CAPITULO 14

INFECCIONES POR Neisseria gonorrhoeae Alicia Farinati I. Introducci n La gonorrea contin a siendo una de las patolog as importantes en el mundo, aunque su distribuci n y prevalencia var a de acuerdo con las diferentes regiones y sobre todo en pa ses industrializados y no industrializados. Se estima en 60 millones de casos por a o. Su importancia no radica s lo en el n mero sino a las complicaciones que produce tanto en la mujer, como en sus contactos y en su descendencia. Cl sicamente la gonococia femenina es multifocal y pauci o asintom tica en el 40-80% de los casos. La mayor parte consulta por sospecha de uretritis gonoc cica en su pareja sexual y s lo un 16%, aproximadamente, lo hace en el estado de enfermedad inflamatoria p lvica. Pueden presentarse adem s con una disuria discreta. II. Fisiopatolog a Neisseria gonorrhoeae invade la mucosa endocervical y adhiere en las microvellosidades de las c lulas secretoras de la mucosa endometrial que aumentan significativamente antes y durante la menstruaci n. De all la tendencia de este microorganismo de ascender a las trompas en dicho per odo. La integraci n de Neisseria gonorrhoeae con las c lulas humanas es compleja. La habilidad del gonococo de adherir a las superficies mucosas a niveles anat micos diferentes es una determinante cr tica de la virulencia. La localizaci n en el aparato genitourinario femenino es predominante en el epitelio columnar (cervix, uretra, gl ndulas parauretrales). Tambi n puede adherir a las c lulas de las criptas anales y far ngeas. Se ha demostrado que las cepas fimbriadas adhieren en forma m s eficiente que las no fimbriadas, hecho que les permitir ejercer posteriormente su acci n t xica a trav s del componente endot xico del lipopolisac rido. Las membranas de las c lulas con gonococos adheridos se invaginan y los engloban en una vacuola fagoc tica de manera an loga a lo que ocurre durante la fagocitosis en macr fagos o leucocitos. Dichas vacuolas son r pidamente transportadas hacia la base y permanecen alli durante 24 a 48 hs., tiempo durante el cual se multiplican. Suele observarse la fusi n de varias vacuolas fagoc ticas, pero no la fusi n con lisosomas (fagolisosomas). Posteriormente los microorganismos invaden el tejido subepitelial donde se produce la reacci n inflamatoria . Hay otros componentes estructurales de Neisseria gonorrhoeae que est n asociados con la adhesi n como las prote nas II de la membrana externa. Las cepas poseedoras de estas prote nas son m s adherentes que las que s lo poseen prote na l , y desde el punto de vista cultural, dan lugar a colonias opacas. La prote na III est menos caracterizada que la I y II. Es una prote na espec fica de especie, com n a todas las cepas de gonococos. Otro ant geno de membrana potencialmente importante y cuyo rol en la patog nesis de las gonococias no es del todo conocido, son los denominados H-8 y una prote na de 37000 dalton regulada por la presencia de Fe++ , sider foro ,y que es producida en mayor cantidad cuando el medio est deprivado del mismo. Estas prote nas parecen tener cierta importancia en los pacientes con gonococia diseminada . Neisseria gonorrhoeae como otras bacterias gram negativas posee lipopolisac ridos (LPS) en la membrana externa de su pared celular, pero ste carece de las cadenas

repetidas de polisac ridos O, que se observa en la mayor a de las otras especies y se los denomina LOS (lipooligosac ridos). El LPS posee marcada actividad endot xica y contribuye a la acci n citot xica local en la trompa de Falopio. Tambi n explicar a las manifestaciones sist micas, como fiebre y toxicidad que se observan en la infecciones severas. Estas estructuras no s lo tienen importancia en el mecanismo de la infecci n gonoc cica, sino tambi n en la respuesta inmunol gica y precisamente se utilizan en la preparaci n de vacunas destinadas a la profilaxis antigonoc cica. Cuadro 1. Enzimas de N.gonorrhoeae con importancia m dica N-ACETILMURAMIL-L -ALANINA AMIDASA GONOCOCINA Responsable de la actividad autol tica Responsable de la hidr lisis del col geno; desencadena tenosinovitis en la infecci n gonoc cica diseminada Cliva la IgA secretora Completa la hidr lisis proteica Responsable de la deprivaci n de asparagina. Tiene actividad antitumor y produce pobre respuesta inmunol gica

IgA PROTEASA AMINOPEPTIDASA-P ASPARAGINASA

III. Localizaci n de la infecci n genital baja en la mujer 1.Presentaci n cl nica Es importante destacar que los s ntomas de la infecci n gonoc cica en la mujer son menos espec ficos que en el hombre. *Localizaci n uretral: Disuria, poliaquiuria. *Localizaci n cervical: Incremento de la descarga vaginal, generalmente es purulenta pero puede presentarse con un cervix normal. Recordemos que junto con C.trachomatis, es la bacteria cl sicamente productora de cervicitis. *Localizaci n rectal: Se encuentra aproximadamente en el 10% de las mujeres con gonococia documentadas y es asintom tica en la mayor a de las pacientes, pero ocasionalmente desencadena linfadenitis cervical y puede constituirse en un factor importante para una gonococia diseminada *Enfermedad inflamatoria pelviana: ya sea sinto o asintom tica, N.gonorrhoeae puede ascender por diferentes mecanismos al tracto genital superior y producir EPI (ver el cap tulo correspondiente). Es interesante destacar que debido a sus caracter s ticas de relaci n con las c lulas con microvellosidades, no ciliadas, tiene mayor oportunidad de ascender al tracto genital superior durante el per odo secretorio en el que estas c lulas est n aumentadas. La respuesta inflamatoria que produce es debido a la penetraci n a la submucosa ya sea a trav s de las c lulas (endocitosis) o a trav s del espacio intercelular. En el inicio del proceso s lo unos pocos leucocitos demuestran la presencia de N.gonorrhoeae en su interior, pero luego se generaliza debido posiblemente a un proceso de estimulaci n 2.Diagn stico A diferencia de lo que ocurre en el sexo masculino, el examen directo y por coloraciones en materiales ginecol gicos, sobre todo cervical, no posee una sensibilidad adecuada. Esta no supera, en la mayor parte de los estudios, el 45%, hecho

que no permite utilizar estas t cnicas como m todos de tamizaje y es por eso imprescindible efectuar el cultivo para un correcto diagn stico. Cuadro 2. Diagn stico Localizaci n preferencial:cervical, gl ndulas parauretrales, uretra, ano Toma de muestras: endocervical, uretral, anal, faringea ________________________________________________________________________ Examen bacteriosc pico Examen por cultivo ________________________________________________________________________ En fresco: Generalmente reacci n Medios selectivos (con factores Inflamatoria de crecimiento e inhibidores Coloraciones: Diplococos, gram negativos de la flora habitual) tipo (a veces positivos) intra y/o extracelulares Thayer y Martin. (La observaci n como en ciertas ocasiones Identificaci n convencional y/o diplococos gram positivos es posible debido serol gica a la presencia en la pared celular de Otros medios selectivos Neisseria gonorrhoeae de ciertas proteinas Detecci n de beta lactamasas hidr filas) Detecci n de sensibilidad a penicilina y ampicilina. Otros antimicrobianos: tetraciclinas, espectinomicina, fluorquinolonas como sistema de vigilancia epidemiol gica. Pruebas de sensibilidad: deben efectuarse por el m todo de concentraci n inhibitoria m nima (CIM) Principales dificultades para la recuperaci n de N.gonorrhoeae

Conservaci n y transporte Medios inadecuados (ausencia o deficiencia de factores de crecimiento) de pH Temperatura ( ptima 36 C) No respetar el grado de humidificaci n o tensi n de CO2

Cuadro 3. Valoraci n de la coloraci n de Gram en la gonococia de la mujer SENSIBILIDAD % ______________________________________________________ Cervix Uretra 50,3 51,9

Cuadro 4. Relaci n entre la coloraci n de Gram y el cultivo

DETERMINACION URETRA (%) CERVIX (%) ____________________________________________________________________ Gram+/Cultivo+ Gram+/CultivoGram-/Cultivo85,5 9,0 5,5 43,9 6,4 49,7

Actualmente se puede investigar Neisseria gonorrhoeae en forma directa a partir de muestras cl nicas mediante el test de enzimoinmunoensayo (ELISA), que en el sexo femenino demuestra ser ampliamente superior a la coloraci n de Gram, pues la sensibilidad de esta t cnica es aproximadamente del 90%, con una ventaja adicional sobre el cultivo, ya que permite detectar ant genos gonoc cicos, sin el requerimiento de la viabilidad bacteriana . 3. Diagn stico diferenciaI Hay varias especies de microorganismos que pueden confundirse bacteriosc picamente con Neisseria gonorrhoeae. Las m s comunes son * Neisseria meningitidis * Otras Neisserias spp. * Moraxella (Branhamella) catarrhalis * Acinetobacter baumannii * Veillonella spp. Tipificaci n La tipificaci n de los aislamientos de N. gonorrhoeae no es imprescindible desde el punto de vista cl nico pero es importante desde el punto de vista epidemiol gico. Suele realizarse en base a: 1) Los ant genos previamente mencionados (serotipos); 2) Los requerimientos nutricionales (auxotipos) 1.Serotipos: La variabilidad antig nica limitada de la prote na l es la base de varios sistemas de clasificaci n serol gica. Con la microinmunofluorescencia se definen tres grupos serol gicos A, B y C. estos grupos corresponden a los grupos de WI, WII y WIII definidos por pruebas de coaglutinaci n que utilizan sueros absorbidos a proteina l Alguno de ellos prevalece en determinados aspectos de la patogenia, como el WI, asociado a la infecci n gonoc cica diseminada. 2.Auxotipos Las cepas de N. gonorrhoeae pueden ser subdivididos en base a los requerimientos nutricionales estables para el desarrollo (auxotrofismo). Por ejemplo, las cepas que requieren arginina, hipoxantina y uracilo son denominadas AHU-, las que s lo requieren prolina, PRO- y las que no requieren ning n factor suplementario se denominan prototr ficas o salvajes . Algunos auxotipos han sido asociados a manifestaciones determinadas de la gonococia. El auxotipo AHU- se ve con frecuencia entre los hombres con uretritis gonoc cica asintom tica y en las infecciones diseminadas, pero rara vez en las mujeres con enfermedad inflamatoria p lvica . IV. Tratamiento El tratamiento emp rico

depender de las caracter sticas de resistencia

de

N.gonorrhoeae, b sicamente en lo referente a la producci n de beta lactamasas. Es por eso que dentro de las t cnicas de laboratorio esenciales se debe efectuar esta determinaci n mediante la t cnica del nitrocef n o cefalosporina cromog nica que es el sustrato mas adecuado .Se pueden utilizar otras t cnicas como la yodomt rica o colorim trica denominada yodom trica o colorim trica. Recordemos adem s que existen dos tipos de resistencia frente a las penicilinas: la mencionada que depende de la producci n de beta lactamasa y la otra , dependiente de mecanismos cromos micos y que s lo se puede detectar mediante el uso de un disco de Penicilina o bien mediante la CIM y, obviamente este mecanismo no es enzim tico y la resistencia no desaparece con el agregado de inhibidores de las beta lactamasas, como la sulbactama o el clavul nico. No se han detectado hasta el presente aislamientos resistentes a las C3G. sin embargo se ha podido comprobar un aumento paulatino de la CIM frente a las mismas que podr a anunciar una resistencia futura. Frente a las quinolonas fluoradas ya han sido descritas algunos aislamientos resistentes aunque su proporci n no es elevada. Lo mismo ocurre con la espectinomicina. En cuanto a los antimicrobianos que se usan en dosis m ltiples como las tetraciclinas en general existe resistencia en casi todas partes del mundo, posiblemente debido a la diseminaci n de un transpos n, TetM, a partir de Streptococcus spp integrantes de la flora habitual bucofaringea. Los macr lidos si bien pueden ser tiles no son antimicrobianos de primera l nea. Actualmente la azitromicina ha despertado espectativas en cuanto su posible uso emp rico frente a patolog as en las que tambi n pueda estar implicada C.trachomatis. Criterios de sensibilidad para N. gonorrhoeae (National Committee for Clinical Laboratory Standards N CCLS) ________________________________________________________________________ Antimicrobiano Concentraci n inhibitoria m nima (mcg/mL) ___________________________________________________

Moderadamente ________________________________________________________________________ Sensible Sensible* Intermedia*** Resistente ________________________________________________________________________ Penicilina Tetraciclina Espectinomicina Ceftriaxona**** Ciprofloxacina <=0.06 <=0.25 <=32.0 <=0.25 <=0.06 0.12-1.0 0.50-1.0 NA NA 0.125** NA NA 64.0 NA NA >=2.0 >=2.0 >=128.0 NA NA

NA = no aplicable. *Los aislamientos moderadamente sensibles tienen bajo ndice de curaci n (85%-95% comparados con >=95% para las cepas sensibles). **Los criterios son para mutantes seleccionadas in vitro solamente. No se conocen implicancias cl nicas ***No hay suficientes experiencias cl nicas. ****Para estos antimicrobianos, la ausencia de resistencia excluye cualquier otra categor a de resultados que no sea el de sensible. Recomendaciones Las recomendaciones propuestas por el CDC para las gonococias del cervix, uretra y ano son las siguientes:

Pueden ser de primera elecci n uno de los siguientes esquemas: Cefixima 400 mg oral, una sola dosis o Ceftriaxona 125 mg IM una sola dosis o Ciprofloxacina 500 mg oral, una sola dosis o Ofloxacina 400 mg oral , una sola dosis Con el agregado de (para el tratamiento conjunto de C.trachomatis) Azitromicina 1 g oral, una sola dosis o Doxiciclina 100 mg oral, cada 12 hs, 7 d as Reg menes alternativos Espectinomicina 2 g IM, una sola dosis Otras C3G: a- Ceftizoxima 500 mg IM, b-Cefotaxima 500 mg IM, una sola dosis, c- Cefoxitina 2 g IM, con probenecid 1 g oral Otras fluorquinolonas: norfloxacina 800 mg oral Habr a que estudiar si la administraci n de 2 g ( 1 g inicial y luego 500 mg el 2do y 3er d a) no es suficiente para la erradicaci n de N.gonorrhoeae y C.trachomatis simult neamente o se requieren mas dosis . Hay trabajos que avalan el uso de 1 g para este tratamiento. La gonococia faringea suele ser mas dif cil de erradicar pero los reg menes a emplear son similares. V. Otras infecciones gonoc cicas: Infecci n diseminada: se recomienda un regimen inicial de 1 g de ceftriaxona IM o IV cada 24 hs o alternativamente, cefotaxima 1 g IV cada 8 hs o ceftizoxima,1 g IV cada 8 hs. En los pacientes al rgicos a los beta lact micos se puede utilizar ciprofloxacina 500 mg IV cada 12 hs u ofloxacina 400 mg IV, cada 12 hs. Luego de 48 72 hs con alguno de estos regimenes se debe continuar por la v a oral con una C3G oral (si se comenz con una por v a parenteral o bien con cipro u ofloxacina , en las dosis habituales Oftalm a neonatorum:El regimen recomendado es ceftriaxona 25-50 mg/Kg en una dosis, sin exceder nunca los 125 mg. Sin embargo en nuestra opini n y dado los posibles efectos adversos en ensta etapa de la vida como lo es la competencia con la bilirrubina en la uni n con la alb mi o la aparici n de barro biliar, preferimos el uso de otra C3G que no tenga excreci n biliar. Recordemos que cualquier infecci n gonoc cica durante el embarazo no debe tratarse con tetraciclinas ni con fluorquinolonas. Son recomendables los regimenes con antib ticos betalact micos. Enfermedad inflamatoria pelviana: ver el cap tulo correspondiente. Consideraciones del uso de combinaciones de aminopenicilinas con inhibidores de betalactamasas Constituyen un grupo de antimicrobianos tiles para el tratamiento de la gonococias producidad por cepas productoras de beta lactamasas. En nuestro medio existen varias experiencias con buenos resultados .Se administran en raz n de 6 o 6.5 g del antibi tico asociado a la concentraci n correspondiente del inhibidor, por v a oral y en una monodosis Se suele asociar con un antimicrobiano anticlamidia para el tratamiento de las pacientes con enfermedad inflamatoria pelviana ya sea ambulatorias o internadas.

VI. Bibliograf a Sugerida

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