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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUA FACULTAD DE CIENCIAS AGRARIAS ESCUELA DE MEDICINA VETERINARIA CTEDRA DE PATOLOGA TEMA: INFLAMACIN RESPONSABLE: Hctor Muoz

M OBJETIVO GENERAL. Comprender y analizar la respuesta inflamatoria y reconocer su importancia en el restablecimiento de la integridad orgnica OBJETIVOS ESPECFICOS. Reconocer las manifestaciones clnicas de la respuesta inflamatoria Analizar los componentes de la respuesta inflamatoria Reconocer cada una de las etapas del proceso inflamatorio agudo y las sustancias que median esta respuesta. Reconocer y analizar las clulas que intervienen en este proceso y las clases de respuesta segn el tipo de agresin sufrida por el paciente.

PROGRAMA DE ACTIVIDADES. Asignacin del documento de estudio en la fotocopiadora Trabajo individual o grupal de lectura extra clase Clase magistral sobre el terna de 3:00 a 6:00 p.m.

ACTIVIDADES RECOMENDADAS PARA EL APRENDIZAJE Efectuar una lectura responsable y crtica del documento asignado y ampliar los conceptos con base en la bibliografa recomendada. Este documento fue tomado del texto: PATOLOGA HUMANA de Robbins, Cotran y Kumar.

TEMARIO DE ESTUDIO Qu es inflamacin y cul es su finalidad? Cmo se manifiesta clnicamente esta respuesta y por qu? Cules son los principales componentes de la respuesta inflamatoria? Qu cambios hemodinmicos se producen y cul es su finalidad? Qu alteraciones de la permeabilidad se producen, mediante qu mecanismos y cul es su importancia? Qu fenmenos leucocitarios se llevan a cabo y cul es su finalidad? Cmo es mediada esta respuesta? Qu clulas intervienen en esta respuesta y cul es su papel en ella? Qu papel llevan a cabo los ganglios, vasos linfticos y el sistema de macrfagos en el proceso inflamatorio? Cmo se clasifica esta respuesta y qu importancia tiene cada tipo de respuesta?

BIBLIOGRAFA ROBBINS, S.L.,COTRAN,L y KUMAR,V., PATOLOGA ESTRUCTURAL Y

2. 3.

FUNCIONAL 1998 6.ed Ed McGraw Hill Interamericana. CHEVILLE, NORMAN F., INTRODUCCIN A LA ANATOMA PATOLGICA GENERAL VETERINARIA. 1993., SF 769/Ch 4i pp 335- 412 JONES, THOMAS., PATOLOGA VETERINARIA 1984 SF 769/J 6p INFLAMACIN

Definiciones A. Inflamacin: Es la respuesta del tejido vivo vascularizado a una agresin local, la cual entraa reacciones nerviosas, vasculares, humorales y celulares dentro del sitio lesionado 1. Procesos principales: a. Incremento del flujo sanguneo b. Aumento de la permeabilidad vascular c. Exudacin leucocitaria B. Exudado: Es un fluido rico en protenas, clulas inflamatorias, productos celulares (por ejemplo moco), y restos celulares que se acumulan en el sitio de la reaccin inflamatoria. La inflamacin usualmente funciona de una manera benfica para destruir microorganismos invasores u otros agentes injuriantes, para remover restos necrticos y otros exudados y para preparar la trama tisular restante para que las clulas reparadoras efecten la reparacin tisular. Debido a que los leucocitos reclutados en la reaccin inflamatoria pueden liberar potentes enzimas y radicales libres de oxgeno, la respuesta inflamatoria puede mediar un dao tisular considerable. El proceso inflamatorio esta ntimamente entremezclado con el proceso de reparacin y ambos comparten muchos mecanismos moleculares regulatorios similares

II. RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA La mayora de las respuestas inflamatorias agudas no importa su causa se caracterizan por una serie ms o menos estereotipada de eventos vasculares y leucocitarios. A. Observaciones histricas l. Cornelius Celsus (30 DC) caracteriz cuatro signos primarios de la inflamacin aguda Rubor - enrojecimiento Tumor - tumefaccin o hinchazn Calor - aumento de la temperatura Dolor 2. Virchow (1858) seal un quinto signo = prdida o disminucin de la funcin. B. Tres componentes principales de la respuesta inflamatoria aguda 1. Cambios vasculares en flujo y calibre 2. Incremento de la permeabilidad vascular 3. Fenmenos leucocitarios: marginacin, migracin y activacin. 1. Cambios vasculares en flujo y calibre Secuencia comn de los eventos vasculares Constriccin arteriolar transitoria (segundos) mediada neuralmente Vaso dilatacin (minutos a das) - mediadores inflamatorios: * Prostaglandina E2 * Histamina/Serotonina

* Oxido ntrico Aumento de la rapidez del flujo sanguneo por las arteriolas Apertura de nuevos lechos capilares y venulares en la regin Congestin de la circulacin venosa de salida (retorno)

2. Incremento de la permeabilidad vascular Mecanismos: Contraccin de clulas endoteliales por accin de mediadores ( Ej. histamina, bradicinina, leucotrienos), reversible. Respuesta transitoria inmediata. Injuria endotelial directa (Ej. accin de agentes fsicos, txicos e infecciosos) Retraccin yuncional va mediadores (TNF a, IL-1), reversible. Respuesta retardada prolongada Lesin endotelial dependiente de leucocitos por enzimas y radicales libres de oxigeno Incremento de la transcitosis a travs de una va vesculo vacuolar intracelular 3. Fenmenos leucocitarios (ocurren primariamente en vnulas y en menor grado en capilares Marginacin y rodamiento - mediada por molculas adhesivas complementarias sobre los leucocitos y las superficies endoteliales. Adhesin y trasmigracin - mediado por molculas endoteliales de adhesin de la sper familia inmunoglobulinas que se unen a integrinas. Quimiotaxis y activacin. Conglomeracin Fagocitosis a. Marginacin Y 'rodamiento En la respuesta inflamatoria los leucocitos se marginan a la periferia del vaso, ruedan sobre la superficie endotelial y se adhieren transitoriamente al endotelio Es mediado por la expresin de molculas de selectina sobre las clulas endoteliales (E y P selectinas) y leucocitos (L-selectina) La expresin de E selectina es regulada por mediadores tales como TNF a e IL-1 b. Adhesin y trasmigracin Los leucocitos se adhieren firmemente a las clulas endoteliales y migran entre ellas hacia el espacio extravascular. Esto es mediado por molculas de adhesin ICAM-1 (molcula 1 de adhesin intercelular) y VCAM-1 (molcula 1 de adhesin de las clulas vasculares) Productos de la sper familia inmunoglobulina. LFA- I (CD 1 I a/CD 18), Mac-1 (CD 11 b/C 18) integrinas leucocitarias Las molculas de adhesin son reguladas por citocinas y otros mediadores Las deficiencias en las molculas de adhesin se asocian con defectos de la inflamacin Deficiencia de adhesin leucocitaria bovina (BLAD) en bovinos (expresin defectuosa de CD i 8) se asocia con una pobre respuesta neutroflica a infecciones bacterianas y micticas y disminucin de la supervivencia.

c. La quimiotaxis y activacin es controlada por mediadores inflamatorios.

La quimiotaxis es la migracin unidireccional de los leucocitos hacia un agente que los atrae (gradiente de concentracin de un mediador inflamatorio) En contraste la quimiocinesis es la migracin leucocitaria al azar estimulada por un mediador qumico d. Conglomeracin: es la reunin de los leucocitos en el sitio de la agresin o injuria. e. Fagocitosis y degranulacin: Reconocimiento y unin de las partculas al leucocito fagocitante (opsonizacin) Inclusin con posterior formacin de una vacuola fagoctica. Muerte o descomposicin del material ingerido. C. Clulas inflamatorias y consideraciones funcionales. 1. Neutrfilos: Se originan en la mdula sea; vida media en circulacin 6-7 horas Muy mviles, a menudo son las primeras clulas en llegar al sitio injuriado Tienen alta capacidad fagoctica, son capaces de producir y liberar radicales libres de oxgeno y potentes enzimas lisosmicas (Ej. proteasas) Efectivas destructoras de bacterias y median injuria tisular a travs de enzimas lisosmicas y radicales de oxgeno Liberan mediadores qumicos para regular el proceso inflamatorio (prostaglandinas, leucotrienos) Responden a una amplia variedad de estmulos quimiotcticos. Macrfagos: Derivados predominantemente de monocitos circulantes originados en la mdula sea; pueden originarse a travs de divisin local en los tejidos. Su esperanza de vida es de 30-60 das. Su motilidad y rata fagoctica son ms lentas que las de los neutrfilos. Efectivos en la destruccin y digestin prolongada de partculas fagocitadas y microorganismos. Pueden contribuir a la injuria tisular durante el proceso inflamatorio. Importantes reguladores de las respuestas inflamatoria e inmune y en los procesos reparativos Son contribuyentes primarios de las reacciones inflamatorias granulomatosas. 3. Mastocitos y basfilos: Se derivan de precursores de la mdula sea. Son los principales reservorios de aminas vaso activas (histamina, serotonina) Principales mediadores de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Los mastocitos liberan o sintetizan y liberan: leucotrienos, interleucinas, quimiocinas, para mediar la inflamacin. La degranulacin de los mastocitos es estimulada por anticuerpos homocitotrpicos ( IgE, IgG) y antgenos as como por otros estmulos. 4. Eosinfilos: Tienen muchas caracteristicas en comn con los neutrfilos. Comn en muchas reacciones inflamatorias alrgicas en respuesta a la produccin de IL-5 de las clulas Th2T Tienen ncleo cristaloide compuesto de protenas bsicas principales

Efectivos destructores de helmintos Debido a que liberan una variedad de molculas txicas (Ej. protena bsica principal) y enzimas proteolticas, tambin median el dao tisular.

5. Linfocitos: Regulador crtico y clula efectora en procesos inflamatorios por antgenos Control de la injuria celular antgeno-anticuerpo derivado y mediada por clulas( husped y agentes infecciosos) Produce gran nmero de mediadores inflamatorios: interleucina, factores de crecimiento, quimiocinas, leucotrienos (Ej. IFNg producido por clulas T y clulas NK controles de diferenciacin y activacin de macrfagos) 6. Plaquetas: Tienen funciones diferentes a las relacionadas con hemostasis y coagulacin Liberan aminas vaso activas, enzimas lisosmicas durante la reaccin de liberacin de plaquetas y sintetizan tromboxanos y citocinas / factores de crecimiento que regulan la inflamacin y reparacin ( Ej. PDGF, TGFa) D. Clasificaciones morfolgicas de la respuesta inflamatoria. Principales consideraciones (criterios) de la clasificacin: Duracin, distribucin, tipo de exudado y tejido involucrado, localizacin. La construccin de un diagnstico morfolgico til involucra la combinacin de los cinco criterios anteriores (Ej. pleuritis aguda fibrinosa difusa) Pueden haber modificadores adicionales tales como la severidad de la lesin (leve, moderada, severa) y subclasificaciones de inflamacin orgnica (Ej. nefritis intersticial y pielonefritis) 1. Duracin. Aguda, subaguda y crnica. a. Aguda: usualmente slo de horas a pocos das de duracin, marcada primariamente por cambios en vasos e infiltrado leucocitario. Peraguda se usa para denotar reacciones inflamatorias que se manifiestan violentamente en pocas horas y se asocian con injuria tisular severa. b. Subaguda: usualmente confinada a varios das a una semana de duracin y marcada a menudo por proliferacin reparativa de clulas (Ej. epiteliales, fibroblastos, capilares) No ha habido tiempo para que se presente fibrosis c. Crnica: distinguida por la persistencia del estmulo inflamatorio por perodos usualmente mayores de 10-14 das y caracterizada en la mayora de los casos por fibrosis. La fibrosis es la acumulacin de colgeno sintetizado en el tejido. En el S.N.C, la marcada proliferacin de clulas gliales es el indicador de una respuesta inflamatorias crnica, puesto que all no ocurre fibrosis 2. Distribucin: focal, multifocal, zonal, extensiva y difusa. a. Focal: indica un solo sitio afectado, generalmente con bordes bien definidos en el rgano o tejido.

b. Multifocal: Denota que son varios los sitios donde se desarrolla el proceso y que se encuentran separados por tejido normal. Cuando estas zonas crecen y llegan casi a juntarse puede agregarse el trmino coalescente. c. Zonal: denota que esta afectada una zona del rgano. d. Extensiva: implica aumento de tamao de la lesin inicial que pudo haber sido focal o zonal y que muestra actividad en sus bordes. e. Difusa: Cuando la totalidad del rgano esta afectada en mayor o menor grado 3. Tipo de exudado inflamatorio: Serosa, fibrinosa, supurativa (purulenta), eosinoflica, hemorrgica, necrotizante o necrtica, linfocitaria, proliferativa o hiperplsica y granulomatosa. a. Serosa: el exudado es primariamente un fluido que contiene protenas con un contenido relativamente bajo de clulas inflamatorias. b. Fibrinosa: marcada por la acumulacin de exudado con predominio de fibrina. Se asocia con un marcado incremento de la permeabilidad vascular. Se presenta comnmente en membranas mucosas y serosas. Apariencia macroscpica: Puede tener cantidades variables de bandas blanco amarillentas a hojas gruesas de exudado con una superficie irregular (vellosa) Las lesiones pueden contener cilindros de fibrina. En las reacciones crnicas, el tejido conectivo fibroso puede fijarse al exudado fibrinoso. Esta forma de inflamacin ocurre comnmente con necrosis intercurrente (fibrinonecrtica) o exudado purulento (fibrinopurulenta) Las acumulaciones de abundante exudado fibrinoso a menudo se organizan en las reacciones inflamatorias crnicas por tejido conectivo fibroso. NO CONFUNDA FIBRINOSO Y FIBROSO. Uno se refiere al exudado inflamatorio, el otro al producto de un proceso reparativo. c. Supurativa (purulenta): el exudado es dominado por colecciones de neutrfilos. Macro: el exudado vara de blanco amarillento a blanco grisceo y de consistencia acuosa a viscosa. El pus es un trmino usado para describir una acumulacin de exudado purulento. Supuracin se refiere al proceso de acumulacin de exudado purulento o supurativo. Un absceso es una coleccin circunscrita de pus. Las reacciones supurativas pueden mezclarse con otros exudados: fibrinopurulenta, necropurulenta, mucopurulenta (neutrfilos y moco) La acumulacin de gran nmero de neutrfilos en los tejidos se asocia con necrosis y dao tisular inducido por neutrfilos. d. Eosinofilica: en el exudado predominan los eosinfilos. Ocurre comnmente en reacciones de hipersensibilidad e infestaciones por metazoarios parsitos. e. Hemorrgica: el exudado se caracteriza por un abundante componente eritrocitario. La injuria severa de los vasos sanguneos o diapdesis es el mecanismo comnmente involucrado. A menudo se asocia con reacciones inflamatorias necrotizantes. f. Necrotizante o necrtica: el exudado es dominado por la acumulacin o induccin de necrosis tisular sin fluido o exudacin celular. Se aprecia en muchas injurias txicas del tracto

gastrointestinal o en enfermedades que inducen trombosis arterial, tales como omasitis mictica. Cuando ocurre la respuesta inflamatoria necrotizante en una superficie epitelial, puede producir un defecto en el epitelio a nivel de la membrana basal. La lesin y reaccin inflamatoria que se presenta en estas lesiones puede conocerse como erosiva ( Ej. estomatitis erosiva) Cuando el defecto epitelial afecta por debajo de la membrana basal, se conocen como lceras y la inflamacin correspondiente se conoce como ulcerativa (Ej. estomatitis ulcerativa) g. Linfocitica: dominada por linfocitos. A menudo se conoce como no supurativa en las descripciones macroscpicas debido a que el infiltrado visible blanquecino o grisceo en el tejido no presenta fluido, fibrina o exudado purulento macroscpicamente. h. Proliferativa o hiperplsiea: caracterizada por la proliferacin de elementos epiteliales y o mesenquimatosos. Se observa en muchas respuestas inflamatorias subagudas o crnicas. i. Granulomatosa: se caracteriza por agregados de clulas inflamatorias donde predominan macrfagos. Puede presentar formas especiales de macrfagos tales como clulas gigantes multinucleadas y epitelioides. Un granuloma es una coleccin compacta y organizada de macrfagos con otras clulas inflamatorias mononucleares contribuyendo con la respuesta inflamatoria. Casi siempre se asocia con reacciones inflamatorias crnicas. E. rgano o tejido involucrado Se denomina agregando el sufijo itis al nombre del rgano o tejido afectado. Hgado: Hepatitis Ovario: ooforitis. Rin: nefritis Intestino delgado: enteritis. Colon: colitis. Ciego: tiflitis F. Mediadores de la inflamacin Compuestos qumicos que inducen el proceso esencial de inflamacin Visin general de los principales eventos de la inflamacin y sus mediadores: Vaso dilatacin Incremento de la permeabilidad vascular *Prostaglandinas * Histamina / Serotonina *Oxido ntrico * C3a, C5a * Bradicinina * Leucotrienos: C4, D4,

Quimiotaxis y activacin leucocitaria * Quimocinas (Ej. IL-8; MCP-1) * C5a * LTB4 * Productos microbianos Fiebre * IL-I, TNF a, IL-6 * Prostaglandinas

Dolor * Bradicinina * Prostaglandina Dao tisular * Enzimas lisosmicas(proteasas) * Radicales libres de oxgeno.

G. Mediadores del Plasma 1. Sistema de cininas - Ej . bradicinina a. Fuente: Ciningeno plasmtico degradado por calicrena que es activada luego de la activacin del factor de Hageman (XII) b. Efectos: Vaso dilatacin, incremento de la permeabilidad vascular, contraccin de la musculatura lisa, estimulacin de receptores de dolor. 2. Sistema del complemento: a. Fuente: Cascada del complemento. b. Efectos: C3a, C5a, incrementan la permeabilidad vascular. C5a: quimiotctico para neutrfilos, eosinfilos y macrfagos; produce degranulacin de los mastocitos; contraccin del msculo liso; secrecin de grnulos de neutrfilos; estmulo de la produccin de radicales libres de oxgeno en los neutrfilos y macrfagos y el metabolismo del cido araquidnico. 3. Sistema de coagulacin y fibrinoltico: genera fibrinopptidos. a. Fuente: La plasmina degrada monmeros y polmeros de fibrina. b. Efecto: quimiotctico para polimorfo nucleares. Los sistemas complemento, cininas y de coagulacin son estrechamente interactivos( ver lecturas requeridas) H. Mediadores de tejidos y clulas (clulas parenquimatosas e inflamatorias) 1. aminas vaso activas a. Histamina Fuente: Mastocitos, basfilos Efectos: Incrementa la permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso. b. Serotonina: Fuente: Mastocitos, plaquetas. Efecto: Incrementa la permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso. 2. Prostaglandinas (varios compuestos) Fuente: Muchas clulas incluyendo neutrfilos y macrfagos. Ejemplo: PGE2 Efectos: * vaso dilatacin y permeabilidad (PGE2) Incremento del flujo sanguneo. Inhibe la proliferacin de fibroblastos y linfocitos. Incrementa la temperatura corporal. Estimula los receptores de dolor. 3. Leucotrienos (varios compuestos) Efectos: LTB4: quimiotctico para neutrfilos y eosinfilos (monocito/macrfago quimiocinesis). LTD4: contraccin del msculo liso, incremento de la permeabilidad vascular 4. Factor activador de plaquetas (PAF)

Fuente: basfilos, polimorfo nucleares , monocitos, macrfagos, plaquetas. Efectos: agregacin y liberacin de plaquetas; agregacin de neutrfilos, secrecin y produccin de radicales de oxgeno; incremento de la permeabilidad vascular e induce la contraccin del msculo liso. 5. Citocinas Ejemplos de unas pocas a. TNF a (factor de necrosis tumoral alfa) Fuente: macrfagos, otras clulas inflamatorias y fibroblastos en respuesta a: endotoxinas, infecciones bacterianas, virales y por protozoarios e injuria qumica. Propiedades biolgicas seleccionadas del TNF a Regular molculas de adhesin endotelial, trombogenicidad Promover la produccin de otras citocinas y mediadores (IL-6, IL-8, IL-10, NO) Pirgenos endgenos Induce protenas de reaccin de fase aguda (Ej. SAA, fibringeno, protena c reactiva) Induce proliferacin de fibroblastos y sntesis de colgeno. Desgaste metablico (caquexia) por supresin del apetito e inhibe la lipoprotena lipasa (caquexia tambin aumentada por IL-1 b. Interleucina 1: muchas propiedades biolgicas superpuestas con TNFa interfern g (IFNg,) producido por clulas T y NK predominantemente durante las respuestas inflamatorias debidas a antgenos. Funciones sobre macrfagos para: Regular la funcin del macrfago. Incrementar su capacidad destructiva. Fusin de macrfagos inducida en la estimulacin crnica (clulas gigantes) c. Quimiocinas (pequeas citocinas quimiotcticas) Ha aumentado explosivamente la informacin nueva en este campo en los ltimos cinco aos. Producidas por macrfagos, clulas estromales y epiteliales en respuesta a varios estmulos. C-X.C.Quimiocinas: primariamente quimiotcticas para neutrfilos y clulas endoteliales. Ej. IL-8, factor plaquetario 4. CC Quimiocinas: muchas son quimiotcticas para clulas mononucleares (linfocitos, monocitos) y eosinfilos. Ej. MIP-1, MCP-l, eotaxina. Los receptores de CC quimiocinas estn en receptores accesorios para VIH y otros lentivirus. I. Dao tisular por procesos inflamatorios. Los neutrfilos, macrfagos y eosinfilos pueden mediar dao tisular corno tambin destruccin de agentes infecciosos por: 1. Liberacin de enzimas lisosmicas y otras enzimas (Ej proteasas como elastasa, colagenasa y catepsinas, tambin como fosfolipasas) 2. Mecanismos dependientes de oxgeno. Luego de la fagocitosis de partculas o activacin por mediadores qumicos se generan radicales de oxgeno (anin sper xido, radical hidroxilo, perxido de hidrgeno) que median la destruccin de microorganismos y el dao tisular.

III.

Eventos sistmicos en y secuelas de la inflamacin aguda.

A. Eventos sistmicos en la inflamacin 1. Incremento de la temperatura corporal. Mediada por liberacin de IL-1 de macrfagos, PGE2 y TNFa2. Leucocitosis y otros cambios hematopoyticos Asociado con:a. Aumento de la liberacin de clulas maduras de la mdula sea. b. Estimulacin de la granulocitopoyesis (factores estimulantes de colonia liberados de macrfagos y linfocitos T. 3. Protenas de fase aguda: SAA, fibringeno y otras protenas de la coagulacin, protenas del complemento. 4. Otras citocinas inducen alteraciones (Ej. prdida de peso) B. Principales secuelas de la respuesta inflamatoria aguda. l. Destruccin, dilucin o inactivacin del estmulo incitante con resolucin de la respuesta inflamatoria y reparacin del tejido (incluyendo fibrosis) a. Puede haber poco o mucho exudado y dao tisular. En general, si hay poco exudado y dao tisular y si se presenta una poblacin de clulas madre reparadoras, la reparacin y resolucin de la inflamacin con retorno a la estructura y funcin normal en el tejido es la norma. b. La resolucin se refiere a la eliminacin del estmulo inflamatorio y envejecimiento y remocin de clulas inflamatorias despus de la inflamacin activa. c. Persistencia de o reexposicin al estmulo incitante con desarrollo de una respuesta inflamatoria crnica. 1. Puede haber dao tisular continuado y prdida progresiva de funcin tisular o si se logra la destruccin o inactivacin del estmulo incitante, puede haber resolucin de la inflamacin y reparacin. 2. La contencin y destruccin ineficiente de un agente infeccioso injuriante puede acompaarse de diseminacin del agente infeccioso a otros sitios para inducir dao tisular adicional y reacciones inflamatorias.

IV. INFLAMACIN CRNICA Y GRANULOMATOSA A. Inflamacin crnica: 1. Definicin de inflamacin crnica: Inflamacin debida a estmulos injuriantes persistentes, a menudo por semanas o meses, que lleva a una reaccin predominantemente proliferativa ms que exudativa. En la mayora de los tejidos el distintivo de la inflamacin crnica es la fibrosis. 2. Mecanismos patognicos importantes en la inflamacin crnica no granulomatosa Similar a la inflamacin aguda. a. Estmulo injuriante que bien sea persiste o recurre. Agentes infecciosos. Toxinas Injuria fsica. Anomalas genticas.

Injuria neoplsica. Injuria inmunolgica.

b. La liberacin persistente de mediadores qumicos induce incrementos persistentes en el flujo sanguneo vascular, aumento de la permeabilidad vascular y reclutamiento de clulas inflamatorias desde poblaciones celulares locales o circulantes. c. Proliferacin de poblaciones de clulas parenquimatosas (Ej. clulas epiteliales) y poblaciones de clulas de soporte (Ej. fibroblastos, clulas endoteliales capilares) 3. Clulas de la respuesta inflamatoria crnica: macrfagos, linfocitos y plasmocitos son las clulas usualmente predominantes en una respuesta inflamatoria crnica. Todas las clulas de la respuesta inflamatoria aguda (neutrfilos, mastocitos) pueden participar. Muchas reacciones inflamatorias crnicas tienen al menos un mnimo componente inmunolgico que contribuye a la inflamacin persistente. 4. Clasificacin de la inflamacin crnica: a. Fibrinosa. b. Supurativa. c. Eosinoflica d. Necrotizante o ulcerativa e. Linfoctica / no supurativa f. Proliferativa o hiperplsica g. Granulomatosa. 5. Significado clnico y patolgico. a. Disfuncin tisular progresiva con manifestaciones sistmicas relacionadas con disfuncin orgnica. Ejemplos: Enfermedad renal crnica (glomrulo nefritis) y sndrome nefrtico. Enfermedad entrica crnica (enteritis) con hipoalbuminemia y emaciacin. b. Pobre ganancia de peso y otras deficiencias funcionales: relacionada con liberacin de citocinas y prdida de funcin tisular. c. Fiebre recurrente o persistente d. Leucocitosis e hiperfibrinogenemia e. Anemia 6. Secuelas de la inflamacin crnica a. Resolucin y reparacin tisular luego de destruccin, dilucin o eliminacin del estmulo inflamatorio. b. Persistencia hasta muerte somtica. Puede ocurrir ulterior diseminacin de agentes infecciosos. B. Inflamacin granulomatosa. 1. Definicin: proceso inflamatorio dominado por macrfagos. Hay algunas definiciones contrastantes de inflamacin granulomatosa. La mayora de las definiciones incluyen una respuesta inflamatoria dominada por macrfagos. Otras definiciones requieren la presencia de macrfagos especializados (clulas epitelioides y gigantes) para que la inflamacin se considere granulomatosa. Granuloma: es una coleccin compacta y organizada de clulas inflamatorias mononucleares (macrfagos, linfocitos y plasmocitos) dominada por

macrfagos. NO CONFUNDA INFLAMACIN GRANULOMATOSA CON TEJIDO DE GRANULACIN. 2. Mecanismos patognicos. a. Estmulo incitante: usualmente particulado y resistente a la degradacin o inactivacin lisosmica. Puede ser un compuesto soluble que se une a substancias endgenas tornndose insoluble y resistente a la degradacin. Nota: Las reacciones granulomatosas generalmente se inician como respuestas inflamatorias agudas. La persistencia del estmulo inflamatorio lleva a la respuesta dominada por macrfagos. La inflamacin granulomatosa casi siempre es un proceso crnico. Eventos patognicos ms comunes asociados con estmulos de inflamacin granulomatosa. Substancias resistentes a degradacin lisosmica. Substancias inducen hipersensibilidad clulas T.

Ejemplos de causas. Partculas inertes (slice) Lpidos y ceras. Microorganismos resistentes a la destruccin intra lisosmica: Mycobacterium sp, Brucella sp, Histoplasma capsulatum. Substancias y organismos estimuladores de hipersensibilidad granulomatosa Polmeros de alto peso molecular.

b. Clulas de la respuesta inflamatoria granulomatosa. * Monocitos: circulan en la sangre; fuente de macrfagos y otras clulas del sistema de fagocitos mononucleares * Macrfagos: se encuentran en tejidos; tienen alta actividad fagoctica y poseen receptores Fe y C3b: Activacin por factores tales como fragmentos del complemento, complejos inmunes, citocinas (interferon g ), las endotoxinas aumentan marcadamente la capacidad de degradacin y destruccin de estas clulas. Liberan muchas citocinas (IL-1, IL-6, IL-12, TNF, TGF que regulan la inflamacin, la respuesta inmune y la reparacin. * Clula epitelioide: clula ms grande con citoplasma ms abundante, ncleo ovoide con cromatina marginada. Puede tener menos receptores Fe y C3b y ser menos activa para la fagocitosis y destruccin intracelular de partculas. Es muy activa para secrecin de enzimas lisosmicas y otros contenidos en el espacio extracelular. * Clula gigante multinucleada: formada por fusin de macrfagos. La fusin puede ser inducida por monocinas y en parte puede deberse al intento de endocitosis de la misma partcula por varias clulas. Esta clula parece tener funcin similar a la de las clulas epitelioides. * Linfocitos T: no se requieren para la inflamacin granulomatosa, pero contribuyen a la acumulacin de macrfagos en las reacciones inflamatorias y en funcin activada por la liberacin de l infocinas tales como gamma interfern c. Papel de la hipersensibilidad retardada e inmunidad mediada por clulas en la inflamacin granulomatosa. * No se requiere la hipersensibilidad para que se presente la inflamacin granulomatosa. * La hipersensibilidad mediada por clulas puede acelerar el desarrollo e intensificar la magnitud de la respuesta granulomatosa. Linfocinas liberadas por clulas T sensibilizadas.

* Morfologa de la inflamacin granulomatosa. Macro: puede producir engrosamiento difuso del tejido afectado (Ej. paratuberculosis) o lesiones slidas, firmes nodulares que comprimen tejidos adyacentes. Las lesiones granulomatosas son a menudo difciles de distinguir de neoplasias en algunos tejidos. Puede variar con respecto a la morfologa central. Su centro puede ser necrtico o supurativo. Micro: - Reacciones inflamatorias granulomatosas: son acumulaciones densas de macrfagos con linfocitos. Puede incluir otras clulas como epitelioides, gigantes, neutrfilos y plasmocitos. Si se encuentran neutrfilos en el centro de la respuesta granulomatosa se conoce como inflamacin piogranulomatosa. Granuloma simple: agregado organizado y compacto de macrfagos y o clulas epitelioides con otras clulas inflamatorias tales como linfocitos y plasmocitos. Granuloma complejo: granuloma con necrosis central y posible calcificacin (Ej. tubrculos en algunas especies) La necrosis en los granulomas complejos puede deberse a: 1. liberacin de anin superoxido y enzimas lisosmicas. 2. Isquemia. 3. Liberacin de otras molculas txicas de las clulas inflamatorias. Significado patofisiolgico. El mismo que el de otras reacciones inflamatorias crnicas. Secuelas de la inflamacin granulomatosa. - Destruccin del estmulo incitante con resolucin de la inflamacin y reparacin del tejido. - Persistencia del estmulo incitante y persistencia o progresin del proceso inflamatorio y enfermedad. Tomado de PATOLOGA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL, de Robbins,Cotran y Kumar 1998.