispiel Echte Lsungen: NaCl Proteine, Me(OH)x , Makromolekle Emulsionen, Salben, Suspensionen
Unabhngig von der Teilchengre knnen Systeme folgenden Kriterien unterworfen werden: innere Phase fest flssig gasfrmig fest flssig gasfrmig fest flssig gasfrmig uere Phase flssig flssig flssig fest fest fest gasfrmig gasfrmig gasfrmig System / Beispiel Suspension Emulsion Schaum Suspensionszpfchen Emulsionszpfchen erstarrter Schaum (Bimsstein, Silicea-Gel) Rauch (Aerosol) Nebel (Aerosol) Dampf
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Instabilitten
betrgt die unvernderte Substanz weniger als 95 %, so ist das Arzneimittel unbrauchbar.
1. chemischer Art
Oxydation, Hydrolysen Vorbeugen: Braunglas, Antioxidantien (Vit. C = wasserlslich. / Vit. E = Tocoferol, lig), geringer Luftraum im Glas oder Stickstoff als Inertgas, khl Lagern (vant Hoffsche Regel)
2. mikrobiologischer Art
Abhilfe: keimarme Rohstoffe, Konservierungsmittel
3. physikalischer Art
Auskristallisieren (Verdunstung Lsm/ zu tiefe Temp.) Abhilfe: Erwrmen, schtteln
Lslichkeit
l l l
Die Oberflche mu vom Lsemittel benetzbar sein. je Grer die benetzbare Oberflche ist, desto hher sie Lsungsgeschwindigkeit (Pulverisieren). spezifische Oberflche = Oberflche/ . Weil das Dispersionsmittel in der Umgebung der Substanz schnell die Sttigungskonzentration CS erreicht, mu man schtteln ct wird auf ganze Lsg. verteilt. Auch Erwrmen fhrt zu einer hheren Diffusionsgeschwindigkeit. Achtung beim Erwrmen! Thermolabile Verbindungen zersetzen sich schon bei 40 C. Erwrmte Lsungen werden schnell bersttigt, auch weil Lsemittel verdunstet ( auffllen).
g Substanz
O = benetzbare Oberflche k = konstante; beinhaltet Diffusionskonstante, Dielektrizittskonstante des Lsm, Viskositt des Lsm. je geringer der Abstand zur Sttigungskonz., desto kleiner die Lsg.geschw. Reaktion 1. Ordnung e - Funktion
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Kolloiddisperse Lsungen
1. chemische Herkunft des Kolloiden Anorganisch (metallische Gold- oder Silberlsung, Sulphur colloidale, SiO2 6) Organisch (alle Makromolekle) 2. physikalisch-chemischer Aufbau l Moleklkolloid Proteine, synthetische polymere Makromolekle l Mizellkolloide Zusammenlagerung amphiphiler Substanzen 7 50-200 nm 3. Verhalten gegenber Dispersionsmitteln l Lyophile Kolloide Solvathlle = Lyosphre verhindert die Zusammenlagerung z.B. wegen gleichsinniger Ladung = Zeta-Potential). Auch solvatokratisches System (wird durch Solvat beherrscht) l Lyophobe Kolloide - elektrokratisches System (wird rein physikalisch ber elektrostatische Krfte aufrecht erhalten) elektrokratische Systeme sind empfindlich gegenber Ladungsnderung (wenn weitere Salze gelst werden kann eine Umladung erfolgen).
l l
Schutzkolloide entstehen, wenn lyophobe Kolloide mit lyophilen Kolloiden stabilisiert werden (Targesin, Protagol)auch Gelatine hlt lyophile Stoffe in Lsung. CMC (kritische Mizellbildungskonzentration): innerhalb dieses relativ kleinen Konzentrationsbereiches nimmt die Mizellbildung sprunghaft zu.
Lsungsmittel
l
Gereinigtes Wasser (Aqua purificata, demineralisata) wird aus Trinkwasser mit Ionenaustauschern / Umkehrosmose (Hyperfiltration) gewonnen. Wasser fr Injektionszwecke (Aqua ad iniectabilia) auch fr Parenteralia (Nasen-/Augentropfen). Gewinnung nur durch Destillation.
Alkohole Ethanol (problematisch bei Diabetikern, Kindern, Alkoholikern) Ethanol-Wasser-Gemische Isopropanol (billiger, aber toxischer nur uerlich) Glycerol Macrogole (frher Polyethylenglykol, wichtig bei Salben, Zpfchen) 1,2-Propylenglykol (bei Dermatika)
Fette le (Probleme wegen radikal. Autoxidation [Ranzen Ketone]. Ranzige le sind Hautreizend.) Neutralle ohne saure /alkalische Verunreinigungen, ranzen aber wegen natrlicher. Herkunft. Antioxidantien, kleiner Luftraum (Inertgas), Khl lagern - Erdnul - Rhizinusl - Olivenl - Leinl - Mittelkettige Triglyceride (Miglyol 812) partialsynthetisch 8
Paraffine (Kohlenwasserstoffe) chemisch inert flssiges Paraffin dnnflssiges Paraffin lsureoleylester flssiges Wachs, Ester aus Oleylalkohol + lsure = Cetiol Nachteil: Ranzen, evtl. Hydrolyse Ersatz fr Paraffine wegen Paraffinom (Kontaktallergie)
Kieselsure [Aerosil 200, Spezifische. Oberflche.: 200 m2/g] beruhen die Wirkungen von z.B. Lokalansthetika (Lidokain), Tenside 8Kokosl /Palmkernfett wird gespalten, Fettsuren werden fraktionierend destilliert, man erhlt unterschiedliche Kettenlngen. Die mit 8-12 C-Atomen werden gehrtet und verestert. definierte chemische Zusammensetzung, kein Ranzen
6hochdisperse 7darauf
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Hilfsstoffe fr Lsungen
So wenig wie mglich verwenden wegen Wechselwirkungen
Stabilitt Lslichkeit Resorption, Wirkung, Vertrglichkeit (undissoziiert = lipophil = gastrointestinale Resorption) Wirkung von Konservierungsstoffen und Antioxidantien
Giebarkeit: Viskositt von Wasser 1 mPa . s Rhizinusl 100 mPa . s oft bentigt 15 -20 mPa . s Geschmack bitterer Substanzen wird durch Senken der Diffusionsgeschwindigkeit gelindert Verweildauer von Augentropfen Stabilitt von Emulsionen / Suspensionen (verringerte Sedimentation) Methylcellulose (Kleister) fr Wasser Na-Alginat & Pektine (nicht definierte Zusammensetzung und begrenzte Haltbarkeit) Tragant Aerosil (quillt in Wasser und l) Polyvinylalkohol (PVA) Polyacrylate Bentonit (mit Thixotropie),
Solubilisatoren
l
chemische Methoden - Bildung wasserlslicher Salze - Einbau hydrophiler Gruppen pharmakologisch-technologische Methoden - Verwenden geeigneter Lsemittel und Lsemittelgemische (ndern der Dielektrizittskonstante des Wassers durch Cosolventien fhrt zu erhhter Lipophilie) - Zusatz hydrophilisierender Komplexbildner (partielles Zerstren der Clusterstruktur durch Strukturbrecher erhhte Lslichkeit [Strukturverdichter wie NaCl fllen Arzneimittel aus])
Zusatz von oberflchenaktiven Stoffen ( [Lecithin, Cremophor] einschlieen in Mizellen = mizellre Solubilisation; z.B. Multivitamingetrnke. Tenside fhren geringfgig zu Schdigung der Zelloberflche) Prodrugs (werden unmittelbar vor der Resorption gespalten, auch wegen besserer Vertrglichkeit z.B. Chloramphenicol-Palmitat)
Antioxidantien Konservierungsstoffe
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Extraktionsmittel
Lslichkeit vollstndig zu entfernen physiologische Vertrglichkeit Ethanol - gutes Lsemittel fr viele Substanzen (nicht fr Eiweie, Zucker, Pektine, Schleime) - ohnehin Bestandteil vieler Arzneimittel Entfernung nicht ntig - mikrobizid - teuer Wasser - meist gute Lslichkeit - mikrobiell stark gefhrdet (pflanzliche. Drogen sind stark durchkeimt)
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Diskontinuierliche Extraktionsverfahren
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Mazeration (Extraktionsgeschwindigkeit nimmt nach 1. Ordnung ab [Noyes-Whitney]) Mehrstufige Extraktion: Extraktionsmittel nachfllen oder austauschen. Digestion: Temperatur steigern auf 40 - 60 C Schttelmazeration, Wirbel- oder Turbomazeration; Ultraschallmazeration: Beschleunigung Achtung, Temperatur steigt, leichtflchtige Komponenten verdampfen. Perkolation erlaubt erschpfende Extraktion Reperkolation (Die letzten Fraktionen des Menstruums [Teilperkolat, Eluens] werde als Vorlauf fr nchste Extraktion verwendet) Diakolation (mit Druck) Evakolation (mit Vakuum)
Kontinuierliche Extraktionsverfahren
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9Jander-Blasius
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Wrige Drogenauszge
werden erst bei Bedarf hergestellt, weil gekhlt max. 7 Tage haltbar. 1 Teil Droge + 10 Teile Wasser 10g + 100ml 100gAuszug
Ze r kl e i ne r ung s g r a d:
Aufgieen Absieben
Drogenform Bltter, Blten, Kruter Hlzer, Rinden, Wurzeln Frchte, Samen Alkaloidhaltige Drogen
Ausnahmen: l Leinsamen wrige Auszge sind aus unzerkleinerter Droge durch Mazeration herzustellen ZHLO WKHUPRODELOH 6FKOHLPVWRIIH H[WUDKLHUW ZHUGHQ l Eibischwurzel wrige Auszge aus grob zerschnittener Droge (4000) durch Mazeration herstellen. l Brentraubenbltter Abkochungen sind aus gepulverter Droge (710) herzustellen ZHLO %OlWWHU GLFN VLQG
Mazerate (Macerata)
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30 min. mit Wasser von RT unter gelegentlichem Umrhren stehen lassen Auszug kolieren (mit Tchern, Sieb o..) Lsung ist molekulardispers = kolloiddispers durch Zellulosederivate und Proteine; deshalb nicht filtern bis die Trbung weg ist. l durch Nachsplen (schwach abpressen) auf das vorgeschriebene Gewicht auffllen. Vorzugsweise anzuwenden bei Drogen mit leicht wasserlslichen oder thermolabilen Inhaltsstoffen. Nicht bei Rinden oder Hlzern sondern Blttern und Blten
Aufgsse (Infusa)
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1 Teil Droge mit 3-5 Teilen Wasser mehrmals durchkneten (Permeabilitt / untertauchen) 15 min. lang stehen lassen mit restlichen, zum sieden erhitztem Wasser bergieen, 5 min. im Wasserbad auf > 90 C. Ansatz bedeckt abkhlen lassen (Es drfen keine bei RT unlslichen Inhaltsstoffe verbleiben) Drogenrckstand kolieren, schwach abpressen Drogenrckstand mit kaltem Wasser bergieen, abpressen, damit fehlendes Gewicht ergnzen
Abkochungen (Decocta)
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Droge in Wasser von > 90 C geben 30 min. im Wasserbad bei > 90 C halten, gelegentlich umrhren hei kolieren, Drogenrckstand schwach abpressen Drogenrckstand mit siedendem Wasser bergieen, mit diesem Auszug auf das erforderliche Gewicht auffllen
Tinkturen (Tincturae)
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Drogenauszge, die mit Ethanol verschiedener Konzentrationen, gegebenenfalls mit bestimmten Zustzen 10, durch Mazeration oder Perkolation hergestellt werden. Lsungen von Trockenextrakten in Ethanol entsprechender Konzentrationen Verhltnis von Droge zu Extraktionsflssigkeit Standard 1:5 bei pflanzlichen Drogen die "Vorsichtig zu lagern sind": 1:10
10fr
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zerkleinerte Droge mit vorgeschriebener Extraktionsflssigkeit bergieen Ansatz 5 Tage lang in gut verschlossenem Gef an einem vor Sonnenlicht geschtztem Ort bei RT lagern und mehrmals tglich umschtteln dekantieren oder kolieren Drogenrckstand abpressen Gesamtauszug 5 Tage lang unterhalb 15 C lagern Filtrieren, gegebenenfalls mit Extraktionsflssigkeit auf den geforderten Gehalt einstellen. Verdunstungsverluste sind bei der Herstellung zu vermeiden Lagerung dicht verschlossen, vor Sonnenlicht geschtzt.
Extrakte (Extracta)
konzentrierte, gegebenenfalls auf einen bestimmten Wirkstoffgehalt eingestellte Zubereitungen aus Drogen. 1. 2. 3.
l
Trockenextrakte (Extracta sicca) Fluidextrakte (Extracta fluida) zhflssige Extrakte, Dickextrakte (Extracta spissa) Herstellung: Mazeration oder Perkolation Fluidextrakte: auf 1 Teil Droge max. 2 Teile Extraktionsflssigkeit Dickextrakte: Extraktionsflssigkeit eingeengt Lagerung: Trockenextrakte: vor Feuchtigkeit und Licht geschtzt (Im Exsikkator oder mit Trockenmittel im Deckel) Fluidextrakte: Dicht verschlossen, vor Licht geschtzt wrige Lsungen von Trockenextrakten drfen nicht vorrtig gehalten werden.
Rezepturen
l
Suspensionen
l l l l l l l
Grobdisperses System. Der Feststoff liegt in plastischen (Salbengrundlagen) oder erstarrten (Zpfchen) Schmelzen dispergiert vor. Die Teilchengre mu < 100 m, nach DAB < 180 m sein, um Hautirritationen zu vermeiden. Lotiones: Suspension zur uerlichen Anwendung, bessere Haftfhigkeit als Puder (in der Kosmetik sind Lotionen aber Emulsionen). Feststoff soll mglichst unlslich sein, sonst Kristallwachstum. ausreichende Giebarkeit leicht aufschttelbares Sediment, die Suspension mu mindestens 15 min. lang stabil sein. keine Agglomeration der Partikelchen.
z.B. Suspensionssaft: Viskosittserhhung Geschmacksunterdrckung im Ggs. zu Pulvern und Tabletten geringere Gefahr der zu geringen Flssigkeitsaufnahme (200 ml) v.a. bei Polypragmasie (viele Medikamente gleichzeitig). Trockensaft: Antibiotika und Antacida die in Wasser nicht haltbar sind, werden erst bei Bedarf suspendiert, und mssen dann rasch aufgebraucht werden. Parenteral extravesale Anwendung: Injektion i.c. / s.c. / i.m. - nicht i.v. (Teilchengre > Erys Thromben) Fr Augen: Partikel < 40 m Beeintrchtigung der Sehfhigkeit; Anwendung Nachts. Vorteil: Depotwirkung Schttelmixturen
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g = Erdbeschleunigung
2. 3. 4.
5.
steigt die Sedimentationsgeschwindigkeit zum Quadrat mit der Teilchengre r2. l Mikronisierung (zu 10-20 m) ist stark Problembehaftet, denn l eine riesige Oberflchenenergie fhrt zu starker Agglomerationstendenz. l die Aerophilie nimmt stark zu Flotation. l wegen der hohen spezifischen Oberflche ist die Lslichkeit bertrieben hoch, da die Substanz sich anlst, dann aber Kristallwachstum (nach Ostwald-Freundlich). l die Mikronisierung ist sehr aufwendig (z.B. Luftstrahl) l Sieben (180 m) liefert gewnschte Korngrenfraktion nach dem Zerkleinern. Der Schritt ist erforderlich, weil grere Teilchen (hhere Sedimentationsgeschw.) die kleineren mitreien. sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit mit steigender Dichte des Dispersionsmittels , die Dichte des Arzneistoffes K kann man nicht senken. steigt die Sedimentationsgeschwindigkeit mit steigender Viskositt . Aber bei hoher Viskositt ist die Gefahr das Caking besonders hoch, die Redispergierung schwer. Mit Elektrolytzusatz wird durch Adsorption an die Feststoffoberflche eine Aufladung (Peptisation) erreicht. Die Peptisatoren sollen mglichst viele Ladungen tragen: Citrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate. Die Bildung von Agglomeraten lt nach. Als Phasenvolumenverhltnis hat sich im Allgemeinen ein Festkrperanteil von 30% bewhrt. Das gesamte Volumen ist dann von den Teilchen und ihrer Lyosphre ausgefllt Sedimentation ist behindert. Bei mehr Teilchen wird Sie Agglomeration provoziert.
D
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Emulsionen
Grobdisperses System, besteht aus 2 oder mehr nicht (oder kaum) mischbaren Flssigkeiten.
l l
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l
l
Trpfchengre: 5-30 m , fr parenterale Injektion max. 5 m (flssige Ernhrung). Besteht aus hydrophiler Phase (Wasser, evtl. mit Alkohol, Isopropanol, Glycerol) und hydrophober Phase (le, fette le, Paraffine, CHCl3 fr uerliche Anwendungen). Linimente: uerlich anzuwendende, eher dickflssige Emulsion; meist vom O/W-Typ und mit hautreizenden Wirkstoffen. (evtl. mit Chloroform / Isopropanol) Xeroemulsionen (Trockenemulsionen), z.B. Trockenmilch Oral einzunehmende Emulsionen sind O/W-Emulsionen (z.B. Multivitamin). Daneben gibt es auch multiple Emulsionen, deren dispergierte Phase ihrerseits kohrente Phase fr einen dispergierten Stoff darstellt (also z.B. W/O/W). Mikroemulsionen (10-50 nm = kolloid-molekulardispers) sind nicht milchig trb sondern transparent. Aus ihnen resultiert eine gute Resorption des Arzneimittels. Teilchenge: polydispers, d.h. unterschiedlicher Trpfchengre im Ggs monodispers (fr Berechnungen vorausgesetzt, aber nicht real).
Stabilittsprobleme
l l l
l
Aufrahmen (nur bei O/W, weil innere Phase geringere spezifische Dichte hat). Sedimentation (nur bei W/O) Floccultation (diskrete Trpfchen!) Koagulation zu Trauben, fhrt zur Koaleszens (Zusammenflieen der Trpfchen, diskreter Charakter geht verloren) Brechen (vollstndige Phasentrennung) Lagerung: Die wrige Phase kann bei niedrigen Temperaturen auskristallisieren Reemulgierung. In undichten Behltnissen kan die wrige Phase verdampfen.
R T 6 r N A
m2 s
2.
3. 4. 5.
Komplexemulgatoren (Mischung aus neutralen und geladenen Amphiphilen - s. Lanette N) erreichen einen besonders dichten Emulgatorfilm hohe Rigiditt. Menge des Emulgators kleine Trpfchen groe Oberflche viel Emulgator bentigt, um lckenlosen Film zu bilden. Erhhung der Viskositt der ueren Phase. Trpfchengre groe innere Oberflche physikalische Instabilitt. Phasentrennung ("Emulsion bricht"). Phasen-/Volumenverhltnis: optimale Ausfllung des Dispersionsmittelvolumens bei 70 % innerer Phase 12. besser ist eine geringe Trpfchenkonzentration
des Anteils der polaren Moleklteile am Molgewicht des Tensids. Deshalb geht die Skala von 1 bis 20. innere Phase von Mayonnaise ist > 90% , trotzdem stabil wegen unterschiedlich groen, deformierbaren Trpfchen 5-50 m.
5
11 1/
12die
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Herstellung
l l
l l
Lsungsmethode (englische Methode): Emulgator lsen, dann die innere Phase in kleinen Portionen einarbeiten. Suspensionsmethode (Kontinentalmethode): Emulgator suspendieren, dann uere Phase einarbeiten - erst einen kleinen Anteil, dann 15 min stehen lassen (stabiler wegen Phasentransit des Emulgators. Emulgator findet sich schneller an Grenzflchen) Kombinationsmethode: Den Emulgator vorlegen, mit etwas innerer Phase enulgieren (Emulsionskern). Dann abwechselnd hydro- und lipophile Phase einarbeiten. Auch sehr stabil. Schichtmethode: (nur fr Kalkliniment) Lein- oder Olivenl und Kalkwasser 1:1 schichten. Beim Schtteln bildet sich aus freien Fettsuren und Ca2+ ein Emulgator.
bei der Herstellung kann die Viskositt durch Erwrmen herabgesetzt werden, auch die Grenzflchenspannung ist dann herabgesetzt
Pseudoemulsionen
Quellstoffe und Gerstbildner knnen Emulsionen stabilisieren, ohne Emulgatoren zu sein. Paraffin subliq. 10 Teile Gelatine 2 Teile Wasser ad 30 Teile Gelatine quellen lassen schmelzen (erwrmen) bei Verwendung von Tylose MH 50: Im Khlschrank quellen lassen erwrmtes Paraffin unterrhren auffllen auf Endvolumen
l
ferner hergestellt: nach Suspensionsmethode Gummi arabic. plv. Oleum arachidis Aqua dest. ad 2,5 3,0 30,0
Da der Emulgator sich nicht im Erdnul lste, hat er einen HLB-Wert < 10 und ist ein W/O-Emulgator.
l
Wachssalbe Mittelkettige Triglyceride 20 Cetylpalmitat 6 Gelbes Wachs 6 Emulgierender Cetylstearylalkohol ad 100 Alles in einen Topf und schmelzen
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Dermatika = Topika
Liberation Penetration Permeation Resorption
Epidermis (Oberhaut) nicht durchblutete, zellreiche Schicht Cutis (= Lederhaut, Dermis, Corium) mehr oder weniger zellarmes Bindegewebe, von Blut und Lymphgefen durchzogen
Subcutis (Unterhaut)
Blut/Lymphgefe
l l l l
Liberation: AS verbleibt nach freisetzung auf der Hautoberflche Penetration: AS gelangt durch stratum corneum in subepidermale Schichten Permeation: AS gelangt in das Corium Resorption: AS gelangt von Corium in die Blut und Lymphgefe
First-Pass-Effekt: Anteil des AS wird beim ersten Durchlauf durch die Leber (kleiner Blutkreislauf) z.T. zu erheblichen Anteilen metabolisiert = inaktiviert. Ist bei transdermaler Resorption gering, die AS gelangt direkt in den groen Blutkreislauf. Auch hilfreich: bucale, sublinguale und nasale Applikation sowie Prodrugs. Bisher meist Orphan drugs = selten bentigte Medikamente.
AS soll auf der Hautoberflche bleiben = epiderme Zubereitung. (z.B. Desinfektionsmittel, Lichtschutz-, Hautschutzprparate, Repellentien 13, Bestandteile dekorativer Kosmetika) AS soll in die Haut oder tiefer gelegene Gewebe dringen = endoderme & diaderme Zubereitungen. lokale Wirkung erwnscht. (z.B. Antihistaminika, Antimykotika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Lokalanaesthetika, Spasmolytika, Corticoide) AS soll systemische Wirkung entfalten TTS transdermale therapeutische Systeme z.B. nitroglycerinhaltige Herzsalben, Scopoderm, Nicotinell, Estraderm.
Effekt Grundlage
Eigenwirkung
Haut
Hautareal Hautzustand
Ursache oft nicht bekannt Existenz unterschiedlicher Hauttypen individuelle Therapie durch ausprobieren verschiedener Grundlagen etc.
13Insektenvertreibende
Mittel
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Vehikel wrig-alkoholische Flssigkeiten hydrophile Gele O/W-Emulsionen Fettfreie Puder wrige Lsung O/W-Emulsion W/O-Emulsion lipophile Flssigkeiten (le) lipophile Gele W/O-Emulsion
Lsungen wrige Lsungen, feuchte Umschlge alkoholische Lsungen /Tinkturen lige Lsungen Suspensionen (Lotiones) wrige Suspensionen / Schttelpinselungen lige Suspensionen Emulsionen (Linimente)
b. Cremes
sind mehrphasige Zubereitungen aus einer lipophilen und einer wrigen Phase bestehend l hydrophile Cremes (O/W-Emulsion) l hydrophobe Cremes (W/O-Emulsion) Abwaschbare Cremes mssen ohne Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar sein.
c. Gele
bestehen aus gelierten Flssigkeiten, die mit Hilfe geeigneter Quellmittel hergestellt werden l hydrophobe Gele (Oleogele) l hydrophile Gele (Hydrogele) Abwaschbare Gele sind mit Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar.
d. Pasten
enthalten groe Anteile von in der Salbengrundlage fein dispergierten Pulvern (20 -30 % -max.50 %)
e. Transparente Salben
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Salben (Unguenta)
Hilfsstoff (z.B. Wollwachs) + Salbengrundlage (z.B. Vaselin) = Absorptionsgrundlage (W/O- oder O/WEmulsion, je nach Emulgator) Salbe = Arzneistoff + Salbengrundlage (Salbengrundstoff + Salbenhilfsstoffe [Emulgatoren, Enhancer 14])
l l l l
Salben fr schtzende, lokale und systemische Wirkung Salben fr groflchige Wunden / Verbrennungen mssen steril sein Salben mssen homogen aussehen Tandem-Therapie: Tagsber Salbe mit AS, nachts nur Salbengrundlage (besitzt eigene Wirkung, pflegende Komponente); zur Vermeidung von AS-Akkumulation, z.B. Corticoidtherapie.
Anforderung an Salbengrundlagen
l l l l l l l
physikalische !, chemische !, mikrobielle ! Stabilitt Duktilitt (Zgigkeit, Streichfhigkeit) Haftfhigkeit Penetrationsfhigkeit (keine zu hohe Affinitt zu AS) keine Beeintrchtigung der Hautfunktionen (Hautatmung) physiologische Indifferenz (Vertrglichkeit, keine Reizungen, allergene Wirkung) chemische Kompatibilitt
Salben sind plastische Gele. Eine Matrix (Textur, Gerstbildner) mit eingelagerter Flssigkeit ergibt bikohrente Phasen. Die Flssigkeit ist durch die Kapillarkrfte (je engmaschiger desto besser) und Lyosorption (van der Waals) immobilisiert. Salben mssen bei der Herstellung bis zum erkalten gerhrt werden, damit mglichst kleine Kristalle, und damit ein mglichst engmaschiges Gitter entsteht (Kaltrhren).
l l
Synrese: durch Verdichtung (Alterung) des Gerstes wird Flssigkeit reversibel ausgepret (Joghurt). Ausbluten: Durch Erweiterung nachlassende Kapillarwirkung fhrt zur "Pftzenbildung") Thixotropie: Durch mechanische Zerstrung (Scherung) z.B. durch rhren, kann das Gel in ein Sol umgewandelt werden. Die partielle Rheodestruktion ist reversibel; nach einer Ruhezeit entsteht wieder ein Gel. Bentonit (Schichtsilikat) wird bei kurzem Schtteln gut dosierbar, nach kurzem Ruhen bildet sich wieder ein Gel, das die Emulsion stabil hlt hohe Thixotropie. nur geringe Mengen Wasser aufnehmend (Vaselin, Paraffin, flssiges Paraffin, pflanzliche. le, tierische Fette, synthetische Glyceride, Wachse, flssige Polyalkylsiloxane)
hydrophobe Salben
Wasseraufnehmende Salben
Adsorptionsbasen nehmen grere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung auf: Beispiele: Grundlagen der hydrophoben Salben mit W/O-Emulgatoren (z.B. Wollwachs, Wollwachsalkohole, Sorbitanester, Monoglyceride, Fettalkohole)
Wollwachs = Wachs = Ester (aus Wollwachsalkohol 15 und Suren) [Adeps Lanae = Wollfett: falsch] Gewinnung aus Wolle, deshalb frher erheblich Pestizidbelastet. Das enthaltene Cholesterol (40%) bindet sein 200-faches an Wasser. Cetylstearylalkohol soll natrlich bedingte Zusammensetzungsschwankungen ausgleichen (Stabilisator, verbessert das Wasseraufnahmevermgen von Salben und stabilisiert Emulsionen16)
14Penetrationsfrderer 15
16 s. Funote S. 20
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emulgierender Cetylstearylalkohol = Lanette N = Komplexemulgator aus: Cetylstearylalkohol (Lanette O) W/O-Emulgator Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E) O/W-Emulgator 9 Teilen 1 Teil
Lanette E ist ein ionogener Emulgator; durch die Hydratisierung des Cetylstearylsulfates ein O/W-Emulgator. Da Ester17 (hier C16- und C18-Alkoholen + SO42-) starke Emulgatorwirkung haben (HLB ca. 37!), berwiegt diese auch in dieser Verdnnung: Lanette N ist ein O/W-Emulgator wegen Salz = ionische Creme evtl. inkompatibilitten
5 10 10 25 50
Basiscreme DAC
Glycerolmonostearat Cetylalkohol (Polyoxyethylen-)Glycerolmonostearat (Miglyol 812/ oleum neutrale) Mittelkettige Triglyceride Propylenglykol Weies Vaselin Wasser 2,0 3,0 3,5 3,75 5,0 12,75 ad 50,0
fhig sein, 20 g Wasser aufzunehmen. aus gleichen Teilen Cetyl- und Stearylalkohol (HLB ca. 1) 18Tween = Polysorbat 19Parahydroxybenzoesure (Parabene)
17besteht
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20
Beim Auftragen auf die Haut findet Scherung statt, die Verdunstung des freiwerdenden Wassers khlt. M.f. Ungt D.S. Khlsalbe Misce fiat unguentum) (man beschrifte Khlsalbe)
Lipogele
Gelsysteme aus natrlichen Fetten Gefahr der Auoxidation und der Esterhydrolyse bercksichtigen20
l l l
Adeps suillus (sehr hautfreundlich) Oleum arachidis hydrogenatum (gehrtetes Erdnul [fest], gut vertrglich, stabil) Wachse - Cera alba, cera flavum - Cetaceum (Walrat) - Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale) chemisch definierte Zusammensetzung. - lsureoleylester (Cetiol) 21 Fette le - Olivenl - Erdnul - Rhizinusl - Miglyol 812
Carbogele (Kohlenwasserstoffgele)
l
Weies Vaselin (Vaselinum album) Abfallprodukt aus Erdlraffination Gatsch-Vaselin 22 Aufreinigung Vaselinum flavum Bleichen Vaselinum album Vorteil: Chemisch inert (= indifferent) alle Arzneistoffe bleiben vollstndig erhalten Nachteil: schlechte Penetrationsfhigkeit, keine Liberation, kein Wasseraufnahmevermgen, Vaselinom physiologisch nicht indifferent: Wrmestau (erwnscht) = Okklusionseffekt fhrt zu Mazeration der Haut. Durch erhhte Temperatur wird die Durchlssigkeit der Haut erhht. Isogel: Gerst aus n-Parrafinen (kristallin) gibt Festigkeit. Iso-Paraffine (mikrokristallin) bestimmen die Duktilitt. Der Rest (ca. 80-85%) besteht aus flssigen Paraffinen Synrese (durch Mischen reversibel) sowie Ausbluten (Iso-Paraffin-wird kristalliner, das Netzwerk grobmaschiger) Die Geschmeidigkeit steigert man durch Mischen mit flssigem Paraffin sowie fetten len Die Konsistenz steigert man mit cera alba /flava oder Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale) Plastibase 95 Teile flssiges Paraffin 5 Teile Polyethylen (MR = 21000) im Ggs zu Paraffin keine Temperaturabhngigkeit der Duktilitt.
Das Einarbeiten von Liposomen (bei Injektionslsungen sinnvoll) in Salben ist nicht sinnvoll, da die Liposome nur in wriger Lsung haltbar sind. Auf jeden Fall sind Wirkstoffe in Salben auerhalb von Liposomen anzufinden. 21wegen lsure flssig (auch ranzen), gutes Penetrationsvergen in die Haut (Schlepperfunktion fr AS und Tiefenwirkung) 22schmutziggelb durch kanzerogene Substanzen
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20
Komponenten erwrmen und kaltrhren. Macrogol 1500 bildet die Textur, die Macrogol 300 immobilisiert.
HO [ CH2 CH2 O ] CH2 CH2 OH
n
l l l l
abwaschbar (ohne Tenside) Hygroskopisch: nimmt Wundsekrete auf, autosteril, aber keine Augensalben dringt nicht tief in die Haut ein (wegen Dochteffekt) Lsevermgen fr lyophile und hydrophile AS
l l l
alkoholischen OH-Gruppen Veresterung mit z.B. Salicylsure auch Ethersauerstoff kann reagieren herstellungsbedingt verunreinigt mit Schwermetallresten (Katalysatoren), die mit AS wechselwirken.
Rezepturprobleme:
Entsteht eine schlecht streichbare Zubereitung, drfen PEG 1500 und PEG 300 gegeneinander ausgetauscht werden (die durchschnittliche Moleklgroe 300 bzw. 1500 streut dann stark um den Mittelwert). enthlt bis zu 2% Wasser - evtl. Inkompatibilitten mit hydrolyseempfindlichen AS. Einarbeiten von wssrigen Lsungen bis ca. 15 %; darber hinaus Verflssigung. Sulfonamide - Verfrbung Silbersalze - Reduktion Penicillin - Inaktivierung
Gele
Lyogel: System flssig-fest Xerogel: System gesfrmig-fest Salben: plastische Systeme (Plastizitt: irreversible Verformung) Gallerten: Systeme mit elastischen Eigenschaften Rheologie: Lehre von den Flieeigenschaften eines Stoffes
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gute AS-Liberation keine Beeintrchtigung der Hautatmung Khleffekt (um 1-2 C, Alkoholhaltige auch mehr. Auerdem verbessert Alkohol die Penetration) abwaschbar nichtfettende Eigenschaften Ausbildung eines tranparenten Schutzfilmes (z.B. Cellulosegele) Instabilitten / Eintrocknen / mikrobieller Befall (wie Agar) abfllen in Tuben
vorwiegend topisch (Haut, Schleimhaut); meist lokale Wirkung erwnscht (z.B. Antihistaminika) Auch systemische Wirkung mglich; z.B. transdermale Applikation von Steroiden (Progestogel 1%), die orale Bioverfgbarkeit von Progesteron ist gering. Als Diagnosehilfsmittel (Ultraschall-Kontaktgel)
23sind
meist auch Weichmacher; bewirken verbesserte Streichfhigkeit und Ausbildung elastischer Filme nach Verdunsten des Lsm.
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nichtionisch
l
b) Celluloseether
native Cellulose ist wasserunlslich, da durch die Fibrillentextur die OH-Gruppen blockiert sind. Durch einfhren von z.B. Methylgruppen wird die Sturktur rein sterisch gelockert; das Wasser kann sich an der Oberflche anlagern. Cellulosederivate sind nicht transparent.
anionisch
l
Carboxymethylcellulose-Natrium (CMC)*
nichtionisch
l l l l l
Methylcellulose (MC) ** Methylhydroxyethylcellulose (MHEC) ** Methylhydroxypropylcellulose (MHPC) Hydroxyethylcellulose (HEC) * Hydroxypropylcellulose (HPC) z.B. Hydroxyethylcellulose-gel (Hydroxyethylcellulosi mucilago) Hydroxyethylcellulose 1000 Glycerol 85 % Wasser Herstellung: 1. 2. 3. 4. dem. 5 min. kochen; wasserlslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilitt abkhlen lassen). Celluloseether dispergieren quellen lassen (einige Stunden, evtl. ber Nacht) durchrhren, auf Homogenitt prfen 2,5 Teile 10,0 Teile 87,5 Teile
Dehydratation
l l l
hhere Konzentrationen von Elektrolyten, Suren, Basen sowie Alkohole oder Tenside - weil sie hydratisiert werden, und so um das vorhandene Wasser konkurrieren. Hitze (Hitzestabil: Methyl-, Hydroxyethyl- und Na-Carboxymethylellulose) Licht- und Lufteinfle whrend der Lagerung (Viskosittserniedrigung)
lslich.
24
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c) Polyacrylate
Wieder DAB zugelassen, da Verfahren mit weniger Benzol (ppm) mglich geworden ist.
Polyacrylsure
anionisch
l l l
Polyacrylsure (Carbopol) Acrylsure / Acrylamid-Copolymer (Hostacerin PN 73) Acrylsure / Methacrylsure z.B. Isopropylalkoholhaltiges Polyacrylatgel (Polyarcrylati mucilagum isopropanolo) Polyacrylsure 5% Isopropylalkohol Wasser 0,5 1,0 25,0 73,5 Teile Teile Teile Teile
24NaOH-Lsg.
Herstellung von Polyacrylatgelen: 1. dem. 5 min. kochen; wasserlslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilitt abkhlen lassen). 2. Polyacrylsure dispergieren, mit wenigen Tropfen Wasser, Ethanol oder Propandiol anreiben. 3. verdnnte Base langsam unterrhren 4. pH kontrollieren, evtl. einstellen.
Wasserunlslich, transparent Benetzung aller Partikel erforderlich. Vernetzen mit NaOH Salzbildung Tiefenwirkung (Transport von AS durch Hornhaut) Verflssigung, Trbung, Koagulation bei Reaktion mit Kationen in hherer Konzentration (analog CMC-Gelen) Elektrolyte erniedrigen die Viskositt - mehrwertige (Fe3+, Zn2+, Al3+) mehr als einwertige. Verpackung: Kunststoff oder Glas. Metalltuben nur mit guter Innenschutzlackierung mikrobielle Instabilitten: Bakterienwachstum wird durch Polyacrylsure weder gefrdert noch behindert Konservierung erforderlich.
24
Als Base wird auch Triethanolamin verwendet, weil Bildung von Nitrosaminen aber nur 2,5 % (EJD-Wert)
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Mikrobiologische Qualitt
nicht sterile Dermatika (Kategorie II) max. 100 KE /100 ml Abwesenheit von Enterobakteriaceen, Ps. aeruginosa, St. aureus.
l l l l l l
Verwendung von mikrobiologisch reinen Arznei- und Hilfsstoffen Staub- und Keimarmer Arbeitsplatz Grndliche Reinigung und sachgerechte Aufbewahrung der eingesetzten Gerte Personalhygiene Herstellung mglichst ohne Unterbrechung vom Ansatz bis zum Endpunkt Mglichst geringe Keimzahl bei der Abfllung (Erhhung der Wirkungssicherheit eingesetzter Konservierungsmittel)
Aufbrauchfristen fr Hydrogele:
in Kruken in Tuben in Kruken in Tuben unkonserviert unkonserviert konserviert konserviert soll nie abgegeben werden 1 Woche (prakt. 1-2 Monate) 1 Monat 1 Jahr
Anwendungsmglichkeiten
1. 2. Lokale Wirkung (Wirkort: Rektum) z.B. Hmorrhiden Systemische Wirkung: Resorption ber die Rektalschleimhaut groer Blutkreislauf (z.B. Analgetika, Antipyretika in der Pdiatrie, Antirrheumatika).
25in
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Abbildung 2 Der untere Teil des Rektums ist mit der unteren und mittleren Mastdarmvene an die untere Hohlvene (die zum Herz fhrt) angeschlossen. Deshalb gelangen Arzneistoffe aus dort plazierten Suppositorien direkt in den groen Kreislauf. Obere Teile des Rektums sind mit der oberen Mastdarmvene an die Pfortader angeschlossen (wie der gesamte Intestinaltrakt), deshalb werden dort absorbierte Arzneistoffe der Leber zugefhrt, und durch den First-Pass-Effekt reduziert. Deshalb versucht man durch Rektum-Tampons die Suppositorien im unteren Teil des Rektums "festzuhalten" (was nicht unkritisch zu betrachten ist). Der First-Pass ist jedoch in jedem Fall kleiner als bei peroraler Applikation.
3.
laxative Wirkung Vorteile: l Keine Belastung des Gastrointestinal-Traktes (v.a. bei multimorbiden Patienten) l Kein unangenehmer Geschmack (auch Kapseln /Filmtabletten) l Anwendung auch bei Schluckbeschwerden / Bewutlosigkeit / nach Operationen des Gastrointestinaltraktes (auch Infusionen) l Schutz vor magensaftlabilen AS l groe Bedeutung in der Pdiatrie (angeblich) Nachteile: l hufig unvollstndige und langsame Resorption
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Suspensionszpfchen
1. Die Sedimentationsgeschwindigkeit senken (Siehe Stokessches Gesetz) Viskositt steigern durch Zusatz von 2 - 5 % Aerosil Glycerolmonostearat Bentonit Aluminiumstearat auch Cremeschmelzverfahren ist vorteilig. 2. AS sieben und mrsern bis > 100 m
Emulsionszpfchen
Problematisch, da Nachhrten bakterielle Zersetzung Ranzen Verflssigung von Macrogolzpfchen fluidum / spissum-Extrakte
Lsungszpfchen
Molekulardisperse Verteilung lipophile: Vitamin A+E, Campher, therische le evtl auftretende Probleme bei gelstem AS: schlechte Liberation Auskristallisation der AS Schmelzpunktdepression (Zugabe hher schmelzender Zustze: Wachse, Lanette O = Cetylstearylalkohol)
Anforderungen an Suppositorienmassen:
l
physiologische Indifferenz. Beispiele fr unphysiologische (= schleimhautreizende) Eigenschaften: - unphysiologische Supp.-masse. - Ranziditt - zu groe Hrte (der Oberflche) - Arzneistoffpartikel >100 m (Sieb: 90) l chemische Indifferenz l Stabilitt bei Lagerung (Ranziditt? Nachhrtung?) l keine instabilen Modifikationen (Polymorphie bei Fetten verbreitet, bei einsureigen Fetten oder fast gleichen Kettenlngen unterschiedliche kristalline Strukturen. siehe Kakaobutter) l geringes Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemperatur. Je lnger die Masse flssig bleibt, desto strender die Sedimentation. 30 min. (Anforderungen fr lipophile Massen: Schmelzzeit fr hydrophile Massen: Auflsungszeit 60 min. aus DAB) l ausreichende hohe Viskositt bei Gietemperatur l Kontraktibilitt (sonst mu die Gieform mit Trennmitteln [z.B. Paraffin subliq.] behandelt werden) Spreitfhigkeit: Die verflssigte Grundmasse soll sich gut ber die Schleimhaut verteilen 26 l Aufnahmevermgen fr lipophile & hydrophile Flssigkeiten
26 dazu gehrt gute Aufnahmefhigkeit fr flssige AS evtl. bei lipophilen Flssigkeiten, sonst nur relevant vielleicht bei wriger Lsung der AS.
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Hilfsstoffe
Viskosittserhhende Schmelzpunktserhhende Schmelzpunktserniedrigende (z.B. Rhizinus- oder Neutrall) Emulgatoren oder Netzmittel (letzteres bei Salbenstiften) z.B. Wollwachs, Sojalecithin, Tweens, Polysorbate (Dipolyethylenglycane) Aufziehmittel (vergrern Oberflche bei klebrigen, zhflssigen AS die sich schlecht verteilen; z.B. Extracta spissa, Ichtyol, Steinkohleteere) z.B. Aerosil, Milchzucker, Mg-Carbonat Lsemittel (z.B. Alkohol, Wasser, Glycerol) Konservierungsmittel & Antioxidantien (Vit. E; PHB-Ester) Farbstoffe (z.B. Carotin) Fr Erwachsene ca. 2 g, fr Kinder ca. 1 g; erlaubt sind bis 3 g, fr Vaginalglobuli bis 1-15 g. Die Torpedoform ist am besten vertrglich. Andere Formen: Zylinder-, Kegel-, Ovulaform. Andere Vaginale feste Zubereitungen: Vaginalkugeln, -kapseln und- tabletten.
Die -Modifikation (mit Erstarrungstemperatur 18C) wurde vor vielen Semestern im Unterricht erwhnt. In den laufenden Vorlesungen wird diese (gelegentlich in der Literatur zu findende) Modifikation nicht anerkannt. 28haben einen hohen Gehalt an Laurinsuren
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50 : 50 70 : 30 5 : 95 95 : 5
gute Haltbarkeit tropenfest (in Aluminium-Folien) optimale Arzneistoffliberation durch Auflsen des Zpfchens (innerhalb von 60 min) 29 Reizung durch osmotischen Effekt30(hygroskopisch) u.U. Defkation Resorptionsabbruch. Patientenhinweis: Supp. vor Gebrauch in Wasser tauchen. Nachhrtung Fremdkrpergefhl Inkompatibilitt mit vielen Arzneistoffen 31(Penicilinen, Sulfonamiden)
Das Glycerol bewirkt Verformbarkeit, Geschmeidigkeit, Vernetzung der Gelatine. Bei hohem Gelatineanteil = Gelbildung. Glycerol = Feuchthaltemittel
l l l l l l l l
Gallerten v.a. vaginale Anwendungen (reversible Verformbarkeit); Rektal nur bei Obstipation schnelle Auflsung und Liberation physiologisch indifferent Eintrocknungsgefahr (Einzelverpackung) guter Nhrboden fr Mikroorganismen Inkompatibilitt mit Arzneistoffen (Aktivittsminderung einiger Antibiotika) langsame Auflsung, Zerstrung des Gelgerstes oder Hrtung
1. Gelatine auf Wasser und Glycerol aufstreuen, 10 min. quellen lassen, bei 65C lsen (Gelatine nicht lngere Zeit erhitzen) 2. AS lsen / dispergieren (keine Luft einarbeiten) 3. Form mit Paraffin vorbehandeln
wre erst bei 60-70C mglich nur 3-5 ml Rektumflssigkeit zur verfgung stehen. 31 Weil Macrogol ein Gemisch mit schwankenden Molmassen ist, sind auch die Erstarrungspunkte sowie Kristallisationsgrade unterschiedlich.
30Da
29Schmelzen
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30
Herstellungstechnologien 1. Gieverfahren
Stadazpfchen: Kunststoff-Gieform = Abgabeverpackung ( keine Kontrolle vor Abgabe mglich) + + + + gleichmiges Aussehen, glatte Oberflche Dosiergenauigkeit homogene AS-Verteilung Dosiergenauigkeit Entmischungsgefahr Brchigkeit Dispergieren von Luft evtl thermische Belastung von AS
1.1.
Klarschmelzverfahren
transparente Schmelze geringe Viskositt rasche Sedimentation des AS Herstellung von Lsungszpfchen
1.2.
Cremeschmelzverfahren
2. Preverfahren
AS mit geraspelter Grundmasse trocken vermengen, Mischung verpressen. Verwendung von festen, thermolabilen AS + geringer Zeitaufwand + keine Sedimentaion + keine thermische Belastung geringe Bruchfestigkeit ungleichmiges Aussehen inhomogene AS-Verteilung
3. Schmelzpreverfahren
Kombination aus Cremeschmelzverfahren und Preverfahren: AS in Schmelze suspendieren. Erstarrte Schmelze raspeln und verpressen. Ziel: Homogene AS-Verteilung wie bei Schmelze, aber keine Sedimentation whrend der Abkhlung in der Gieform. + homogene AS-Verteilung + genaue Dosierbarkeit
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31
Dosierungsmethoden
Dosierungsproblematik: AS wird nach Gewicht verordnet, die bentigte Menge Grundlage ist je nach der Verdrngung des AS unterschiedlich.
1. Verdrngungsfaktor f
- gibt an wieviel g einer bestimmten Zpfchenmasse durch 1 g Arzneistoff verdrngt wird. Direkt berechenbar durch Dichte32(Dichte pulverfrmiger AS schwer bestimmbar)
f=
Grundmasse AS
Die erforderliche Grundmasse berechnet sich nach: M = n(E-f.A) M = erforderliche Grundmasse fr n Zpfchen [g] E = Eichwert [g] 33 der Gieform fr eine Suppositoriengrundlage n = Anzahl der Zpfchen f = Verdrngungsfaktor (z.B. hartes Paraffin und Walrat = 1) A = AS-Menge / Zpfchen in g %HLVSLHO 'LH =lSIFKHQPDVVH KDW GLH KDOEH 'LFKWH GHV $6 GDQQ EHWUlJW I 'LH 0DVVH GHV HLQJHVHW]WHQ $U]QHLVWRIIHV VROO LQ GLHVHP )DOO J EHWUDJHQ 'LH 0DVVH GHU YRQ GHP (LFKZHUW DE]X]LHKHQGHQ *UXQGPDVVH I $ PX DEHU QXU KDOE VR KRFK VHLQ GD GLH $6 GRSSHOW VR VFKZHU LVW DOVR HLQ QXU KDOE VR JURHV 9ROXPHQ YHUGUlQJW %HWUlJW GHU (LFKZHUW J VR EUDXFKW PDQ SUR =lSIFKHQ J *UXQGPDVVH
Wenn der Verdrngungsfaktor nicht tabelliert ist, und die Dichte des AS nicht bekannt ist (v.a. pulverfrmige AS), mu der Faktor experimentell ermittelt werden (7. Semester): NE GN f = 100 +1 GN x E = Eichwert G = Gesamtgewicht des Zpfchens
3. Probezpfchen
l l l l l l l
1 Zpfchen mit AS und weniger Grundmasse als bentigt ausgieen. Mit Grundmasse auffllen. Zpfchen auswgen: Zpfchengewicht - AS-gewicht = bentigte Grundmasse 6 Zpfchen nur aus Grundmasse gieen. Zpfchen im Giebecher schmelzen, Hhe des Flssigkeitsspiegels markieren. Der AS wird in dem Giebecher mit flssiger Grundmasse bis zur Markierung auffllen. fertige Zpfchen ausgieen (werden vermutlich nur 5 werden).
Haben AS und Zpfchenmasse die gleiche Dichte, so ist f =1, d.h. 1g AS verdrngt die Gleiche Menge Zpfchenmasse. 33 mittlere Masse eines Suppositoriums aus einer bestimmten Zpfchengrundlage in der betreffenden Form.
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32
Pulver (Pulveres)
Pulver sind Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen Teilchen bestehen. Die Pulver enthalten einen oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoffe, und, falls erforderlich, zugelassene Farb- und Aromastoffe. Physikalisch gesehen handelt es sich um trockene Haufwerke aus kristallinen und / oder amorphen Teilchen unterschiedlicher Gre oder Agglomeraten. (grobdisperse (fest / gasfrmig); Teilchengre: 90 - 800 m) kristallin: mehr oder weniger regelmig in dreidimensionalen Gittern angeordnete Bausteine, die nicht frei beweglich sind. Die beteiligten Atome, Ionen, Molekle knnen nur um ihre Ruhelage schwingen. amorph: aus regellos verteilten Bausteinen, keinen festen Schmelzpunkt aufweisend, knnen als erstarrte Flssigkeiten aufgefat werden (nicht stabil, lsen sich schneller und besser als kristallfrmige Stoffe). isotrop: die Eigenschaften sind von der Raumrichtung unabhngig, da heit in alle Richtungen des Raumes gleich (bei amorphen Stoffen und kubischen Kristallen). anisotrop: unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften in den verschiedenen Richtungen eines Kristalls (z.B. Lichtbrechung bei Kalkspat) polymorph: durch verschiedene Kristallisationen kommt es zu unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften (Hrte, Spaltbarkeit, Wrmeausdehnung, Kristallwachstum- und Auflsungsgeschwindigkeit, elektrische Leitfhigkeit, Lichtbrechung)
weitere Unterteilung
l l l l l
einfache Pulver (ungemischte) Pulveres simplices gemischte Pulver (zusammengesetzte) Pulveres mixti nicht abgeteilte Pulver (Glas, Papiertte, Pulverschachtel; Dosierungsangabe mu auf Verpackung stehen34) abgeteilte Pulver (mit Pulverschere in Pulver- oder Wachskapseln abgefllt) Ausgangsmaterial fr Tabletten- oder Drageeherstellung
Prfungen
Teilchengre Gleichfrmigkeit des Gehaltes Gleichfrmigkeit der Masse (frei von tastbaren Agglomeraten) (Prfung auf Sterilitt)
34schlecht 35
Dosierbar (Messerspitze usw.) nur Wirkstoffe wie Antacida, Laxantien Man nehme eine Messerspitze... o..
33
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elektrostatischer Aufladung Neigung zur Agglomeratbildung Adhsion an Gerteteilen Volumen Abstoung gleichsinnig aufgeladener Partikelchen und Absorption von Luft (gewnscht fr lockere Puder) Benetzbarkeit (wg Aerophilie)
l zu hohe Feuchtigkeit l sehr kleine Teilchen Haftfhigkeit, Aufsaugvermgen
l l l
Aggregate
sekundr aus Einzelpartikeln entstanden (Sintern, Kristallwachstum), nicht durch Sieben oder Mischen trennbar (nur mechanische Zerkleinerung mrsern).
Agglomerate
zusammenhaftende Partikel, die durch Krfte sekundrer oder mechanischer Art (Adhsion, elektrostatische Krfte, Verhaken) entstanden sind, durch Mischen, Schtteln, Sieben zerstrbar. Verbesserung der Fliewirkung ( Dosierbarkeit) bei Pulvern zur oralen Anwendung durch Milchzucker Aerosil Magnesiumstearat Herstellung von Brausepulvern (saure Substanzen und Carbonate / Hydrogencarbonate) Schttelgewicht Saugvermgen Haftfhigkeit mittel gering sehr gut Maisstrke hoch sehr gering gering Milchzucker hoch gering (Neutr. von Suren) sehr gering Zinkoxid hoch gering gering Titandioxid niedrig hoch mittel Magnesiumoxid sehr hoch, aber langsam mittel Magnesiumcarbonat niedrig niedrig sehr hoch und schnell gering Kieselgur mittel gering sehr gut Talkum
36 Zur Bestimmung der Fliefhigkeit wird das Pulver aus einem Trichter zu einem Kegel aufgehuft. Aus der Hhe des Kegels und dem Radius wird Tank berechnet. < 30 frei flieendes Pulver.
h = tan r
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Puder
Puder sind feinste bis sehr feine Pulver zur uerlichen Anwendung in nicht abgeteilter Form
chemisch und physiologisch indifferent 37 Partikelgre <100 m Streufhigkeit Haftfhigkeit Khleffekt (Wrmeleitfhigkeit der Substanz) Aufsaugvermgen (Wundsekrete, Deopuder, Wundpuder) Mikrobielle Reinheit (max. 100 KE/ g ; soll kein Bakteriennhrboden sein) Sterilisierbar (bei Wundpudern; Antibiotikapudern)
Pudereinteilung
l l l
l l l l
Arzneiliche Gesichts-, Krper- und Fupuder Brandpuder / Wundpuder zur Behandlung offener Wunden (Sterilitt verlangt) Krperpuder zu kosmetischen Zwecken und fr die Krperhygiene Desodorantien = geruchshemmende und antibakterielle Stoffe Antiperspirantien = schweihemmende, adstringierende Stoffe teilweise auch Antibiotika (und Sulfonamide) Fettpuder Juckpuder Khlpuder
Puderbestandteile
Wirkstoff Pudergrundlage Duft- und Farbstoffe andere Hilfsstoffe
Schttelwinkel (Flieneigungswinkel) Schttelvolumen - Volumen / Masse (ml / g) Schttelgewicht - Masse / Volumen (g / ml)
37Amylose
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leicht khlende Grundlage mit Eigenwirkung schwach desinfizieren und adstringierend Neutralisation der durch bakterielle Zersetzung des Schweisekrets entstandenen Suren (Salzbildung) sowohl in Suren als auch in Basen lslich (amphoteres Metalloxid) schlechte Haftfhigkeit; schlechtes Aufsaugvermgen beim Einatmen des Staubes "Zinkfieber" (cave in der Pdiatrie) Zink frdert Narbenbildung vor Gebrauch trocknen: 180 C / 1h
Magnesiumoxid (Magnesii oxidum; gebranntes Magnesium = Magnesium leve) Magnesiumcarbonat (Magnesii carbonas)
l l l
l l
amorphe Kieselsure Primrpartikel: 5 - 50 nm Agglomerate: 1 - 200 m spezif. Oberflche: 50 - 600 m/g Hohes Aufsaugvermgen (bis zu 40% ohne Verschlechterung der Flieeigenschaften) zur Verbesserung der Haftfhigkeit und der Flieeigenschaften v.a. hygroskopischer Stoffe (Zusatz von 0,5 - 3 %) Dosierungsungenauigkeit
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36
Metallseifen gutes Haft- und Flievermgen (Calcium-, Magnesiumstearat) khlend (gute Wrmeleitung; in Khlpudern) hydrophob (seifig, schmierig), keine Saugkraft
reizfrei gutes Streu-, Haft- und Aufsaugvermgen Kleisterbildung mit Feuchtigkeit Nhrboden fr Mikroorganismen nicht durch Hitze sterilisierbar nicht fr Wundpuder geeignet
Lactose
l l l l
resorbierbar (lst sich in Wunden auf) Antibiotika- und Sulfonamidpuder fr OP sterilisierbar gute Flieeigenschaften keine guten Hafteigenschaften (bei OP-Anwendung egal)
Cellulose
l l l l
Empfehlungen:
Gleitfhigkeit fr Krperpuder: Talkum Mg-Stearat Aufsaugvermgen fr Wundpuder Strke Bentonit Mg-Carbonat Aerosil Resorbierbare, sterilisierbare Grundlagen (121 C, gesttigter, gespannter Wasserdampf) Laktose sterilisierbare Maisstrke (Biosorb) ANM-Grundlage
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37
Granulate werden als Vorprodukte bei der Herstellung von Tabletten, Pellets und Kapseln verwendet.
Herstellungsmethoden
Zerkleinerung von greren Prelingen (Briketts) Kornvergrerung mittels Preagglomeration feuchte Aufbaugranulierung Abbaugranulierung (feuchte Masse wird eingedickt und zur gewnschten Korngre zerteilt)
brausende Krustengranulate
enthalten Bicarbonat und organische Suren, die im Wasser schumen (CO2 -Entwicklung) Feuchtgranulierung von Zucker (Krustenbildner 38) mit wasserfreier Granulierflssigkeit (96% Isopropanol) verhindert vorzeitige Reaktion.
38verhindert
Entmischung.
38
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Kapseln
Kapseln sind einzeldosierte Arzneiformen, die Wirkstoffe in einer formbestndigen Hlle aus Gelatine oder anderen physiologisch unbedenklichen Substanzen enthalten. perorale Einnahme (normalerweise)
Vorteile
hohe Dosierungsgenauigkeit von festen, flssigen und halbfesten Fllgtern problemlose Herstellung im Apothekenmastab Schutz des Arzneistoffes vor Licht, Luft und Feuchtigkeit 39(gefrbte Gelatine) gute Wirkstoff-Freisetzung 40 (schnelle bis retardierte Freisetzung je nach zugesetzten Hilfsstoffen) Geschmacksneutralitt Problemlose Einnahme (mit Wasser) Identifikation durch Farbe, Form und Bedruckung mglich
Fllgter Hartgelatinekapseln
Pulver, Granulate, Pellets, (Mikro-)Tabletten
Weichgelatinekapseln
lige Lsungen, pastse Dispersionen
Hilfsstoffe
l l l l l l
Herstellung:
l l
Lagerung
l l
39instabile 40Gelatine
relative Feuchtigkeit von 30 - 40% (Raumfeuchte 50 - 60%) in dicht verschlossenen Gefen auch bei relativen Feuchte von 35 - 65% mglich) Temperatur unterhalb von 30C Arzneistoffe werden stabiler lst sich gut und bindet die Wirkstoffe nicht.
41 Starfit-Kapseln: Haben ein verkrztes Unterteil, das so weit in den Oberteil geschoben wird, das die Kapsel
Weichkapseln
einzige feste Darreichungsform, mit der Lsungen einzeldosiert peroral appliziert werden knnen. Lagerung wie Hartgelatinekapseln (verkleben besonders schnell) sind gelegentlich an der Naht durch Gelatineverklebung irreversibel verschlossen
3. Magensaftresistente Kapseln
Magensaftresistenter berzug (CAP = Celluloseacetatphtalat) schtzt sureempfindliche AS vor Magensure bzw. Magen vor dem AS
Arzneistoff
l l l l
molekulardispers verteilt keine Benetzung erforderlich keine unterschiedlichen Kristallmodifikationen schneller und gleichmiger resorbiert Suspendierte AS < 100 m
Trgermedien
nicht wassermischbar: l Pflanzenle l partialsynthetische le: mittelkettige Triglyceride
l l l
l l
Hilfsstoffe
Konsistenzeinstellung: Wachs, Lecithin weitere Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid, Antioxidantien, Aromastoffe
42 Es gab auch Oblatenkapseln (aus Strke und Mehl gebacken). Der Inhalt ist schlecht gegen Feuchtigkeit geschtzt, die AS-Liberation ist unregelmig, da das Fllgut im Magen mit der Kapselhlle verklebt.
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40
20 gefllte Kapseln werden einzeln gewogen Kapseln entleeren, leere Hllen wgen. die Differenz der beiden Massen wird ermittelt; so erhlt man 20 Fllgewichte 18 Kapseln drfen 10 % vom Mittelwert abweichen 2 Kapseln drfen 20 % vom Mittelwert abweichen 18 Kapseln drfen 7,5% vom Mittelwert abweichen 2 Kapseln drfen 15 % vom Mittelwert abweichen
Mikroverkapselung
flssige oder feste AS werden mit einem Mantel aus natrlichen oder knstlichen Polymeren eingehllt.
Vorteile:
einheitliche Korngre gute Flieeigenschaften Schutz vor Luftsauerstoff und Feuchtigkeit Inkompatibilitten bei Wirkstoffkombinationen werden eingeschrnkt (bei Polypragmasie) Magensaftresistent
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41
Sterile Arzneiformen
l l l l
l l l
Infektion: Eindringen von Krankheitserregern in einen lebenden Organismus, unabhngig davon ob dadurch eine Krankheit verursacht wird oder nicht. Kontamination: Aktive oder passive Berhrung sterilen Gutes mit pathogenen oder apathogenen (Mikro-) Organismen. Sterilisation: vollstndige Entfernung bzw. Abtten aller Mikroorganismen und Parasiten mit ihren Dauerund Fortpflanzungsformen an und in totem Material. Desinfektion: Totes oder lebendes Material mittels germizider (= keimttender) Mittel oder Verfahren in den Zustand versetzen, in dem es nicht mehr infektis ist und alle Krankheitserreger (Ausnahme: die meisten Bakteriensporen) mit Sicherheit abgettet werden. Antiseptik: Eine Ausbreitung von Krankheitserregern entgegenwirkende Manahmen auf gesundem, krankem oder verletztem Gewebe von Krperoberflchen oder Hohlrumen. Aseptik: Manahmen, deren Ziel es ist, Mikroorganismen von Rumen, Gegenstnden und Stoffen fernzuhalten. Konservierung: Verlngerung der Haltbarkeit verderbliche Materialien durch keimwidrige Zustze bzw.Verfahren, die schdigende Organismen abtten oder ihren Wachstum behindern.
Sterilisationsmethoden DAB Produkte, die in ihrem Endbehltnis sterilisiert werden knnen mit gesttigtem Wasserdampf
2 bar 121 C 15 min. (zu Beachten: Betriebszeit = Erwrmungszeit + Ausgleichszeit + Abttungszeit [15 min.] + Sicherheitszuschlag + Abkhlungszeit) gespannter, gesttigter Wasserdampf (Energie wird bei der Kondensation frei) - 180 C mindestens - 170 C mindestens - 160 C mindestens 30 min 60 min 120 min
Strahlensterilisation
UV-, -, -Strahlung; letztere hat die grte Eindringtiefe; in der BRD fr Arzneimittel nicht zugelassen
Gassterilisation
mit Ethylenperoxid
Produkte, die nicht in Ihrem Endbehltnis sterilisiert werden knnen Filtration durch Bakterien-zurckhatende Filter
Membranfilter von hchstens 0,22 m nomineller Porengre - Viren kommen durch Faserverstrkte Membranfilter: 0,45 - 0,2 m - letzterer hlt auch Pseudomonaden und Pockenviren zurck.
Gammastrahlung [ 10-12 m]
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Infusionslsungen
Gebrauch im stationren Bereich gute Dosierbarkeit relativ groe Volumina meist 500 ml / Flasche
Injektionslsungen
kleinere Mengen Lsungen gelangen direkt ins Blut
Anforderungen: Sterilitt:
Abfllung in Mehrdosenbehltnissen: Konservierungsmittel in ausreichender Konzentration, wenn nicht der Arzneistoff selber antimikrobielle Eigenschaften besitzt. sind nicht konservierte Augentropfen vorgeschrieben (die bei chirurgischen Eingriffen oder zur Anwendung am verletzten Auge verwendet werden 43) Einzeldosenbehltnisse 10 ml. Begrenzung der Zubereitung auf 10 ml/ Abgabebehltnis der Anwendungsdauer auf 4 Wochen bei rezepturmig hergestellten Augentropfen
Reizlosigkeit:
Frei von Schwebstoffen Isotonie ohne Schmerzen vertrglich: NaCl-Konz. von 0,7 - 1,4 % Isohydrie (Euhydrie 44) schmerzfrei: pH 7,3 - 9,7 vertrglich: pH 5,5 - 11,4
45
Stabilitt
Augentropfen knnen Hilfsstoffe zur Tonizitts-, Viskositts-, Lslichkeits- und Haltbarkeitsverbesserung, sowie Puffer enthalten, die die Wirksamkeit nicht beeintrchtigen.
drfen nicht ins Blut gelangen Isohydrie 45wegen Carbonatpuffer am Auge [CO (Luft) reagiert mit Trnenflssigkeit sauer] sind hhere pH-Werte 2 vertrglich)
44annhernde
43Konservierungsstoffe
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43
Anforderungen
frei von Partikeln mit der Trnenflssigkeit isotonisch und isohydrisch (groe Flssigkeitsmengen Carbonatpuffer wird berlastet) Konservierungsmittel in Mehrdosenbehltnissen (Ausnahme: zur Anwendung nach Unfllen, am verletzten Auge [z.B. OP] ) Behltnisse mit max. 200 ml Zubereitung nach Anbruch max. 4 Wochen verwenden entnommene Flssigkeit ist zu verwerfen Splvorrichtung vor Gebrauch grndlich reinigen Behltnisse: keine Wertminderung durch Abgabe fremder Substanzen
Zusatz von Hilfsstoffen fr Tonizitt, pH-Wert, Viskositt, Lslichkeit der Wirkstoffe, mikrobielle Stabilitt: drfen beabsichtigte Wirkung nicht beeintrchtigen in vorhandener Konzentration nicht toxisch wirken keine Lokale Reizung hervorrufen Zubereitung in Mehrdosenbehltnissen: geeignetes Konservierungsmittel zur Anwendung am verletzten Ohr: steril, frei von Konservierungsmitteln Abfllung in Einzeldosenbehltnisse Die Tonizitt mu dem Therapieziel angepat sein wrige Ohrentropfen zur Anwendung am Mittelohr mssen annhernd isotonisch sein (genaue Einstellung nicht erforderlich) wrige Ohrentropfen sind hufig hypertonisch: Abschwellung von Schleimhuten Zusatz von Konservierungsstoffen erforderlich (z.B. hoher Glycerolanteil) Vehikel: Wasser wrig-alkoholische Lsung Glycerol (wasserfreies Glycerol entziehen von H2O 46 autosteril, Konservierungsmittel nicht erforderlich) Propylenglykol Macrogole H2O2 / Glycerol (Spllsungen Aufweichen des Ceruminalpfropfens) max. Aufbrauchfrist wrig: 1 Monat wasserfrei: 6 Monate
46desinfiezierend
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Nasentropfen (Rhinoguttae)
sind wrige oder lige Lsungen, Suspensionen oder Emulsionen eines oder mehrerer AS, die zur Anwendung durch Eintropfen oder Versprhen in die Nase bestimmt sind. Anforderungen an die Zubereitungen: physiologisch indifferent (keine Unerwnschten Wirkungen auf die Funktionen der Nasenschleimhaut und Cilien) falls wrig; in der Regel isotonisch in Mehrdosenbehltnissen Zusatz eines geeigneten Konservierungsmittels sind Paraffin-Kohlenwasserstoffe enthalten; Hinweis: Nicht ber lngere Zeit anwenden (Gefahr der Bildung von Paraffinom oder Fremdkrperpneumonie47) und sowieso nicht so lange, weil bei Daueranwendung die Cilien Schaden nehmen. Die Verpackung darf keine Ionen aus der Zubereitung aufnehmen, und auch keine Substanzen abgeben Funktionsfhigkeit der Cilien ist abhngig von: annhernde Isotonie 48( v.a. hypotone Lsungen hemmen die Cilienaktivitt) optimaler pH: 6,6 - 7,6 (auerhalb pH 6,4 - 9,0 der Cilienaktivitt; evtl. irreversible Schdigung) geeignete Viskositt (Haftfhigkeit Ciliaraktivitt) durch Polyacrylate, Methyl- und Carboxymethylcellulose (letzteres max. 1-2 %, sonst verkleben). keimarm (In Mehrdosenbehltnisse z.B. Phenylquecksilbercarbonat 0,25 %; Benzalkoniumchlorid 0,125 ) max. Aufbrauchfrist: 3 Monate (gem Formularium der Niederlndischen Apotheke)
47u.a. 48da
weil le und Paraffine die Ziliaraktivitt hemmen und Parrafin so leichter in die Lunge gelangt geplatzte Zellen sich nicht so schnell regenerieren wie geschrumpfte Zellen.
45
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Homopathische Arzneiformen
Simila similibus curantur (hnliches wird durch hnliches geheilt)
Samuel Hahnemann (1755-1843) Arzneistoffprfung Beobachtete Nebenwirkungen = behandelbare Symptome der Krankheit. Homopathische Medikamente sollen die Immunabwehr bzw. Krperreaktionen bis maximal zum Normalma verhelfen. V.a. bei akuten Krankheiten mu zunchst eine Erstverschlimmerung auftreten. Fr eine Registrierung ist eine erleichterte Zulassung mglich: Nachweis nur der pharmazeutischen Qualitt. Wirkungen bzw Nebenwirkungen mssen nicht nachgewiesen werden, da Indikationsstellungen auf der Produktverpackung nicht zulssig sind. Bei allopathischen Naturheilmitteln, auch Phytotherapeutika ist eine Zulassung mit Nachweis der Wirksamkeit erforderlich. Die Wirksamkeit homopahtischer und anthroposophischer Arzneimittel wurde in Doppelblind49-crossover50studien erwiesen.
Nosodentherapie
z.B. Medikamente aus Blasenstein sollen gegen Blasenstein wirken, Furunkelmedikamente werden aus Eiter hergestellt.
Spagyrik
Medikamente werden aus veraschten Arzneistoffen hergestellt.
Organtherapien
Extrakte aus Organen von Tierften Gefahr anaphylaktischer Reaktionen bei parenteraler Applikation. Auch in Kosmetika (Plazentaextrakte, Frischzellkur)
Bachbltenarzneimittel
Erfunden von Dr. Bach, England. Bachbltenmedikamente sind l immer importiert l Verschreibungspflichtig (nicht vom Heilpraktiker)
Signaturenlehre
z.B. herzfrmige Bltter fr Herzleiden, roter Wurzelsaft bei Blutkrankheiten...
Anthroposophie
Hersteller: v.a. Weleda & Wahler ; Demeter-Produkte Herstellung wie homopathische AF, mit Besonderheiten wie l rhytmisierte AF (RH): Der Wirkstoff soll sich dem Tag-Nacht Rhythmus angleichen, deshalb wird er ber 10 Tage auf 24 C erwrmt und abgekhlt. Alkoholfreie AF, deshalb bei Suglingen RH-Tinkturen besser. z.B. Arnika RH D6 Dil l Metalltherapie: Das Lsemittel luft ber einen aufgedampften Metallspiegel. Dabei verwendet man Edelmetalle fr das Edle im Menschen (bei Geisteskrankheiten) unedle Metalle bei Stoffwechselkrankheiten z.B. Aurum met. praep. D6 vegetabilisierte Metallprperate: mit Metall gedngte Pflanzen werden verwendet. Iscador z.B. Arnika Aurum cultum D6 als Begleitmittel bei Krebserkrankungen besonders gut vertrglich.
z.B.
Herstellungsvorschriften im Homopathischen Arzneibuch (HAB). Hersteller: v.a. DHU Homopathische Arzneimittel enthalten keine Konservierungsstoffe, Farbstoffe usw. Arzneiwirkstoff Arzneigrundstoff Arzneitrger Arzneihilfsstoff
49Arzt 50jeder
und Patient wissen nicht was enthalten ist. Patient erhlt Placebo und Arznei.
46
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Arzneitrger sind: l Hartfett fr Suppositorien l Saccharose fr Globuli l Wachsalkohole fr Globuli l Laktose fr Triturationen ? - Maltose, Gelatine Trit. = Trituratio Dil. = Dilutio Glob. = Globuli D 1 / 10 D6 C 1 / 100 C4 LM 1 / 50.000 LM
III
Urtinktur
Bei Schwerlslicher Ursubstanz auch = D2 niedrige Potenzen mittlere Potenzen Hochpotenzen AS 1 1 Teil D1 1 TD2 1 TD3 AT +9 +9 +9 +9 D1 - D 5 D5 - D15 D15 < bis D3 Verschreibungspflichtig (rotes Etikett) fr chronische Erkrankungen akute / psychische Erkrankungen (hochwirksam)
D1 D2 D3 D4
Die Vorschrift verlangt das Erstellen einer geometrischen Verdnnungsreihe. Die Verdnnungsweise mu durchgehend eingehalten werden, die Alkoholkonzentration kann sich in deren Verlauf ndern. im Praktikum D1-D4 verreiben, ab D5 nur Vermischen. In der Homopathie auch fr D7 1 Stund verreiben. D6 = ppm-Bereich (Gehaltsbestimmung noch mglich) D9 = ppb-Bereich (noch Qualitativ zu erfassen)
Herstellungsvorschriften: Dilutiones
l l l
Mischgefe max. zu 2 / 3 fllen. fr jede Verdnnungsstufe neue Gefe benutzen (Mehrglasmethode) Volumenkontraktion fr Alkohol bercksichtigen
Verreibung
l l
Mrser mit Arzneitrger ausreiben, verwerfen. Arzneistoff mit 1 / 3 Arzneitrger 6 Minuten lang verreiben, 4 Minuten lang zusammenkratzen; Vorgang wiederholen Vorgang mit den beiden anderen Dritteln wiederholen.
Globuli
l l l l
herzustellen aus entsprechender Dilution. 1g Dilution + 100g Zuckerkgelchen mindestens 46% [g/g] Alkohol, sonst Verkleben des Zuckers in Petrischale schtteln, fters belften.
Dosierung:
Im Mund behalten, um First Pass zu umgehen. 3 x tglich: 5 - 10 Tropfen 5 - 10 Globuli 1 Messerspitze Verreibung 1 Tablette
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