Anda di halaman 1dari 8

Jurnal Kedokteran Indonesia

Edisi No 07 Vol XXXVII - 2011 - Artikel Konsep `

Sindrom Metabolik pada Penggunaan Antipsikotik Atipikal


YUSRI HAPSARI UTAMI
Departemen Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Pendahuluan Antipsikotik generasi kedua saat ini telah luas digunakan sebagai pengobatan skizofrenia dan gangguan mental lainnya. Antipsikotik generasi kedua ini dihubungkan dengan rendahnya insiden sindrom ekstra-piramidal. Antipsikotik generasi ini lebih efektif dibandingkan generasi pertama untuk simptom negatif, simptom mood, dan gangguan kognitif. Selain itu, efikasinya lebih baik dibandingkan dengan generasi pertama.1 Meski demikian, pemberiannya tidak terlepas dari risiko diabetes, weight gain, dan dislipidemia.2 Pada 2005, The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) mengindikasikan bahwa efektivitas penggunaan antipsikotik generasi kedua ini berkontribusi pula pada peningkatan prevalensi sindrom metabolik.1,2 Awalnya hanya terlihat jelas hubungannya dengan peningkatan berat badan dan obesitas. Namun, penelitian saat ini menyatakan bahwa risiko dislipidemia, diabetes, penyakit kardiovaskuler, dan kematian mendadak dihubungkan dengan penggunaan antipsikotik ini. Epidemiologi Seseorang dengan gangguan mental mengalami peningkatan kesakitan dan kematian, terutama dikaitkan dengan penyakit kardiovaskuler.3 Hasil penelitian meta-analisis pada pasien dengan skizofrenia memperlihatkan risiko kematian dini akibat kondisi medis lebih besar 2 kali lipat dibandingkan populasi umum. Di Amerika Serikat, penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama seseorang dengan penyakit mental. Studi di Swedia pada pasien rawat skizofrenia menunjukkan yang meninggal dengan penyebab kardivaskuler meningkat secara dramatis selama periode 1976-1995. Peningkatan paling tajam dari 1991 sampai 1995, di mana pada laki-laki 8,3 kali lipat dan pada wanita 5 kali lipat.4 Di Amerika Serikat, sindrom metabolik terjadi pada sekitar 30% penduduk.5 Sampai saat ini, penyebab sindrom metabolik tidak diketahui. Namun, diduga ada keterlibatan obesitas, resistansi insulin, serta kerentanan genetik. Mengenali peningkatan risiko kardiometabolik yang dihubungkan dengan gangguan mental berat ini diharapkan dapat turut memecahkan masalah yang turut berkontribusi seperti obesitas, dislipidemia, hipertensi, merokok, dan hiperglikemia.6

Sindrom Metabolik Istilah sindrom metabolik pertama kali dikenalkan pada 1970 oleh peneliti German yang menghubungkannya dengan aterosklerosis. Istilah lain yaitu resistansi insulin, mulai dikenal tahun 1980-an. Sindrom metabolik dikenal juga sebagai Sindrom Resintansi Insulin atau Sindrom X.5 Sindrom metabolik adalah gangguan multi-sistem di mana terdapat kelompok gangguan (ketidaknormalan) disertai peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan obesitas. Termasuk di dalamnya gangguan keseimbangan metabolisme glukosa, obesitas, hiperlipidemia, dan hipertensi.1,5 Secara umum, kecenderungan sindrom metabolik dapat terjadi apabila seseorang memiliki faktor risiko berikut: usia > 65 tahun, pasca-menopause, Body Mass Index (BMI=IMT) tinggi, merokok, pendapatan rendah, intake karbohidrat tinggi, tidak mengonsumsi alkohol, dan aktivitas fisik rendah.4,5 Diagnosis sindrom metabolik ditegakkan apabila terdapat 3 atau lebih dari 5 faktor risiko sebagai berikut: obesitas abdominal, kadar trigliserida tinggi, kadar kolesterol High Density Low rendah, hipertensi, dan peningkatan kadar glukosa puasa.3 Berikut adalah tabel kriteria klinis sindrom metabolik. Menurut data dari National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, pasien dengan skizofrenia, terutama wanita, memiliki BMI lebih tinggi dibandingkan wanita tidak dengan skizofrenia.8 Antipsikotik Generasi Kedua Antagonis serotonin-dopamin dikenal juga sebagai antipsikotik atipikal atau antipsikotik generasi kedua (APG II). Mekanisme kerja antipsikotik ini adalah berafinitas terhadap Reseptor Dopamine (D2) dan Reseptor Serotonin 5 HT2 yang dapat menurukan kejadian Extra Piramidal Sindrome dan efektif mengatasi gejala negatif. APG II tidak hanya bekerja pada antagonis reseptor 5HT2A dan D2, tetapi juga beberapa subtipe: 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, dan D1, D3, D4 juga muskarinik (M1); histamin (AH1); a1 dan a2 yang dapat memperbaiki mood dan menurunkan kejadian bunuh diri (suicide). Tidak hanya pada skizofrenia, tapi juga pada penderita bipolar. Termasuk dalam kelompok ini adalah risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine dan ziprazidone, dan aripripazole (partial).5

Tabel 1: Kriteria klinis sindrom metabolik menurut WHO

Tabel 2: Faktor risiko penyakit kardiometabolik pada skizofrenia dan gangguan bipolar.

Antipsikotik generasi kedua diketahui berimplikasi menyebabkan sindrom metabolik. Peningkatan berat badan dihubungkan dengan pemakaian clozapin dan olanzapin, peningkatan sedang pada penggunaan risperidone dan quetiapin, namun tidak demikian pada penggunaan Aripiprazole dan Ziprasidone. Risiko kardiometabolik ini juga dihubungkan dengan farmakologi obat antipsikotik tersebut.2,7,8 Efek pada pemakaian antipsikotik dapat dilihat pada tabel 3.

Tabel 3: Implikasi klinis antipsikotik dan reseptor Antipsikotik dan Obesitas Menurut Badan Kesehatan Dunia (WHO), kriteria berat badan normal berdasarkan Indeks Massa Tubuh (Body Mass Index -BMI) adalah antara 18,5 25 kg/m2. Seseorang dengan BMI 25-30 kg/m2 dikatakan overweight dan seseorang dengan BMI > 30 kg/m2 dikatakan obese.6 Obesitas menjadi fokus ini karena kaitannya sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular serta secara independen menjadi faktor risiko kesakitan dan kematian. Ada hubungan yang bermakna antara obesitas dengan risiko diabetes melitus tipe 2. Selain itu, terdapat risiko relatif peningkatan BMI dan diabetes apabila dibandingkan dengan hipertensi, penyakit jantung koroner atau kolelitiasis.6 Obesitas abdominal dan peningkatan kadar glukosa puasa membentuk 2 komponen sindrom metabolik, yaitu peningkatan faktor risiko kardiovaskular, gangguan metabolisme yang dihubungkan dengan resintansi insulin dan/atau hiperinsulinemia. Pada pasien dengan sindrom

metabolik, risiko relatif untuk diabetes dan penyakit jantung koroner berkisar antara 1,5 sampai 5 kali.7 Pada pemakaian antipsikotik jangka panjang, peningkatan berat badan merupakan masalah potensial pada banyak pasien. Secara klinis, hal tersebut bermakna bila terdapat peningkatan sebesar > 7% dari berat badan sebelumnya. Di AS, insiden peningkatan berat badan dengan menggunakan antipsikotik generasi kedua sebagai berikut: olanzapin 29%, quetiapin 23%, risperidone 18%, ziprazidone 10%, dan aripripazole 8%.7 Suatu penelitian lain di AS dengan menggunakan clinical trial selama 52 minggu menyatakan bahwa olanzapin yang tertinggi dalam peningkatan berat badan di antara antipsikotik generasi kedua lainnya. Menurut penelitian ini, dalam waktu 52 minggu peningkatan berat badan pada penggunaan quetiapine rata-rata 3,6 kg; risperidone 2,2 kg; sedangkan aripripazole dan ziprasidone rata-rata 1 kg.8 Penelitian Tandon dan Halbriech berhasil mengurutkan berdasarkan risiko tertinggi yang menyebabkan peningkatan berat badan, yaitu clozapine > olanzapine > risperidone = quetiapine > ziprazidone = aripripazole.7 Antipsikotik dan Risiko Kardiometabolik Antipsikotik atipikal memiliki pola ikatan reseptor neurotranmitter yang kompleks. Reseptor Antagonis serotonin (5HT) 2A dan Reseptor D2 berinteraksi dengan subtipe reseptor dopamine dan serotonin, termasuk transpoter 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7, serta D1, D3, dan D4. Antipsikotik atipikal mempunyai efek pada neurotransmitter lain dengan menghambat transporter norepinefrin dan juga reseptor muskarinik 1, muskarinik 2, histamin 1, alpha 1 adrenergik, dan alpha-2 adrenergik. Antipsikotik ini juga mempunyai aksi yang menyebabkan gangguan resintansi insulin seluler dan meningkatkan kadar trigliserida melalui aksinya pada reseptor yang kemudian dikenal sebagai reseptor X.9

Tabel 4: Antipsikotik yang berisiko terhadap peningkatan berat badan menurut FDA*8

Tabel 5: Antipsikotik dan risiko kardiometabolik

Reseptor serotonin -2C (5HT-2C), muskarinik-3 (M3), dan histamin-1 (H1) serta suatu reseptor yang dikenal dengan reseptor X adalah reseptor yang secara hipotesis dihubungkan dengan risiko kardiometabolik. Antagonis reseptor 5HT2C dan H1 dihubungkan dengan peningkatan berat badan. Menurut penelitian, hal ini karena antipsikotik tersebut memiliki potensi aksi simultan pada reseptor H1 dan 5HT2C paling tinggi. Jika kedua reseptor ini diblokade oleh histamine (H1) antagonis dengan serotonin-2C (5HT2C) antagonis pada saat bersamaan maka pusat makan di hipotalamus akan dipengaruhi sehingga terjadi peningkatan nafsu makan.9 Sementara itu, antagonis M3 dapat menyebabkan gangguan pada regulasi insulin. Reseptor X ini yang diduga mempercepat terjadinya resintansi insulin dan peningkatan kadar trigliserida puasa. Terjadinya dislipidemi dan resintansi insulin ini memudahkan terjadinya diabetes melitus dan penyakit kardivaskular. Mekanisme farmakologisnya belum diketahui jelas, namun diduga karena adanya ikatan antipsikotik dengan reseptor X di jaringan lemak, hati, dan otot.9 Selanjutnya, peningkatan berat badan akan mempermudah terjadinya obesitas dan diabetes melitus serta penyakit kardiovaskuler dan inilah yang disebut metabolic highway.9 Metabolic highway dimulai dari peningkatan nafsu makan, peningkatan berat badan, dan berlanjut pada obesitas, resintansi insulin, serta dislipidemia dengan peningkatan kadar trigliserida puasa. Keadaan hiperinsulinemia mengakibatkan kegagalan sel beta pankreas, prediabetes, dan diabetes. Bila telah terdapat diabetes melitus maka risiko penyakit kardivaskuler akan meningkat dan berisiko terjadi kematian dini.9,10 Faktor genetik dan lingkungan juga berperan pada penyakit kardiovaskuler dan diabetes. Faktor gaya hidup seperti diet yang buruk, ketiadaan latihan/ olah raga, adanya stres, serta merokok akan berinteraksi dengan faktor risiko genetik . Adanya riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskuler dan diabetes dihubungkan dengan kode genetik yang rentan secara molekular.9 Efek antipsikotik pada dislipidemia dilaporkan oleh Koro. Berdasarkan penelitiannya diketahui olanzapine dihubungkan dengan peningkatan 5 kali lipat risiko terjadinya hiperlipidemia apabila dibandingkan tanpa antipsikotik. Sedangkan bila dibandingkan dengan antipsikotik generasi pertama, peningkatannya 3 kali lipat. Hasil percobaan tersebut sejalan menurut CATIE, yaitu risiko tertinggi dislipidemia pada pemakaian olanzapine.7 Mekanisme lain adalah blokade reseptor kolinergik M3. Mekanisme ini kejadian yang tiba-tiba Diabetic Ketoacidosis (DKA). Meskipun jarang, namun mekanisme ini merupakan risiko kardiometabolik yang mengancam hidup. Kondisi ini juga dihubungkan dengan hyperglycemic hyperosmolar syndrome (HHS). Mekanisme ini kompleks dan multifaktorial dan saat ini masih terus diteliti. Diduga terdapat resintansi insulin, prediabetes, dan diabetes yang tidak terdiagnosis dalam keadaan hiperinsulinemia yang terkompensasi, namun kemudian menjadi dekompesasi pada pemberian antipsikotik atipikal akibat mekanisme farmakologi yang terjadi.6 Neuron kolinergik parasimpatetik yang menginervasi pankreas bekerja pada reseptor M3 paska sinaps yang terletak di sel Beta pankreas untuk pengaturan sekresi insulin. Sel Beta inilah yang mensekresi insulin. Obat yang memblokade resptor kolinergik M3 di tempat ini, seperti

olanzapin dan clozapin yang merupakan antagonis muskarinik kolinergik (M3) reseptor, akan menurunkan pengeluaran insulin.9 Bila hal ini terjadi pada pasien yang tergantung pengaturan kolinergiknya pada pengeluaran insulin, dapat menjadi faktor yang menyebabkan defisiensi insulin dan mempermudah terjadinya DKA/HHS. Sebetulnya, hal ini masih spekulasi mengingat banyak pasien dengan blokade M3 reseptor tidak mengalami gangguan pada sekresi insulinnya.9 Monitoring Penting untuk memonitor dan mengatur respons metabolik pada pasien yang diberikan antipsikotik atipikal. Pasien yang diberikan terapi antipsikotik generasi kedua sebaiknya diukur berat badan serta indeks massa tubuhnya untuk mendeteksi berat badan dan memeriksa kemungkinan diabetes dengan memeriksa kadar glukosa puasa terlebih dahulu, kadar trigliserida puasa (baseline) , serta riwayat keluarga. Setelah itu, dimonitor secara periodik selama pemakaian terapi. Monitoring selanjutnya adalah dengan mengukur kadar trigliserida puasa sebelum dan sesudah pemberian antipsikotik atipikal, sekaligus menilai apakah antipsikotik tersebut menyebabkan dislipidemia dan peningkatan resintansi insulin. Jika terdapat peningkatan bermakna BMI dan kadar trigliserida puasa maka perlu dipikirkan pemakaian antipsikotik lain. Pada pasien dengan obesitas, dislipidemia, prediabetes dan diabetes, penting untuk memonitor tekanan darah, kadar glukosa puasa, serta ukuran lingkar pinggar sebelum dan sesudah pemberian antipsikotik atipikal. Untuk memberikan gambaran akurat tentang pasien sebaiknya dibuat dokumentasi dalam tabel sederhana yang memuat 4 parameter utama yaitu: berat badan dan BMI, kadar trigliserida puasa, kadar glukosa puasa, dan tekanan darah. Pencatatan dilakukan secara berkala pada setiap pertemuan. Sebagai contoh, seseorang yang diberikan antipsikotik sebaiknya diberikan jadwal untuk menilai berat badannya pada minggu ke-4, ke-8, dan ke-12, dan seterusnya. Pemeriksaan tekanan darah, kadar gula darah puasa, dan pengukuran profil lipid sebaiknya diulang minimal 12 minggu sesudah pemberian antipsikotik pertama kali. Apabila ditemukan gejala seperti poliuria atau polidipsi yang merupakan indikator hiperglikiemia ataupun didapatkan tanda-tanda ketoasidosis diabetik seperti nausea, mual atau gangguan kesadaran, butuh evaluasi lebih lanjut serta bekerjasama spesialis medis lain terkait.7

Tabel 6: Panduan skrining sebelum menggunakan antipsikotik generasi kedua

Tabel 7: Monitoring metabolik untuk penggunaan antipsikotik atipikal

Manajemen untuk pasien dengan risiko penyakit kardiometabolik dapat dibagi menjadi 3 kriteria, yaitu unmanageable, seperti adanya faktor genetik dan usia, modestly manageable contohnya mengubah gaya hidup, dengan diet, latihan, berhenti merokok dan most manageable seperti mengganti antipsikotik.9,10 Penatalaksanaan Penting mempertimbangkan compliance pasien pada pemberian antipsikotik atipikal ini mengingat risiko kardiometabolik yang dapat timbul. Pasien sebaiknya diberi informasi mengenai risiko ini pada awal pemberian terapi. Selain itu, pasien dianjurkan juga melakukan latihan/olah raga serta konseling mengenai dietnya. Jika telah terjadi peningkatan berat badan, mengganti antipsikotik yang digunakan dengan ziprazidone atau aripiprazole dapat dipertimbangkan.9,10 Pada penggunaan clozapine bila telah diabetes, sebaiknya dievalusi ulang apakah keuntungannya dibandingkan risiko yang timbul. Jika telah timbul diabetes dengan ketoasidosis, sebaiknya clozapine dihentikan. Pada penggunaan risperidone, peningkatan berat badan, peningkatan plasma lipid atau resintansi insulin relatif rendah. Meski demikian, tetap dilakukan monitoring. Hal yang sama juga dilakukan pada penggunaan quetiapin. Sementara itu, pada penggunaan olanzapine penting untuk melakukan monitoring secara teliti. Bila telah terjadi peningkatan berat badan, menurut penelitian pemberian topiramat 100-200 mg per hari dapat menurunkan berat badan. Pemberian H2 bloker seperti nizatidine dan famotidine dapat membantu penurunan berat badan pula. Metformin dapat diberikan bila telah terjadi gangguan metabolik. Untuk penggunaan ziprazidone dan aripriprazole, monitoring tetap penting dilakukan.9,10 Kesimpulan Seorang klinisi sebaiknya tidak mengabaikan timbulnya tanda dan gejala sindrom metabolik yang diinduksi pemakaian antipsikotik seperti peningkatan berat badan, hiperglikemia, peningkatan kadar glukosa atau diabetes. Monitoring dan manajemen terhadap pasien yang berisiko dapat membantu meminimalkan terjadinya risiko penyakit kardiometabolik. Pada pasien dengan skizofrenia dan telah memiliki risiko diabetes, perlu dipertimbangkan pemilihan antipsikotik yang akan diberikan sebelum memulai terapi. Demikian juga pasien yang telah mengalami peningkatan berat badan dan kadar trigliserida, sebaiknya dipertimbangkan pemilihan antipsikotiknya, anjuran mengubah gaya hidup, atau keduanya. Penting memonitor tekanan darah, kadar glukosa puasa lingkar pinggang sebelum dan selama terapi antipsikotik.

Daftar Pustaka 1. Kannabiran M, Singh Vinod. Metabolic Syndrome and Atypical Antipsychotics: 2. German Journal of Psychiatry diakses dari http://www.gjpsy.uni-goettingen.de ISSN 1433-1055 30 Januari 2010. 3. diakses dari http://www.springerlink.com/content/v845v6748j827712 pada 30 januari 2010 4. Harris EC, Barraclough B. Excess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry 1998; 173:11-53. 5. Osby U, Correia N, Brandt L, et al. Mortality and causes of death in schizophrenia in Stockholm Country, Sweden. Schizophr Res 2000;45:21-28. 6. Sadock, Benyamin J. Eating Disorder dalam Kaplan& Sadocks Synopsis of Psychiatry: behavioral sciences/clinical psychiatry. 10ed. Virginia Alcott Sadock. 2007. 7. World Health Organization. Body Mass Index (BMI). Diakses dari www. who.int/nutrition20030507_1. Diakses pada Januari 2010. 8. John WN. Antipsychotic medication:Metabolic and Cardivaskular Risk. 2007 J ClinPsychiatry; 68:8-13. 9. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM & Haffner SM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003;52: 1210-1214. 10. Stahl, SM. Stahls Esensial psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. Cambridge NewYork. 2008. 11. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6[suppl 2]:813 diakses dari http://www.springerlink.com/ pada 30 Januari 2010.

Anda mungkin juga menyukai