Obst Onco1

Prevencin Oncolgica en Obstetricia
Mdulo I
Captulo I
ETIOLOGA DEL CANCER
INTRODUCCIN: Hace solo veinte aos, los onclogos se encogan de hombros cuando se les preguntaba acerca de como se originaba un cncer. Los investigadores ignoraban los trastornos celulares que provocan que una clula sana pierda el control y empiece a dividirse desordenadamente. Tampoco acertaban a explicar los mecanismos por los que ese grupo de clulas amotinadas establecen un particular sistema de vasos sanguneos que las ayudan a degenerar en un tejido canceroso que, con el tiempo, invade otras partes del organismo y amenaza de muerte al individuo. Hoy, sin embargo, el desarrollo de los tumores ha dejado de ser un misterio. A lo largo de las dos ltimas dcadas se ha llevado a cabo un esfuerzo titnico para desentraar las diferencias que existen entre una clula normal y una cancerosa. Tambin se han producido progresos trascendentales en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que ponen en marcha el desarrollo de una neoplasia o tumor. Numerosos factores etiolgicos para esta enfermedad han sido descritos desde pocas remotas. Los ms comunes son el tabaco, productos qumicos, y radiacin solar, as como factores biolgicos y genticos. Estos dos ltimos, han sido los ms estudiados de un tiempo a esta parte en busca de nuevos horizontes para hallar la cura definitiva. El reciente hallazgo de dos familias de genes mutantes (los oncogenes y los antioncogenes), que participan de forma activa en la aparicin de tumores, ha brindado informacin sobre la biologa del cncer. Pg. 1
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Los primeros indicios sobre la existencia de estos genes salieron a la luz en 1911 cuando Peyton Rous demostr que un virus, denominado posteriormente virus del sarcoma de Rous, era el agente infeccioso que causaba sarcomas en pollos; pero su trabajo cayo en el olvido hasta la dcada de los 60, poca en que R. Dulbecco y cols. transformaron en el laboratorio clulas normales en tumorales al infectar clulas del tejido conjuntivo (fibroblastos) de hmster con virus del polioma. Ms tarde en 1970, varios equipos cientficos corroboraron que estos virus transmitan un gen que transformaba las clulas normales en cancerosas. Un lustro despus Michael Bishop, Harold Varmus y sus colegas de la Universidad de San Francisco en California comprobaron que el oncogen transmitido por el virus del sarcoma de Rous se encuentra tambin de forma natural en clulas sanas. Estos estudios permitieron llegar a la conclusin de que el enigma del cncer se halla oculto en genes sanos que de algn modo pierden el control y se transforman en oncogenes, conocindose en la actualidad alrededor de un centenar de genes implicados directamente en la aparicin del cncer (3). Desde comienzos de este siglo se venan exponiendo numerosas hiptesis sobre la biologa molecular del cncer, sin embargo, las limitaciones tecnolgicas existentes no permitan a los investigadores ponerlas a prueba. Los progresos hechos en la ingeniera gentica y en las tcnicas de ADN recombinante en los aos 70 permitieron identificar y caracterizar componentes del material gentico que estn implicados en los procesos tumorales. Avery, Mc Leod y Mc Carty consiguieron introducir ADN biolgicamente activo en bacterias en 1944; tuvieron que pasar 30 aos para poder hacer lo mismo en clulas animales, con las denominadas tcnicas de Transfeccin, gracias a las cuales se extraen genes de una clula y se introducen en otra. Como resultado de estos experimentos se ha identificado un gran numero de oncogenes. El conocimiento sobre otras tcnicas de Transfeccin, adems de la basada en precipitados de fosfato clcico (utilizada por Avery y cols.) ha posibilitado un mayor rendimiento de este mtodo. La microinyeccin de ADN, ya sea en el citoplasma o en el ncleo de la clula; el electrochoque y el uso de vectores vricos en los que se implanta el gen deseado, son algunas de las ms empleadas (4). Mediante el uso de la tcnica denominada anlisis de transferencia de Southern se detectan e identifican genes individuales de entre los ms de 50 mil que componen el genoma de un mamfero. Tras la identificacin, la clonacin molecular posibilit el aislamiento de los fragmentos de ADN que contienen los oncogenes. Utilizando estos como sondas en el estudio de ADNs de organismos inferiores se ha logrado detectar la presencia de genes homlogos en los mismos. El uso combinado de endonucleasas de restriccin y ligacin constituye la base de toda la moderna tecnologa del ADN recombinante que nos permite aislar genes individuales y trabajar con ellos en el tubo de ensayo. Para determinar el orden de los nucletidos una vez aislados los oncogenes se lleva a cabo una secuenciacin. Con este propsito se han empleado dos tcnicas descritas en 1977, la de Maxam y Gilbert y la tcnica de Sanger ("dideoxi"). El primer mtodo se basa en el uso de reacciones qumicas que rompen el ADN especficamente por cada una de las diferentes bases. El segundo se fundamenta en la sntesis in vitro de una molcula complementaria al ADN problema.
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Con ambos mtodos, el resultado final es una escalera de bandas electroforticas cuyos peldaos corresponden a cada una de las bases del oncogen. Las tcnicas de anlisis cromosmicos de los aos 70 permitieron llegar a detectar defectos cromosmicos asociados con tipos especficos de tumores humanos, pero las limitaciones inherentes a las mismas impidieron extender estos anlisis a todos los tipos de tumores y determinar exactamente la frecuencia de estos defectos cromosmicos. A partir de 1980, el cultivo de clulas procedentes de tumores malignos y el desarrollo de tcnicas de bandeo cromosmico de alta resolucin han permitido constatar que la inmensa mayora de las neoplasias humanas llevan asociadas defectos cromosmicos. El notable avance de las tcnicas de cartografa cromosmica (tambin llamada mapeo) ha sido de gran ayuda en este empeo. La produccin de anticuerpos monoclonales desarrollada por Kohler y Milstein en 1975 es en la actualidad uno de los mtodos bsicos para el estudio de los oncogenes. Se producen anticuerpos especficos y dirigidos contra regiones nicas de cualquier protena como pueden ser protenas oncognicas o antgenos tumorales que resultan indicativos de las etapas iniciales en las cuales las protenas oncognicas entorpecen los complejos procesos de regulacin celular y producen el fenotipo canceroso como efecto final (4). El uso de la computacin ha prestado una valiosa ayuda en la realizacin de estas tareas, introduciendo las secuencias en bancos de datos, lo que facilita enormemente la comparacin molecular entre diversos oncogenes, as como el estudio de la evolucin molecular de genes conservados en la escala evolutiva. DESARROLLO DEL CNCER: El crecimiento celular es un proceso extremadamente regulado que responde a las necesidades especficas del organismo. En individuos jvenes la multiplicacin celular predomina sobre la muerte celular, de manera que, en el adulto estos procesos se encuentran en equilibrio. En ocasiones, y debido tanto a causas exgenas como endgenas, los controles que regulan la multiplicacin celular no funcionan adecuadamente y una clula empieza a crecer sin fin determinado. Cuando los descendientes de esta heredan la tendencia a crecer sin responder a regulacin alguna, el resultado es un clon celular (teora del origen clonal) capaz de expandirse ilimitadamente. Finalmente este clon de clulas no deseadas puede formar una masa llamada tumor (5). ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS: La carcinognesis es un proceso que ocurre en mltiples etapas e incluye numerosos eventos genticos y epigenticos. De manera general diversos autores (5,6) plantean tres pasos: Primero la iniciacin, donde el ADN de una clula cualquiera es daado por la accin de carcingenos; segundo la promocin, en la que ocurre proliferacin a partir de la clula daada y; en tercer y ltimo lugar la progresin, estadio en el que la clula sufre cambios particulares que caracterizan esta patologa.
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Realizando un anlisis ms detallado de todo el proceso se conoce que hay cinco fases en las que se encuentran involucrados cuatro o ms genes cuya accin es fundamental para la aparicin de una neoplasia (7). Clulas genticamente afectadas: El desarrollo del tumor comienza cuando alguna clula dentro de una poblacin normal sufre una mutacin gentica que aumenta su propensin a proliferar cuando debera estar normalmente en reposo. Hiperplasia: La clula alterada y sus descendientes continan con apariencia normal pero se reproducen demasiado (hiperplasia). Despus de aos una en un milln de estas clulas sufre otra mutacin que posteriormente pierde el control en el crecimiento celular. Displasia: Adems de proliferar excesivamente, la apariencia de estas clulas es anormal en forma y presentacin, se dice entonces que en el tejido hay una displasia. Una vez ms despus de un tiempo ocurre una rara mutacin que altera la conducta celular. Cncer in situ: Las clulas afectadas se hacen ms anormales en el crecimiento y apariencia. Si el tumor todava no ha brotado a travs de las uniones entre los tejidos es llamado cncer in situ. Este tumor puede permanecer en esa situacin indefinidamente, sin embargo, eventualmente algunas clulas pueden adquirir mutaciones adicionales. Cncer invasivo: Si los cambios genticos permiten que el tumor comience a invadir tejidos subyacentes y vierta clulas a la sangre o linfa se considera que la masa se ha malignizado. Las clulas que escapan probablemente establezcan nuevos tumores (metstasis) a travs del cuerpo, estas pueden hacerse letales si afectan rganos vitales.
CLASIFICACIN DE LOS TUMORES:
Clasificacin histogentica de tumores benignos. Tejido normal Epitelio glandular Superficie epitelial Fibroblastos Cartlago Msculo estriado Msculo liso Vasos sanguneos Grasa Hueso Hgado Tumor benigno asociado Adenoma Papiloma Fibroma Condroma Rabdomioma Leiomioma Hemangioma Lipoma Osteoma Hematoma
Clasificacin histogentica de tumores malignos. Pg. 4
Prevencin Oncolgica en Obstetricia Tejido normal Epitelio Tejido conectivo Mdula sea Tumor maligno asociado Carcinoma Sarcoma Leucemia
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Ms especficamente Epitelio glandular Epitelio escamoso Fibroblastos Cartlago Msculo estriado Msculo liso Endotelio Lpidos Hueso Hgado Adenocarcinoma Carcinoma escamoso Fibrosarcoma Condrosarcoma Rabdomiosarcoma Leiomiosarcoma Angiosarcoma Liposarcoma Osteosarcoma Carcinoma hepatocelular
Algunos tumores malignos con nombres atpicos Piel-melanocitos Fibroblastos/histiocitos Stem cells mieloides Clulas plasmticas Tejido linfoide Neuronas simpticas (neuroblastos) Endotelio Rin embrionario Retina embrionario Gnada (femenina) Gnada (masculina) Clulas germinales Melanoma maligno Histocitioma fibroso maligno Leucemia mieloide Mieloma mltiple Linfoma / Enfermedad de Hodgkin Neuroblastoma Sarcoma de Kaposi Nefroblastoma Retinoblastoma Seminoma Disgerminoma Teratoma maligno
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Se habla mucho sobre las causas del cncer sin poder an establecer cuales son estas. No existe una sola y nica causa sino un grupo de factores cuyos efectos actan sinrgicamente y predisponen al cncer en el hombre. Se plantean de forma muy general dos grandes causas fundamentales: las exgenas, responsables del 80-90 % de todas las neoplasias, y las endgenas responsables del 1020% restantes. Estas ltimas, a diferencia de las primeras, ocurren en el organismo independientes a cualquier incidencia externa. Pueden ser mutaciones espontneas debidas a fallas en procesos biolgicos endgenos naturales que ocurren en la clula como es el caso de la reparacin del ADN que realizan enzimas correctoras especficas o; por herencia, es decir, transmisin de mutaciones en genes recesivos llamados supresores que se trasmiten de generacin en generacin en las llamadas familias con sndrome de cncer (2). El hombre como ser biosicosocial se mantiene en estrecha relacin con el ambiente que lo rodea y este influye de varias formas en su salud. Los carcingenos (cualquier agente capaz de incrementar la incidencia de la malignidad neoplsica) son los factores principales de las causas exgenas o ambientales. Estos pueden ser qumicos, fsicos, biolgicos e incluso sociales (5, 6). Compuestos qumicos: El uso cotidiano de medicamentos variados, aditivos alimenticios, cosmticos, pesticidas, productos industriales y del hogar; el tabaquismo activo o pasivo, la ingestin de bebidas alcohlicas, de estimulantes, la variada exposicin ocupacional y los tipos de alimentos que ingerimos o dejamos de ingerir en la dieta, son algunos de los factores a que voluntaria o involuntariamente, nos vemos a diario expuestos. Estos carcingenos qumicos pueden ser genotxicos, cuando causan un dao directo en el ADN, y no genotxicos cuando inducen proliferacin siendo el dao indirecto (2, 5, 6). Carcingenos fsicos: Los cnceres causados por agentes fsicos son en su mayora debidos a radiaciones genotxicas tanto ionizantes como no ionizantes. Las ltimas estn representadas bsicamente por las radiaciones ultravioletas que como presentan bajo contenido energtico no pueden atravesar la materia viviente ni generar radicales libres, pero en cambio interacta con el ADN induciendo formacin de dmeros entre dos bases timinas vecinas e interfiriendo as con el proceso normal de replicacin. Las ionizantes (radiacin gamma, X, neutrones y partculas cargadas) poseen en cambio un elevado poder energtico y logran atravesar la materia viva ionizando a su paso tomos y generando radicales libres, en extremo nocivos para la clula. En cuanto a las radiaciones no genotxicas, correspondientes al espectro electromagntico con longitudes de onda correspondientes al infrarrojo, visible, entre otros; se conoce poco aunque se ha relacionado con la aparicin de leucemias y linfomas (2, 6). Agentes biolgicos: Hace ms de cien aos atrs los investigadores comenzaron a considerar la posibilidad de que los tumores fueran causados por virus u otros agentes infecciosos. Hoy en da ya se sabe que los patgenos ms comunes causantes de cncer son los virus de ADN los cuales se propagan por invasin a la clula de un hospedero usando la sntesis celular y la maquinaria de produccin proteica para producir copias virales (8). El virus ms estudiado de todos los cancergenos es el Papiloma virus humano (PVH), un pequeo virus que causa Pg. 6
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tumores epiteliales. Hasta el momento se han descubierto ms de 75 PVH la mayora asociados a lesiones benignas aunque algunas a cnceres, en particular a cervicales, estos son los tipos 16 y 18 (9). Otro virus, tambin trasmitido sexualmente, es el de la hepatitis B, el cual se considera un factor etiolgico para el cncer de hgado (alrededor del 80 % de todas las neoplasias de hgado en el mbito mundial). El virus de Epstein- Barr que produce mononucleosis es responsable tambin de 50 % de los cnceres de faringe, 30 % de enfermedades Hodgkin y 10 % de linfomas no Hodgkin, adems de algunos cnceres gstricos. El virus de la inmunodeficiencia adquirida, causante del SIDA, puede producir sarcoma de Kaposi y algunos linfomas relacionados con la proliferacin de linfocitos (8). Otra clase de virus, los retrovirus, tambin estn muy relacionados con el desarrollo del cncer. En 1911 Peyton Rous demostr que el retrovirus del sarcoma de Rous provoca la formacin de sarcomas en pollos. De esta forma un estudio que comenz con el anlisis de retrovirus de vertebrados acab permitiendo el descubrimiento de genes virales que poseen sus homlogos en clulas humanas y que participan en la induccin de tumores. En algn momento de su historia infecciosa el genoma de estos virus debe haberse recombinado con una secuencia celular, que puede ser reintroducida en el genoma celular formando parte de un provirus. Normalmente la estructura del oncogen viral (v-oncogen) est modificada respecto a su contraparte celular (c-oncogen) (10). Otros retrovirus importantes, son el de sarcoma de simios, sarcoma felino, sarcoma murino de Harvey, sarcoma murino de Kirsten, entre otros (11). En cuanto a los cnceres causados por bacterias solo se conoce el cncer estomacal producido por la Helicobacter pilori, que adems de provocar esta enfermedad produce lcera gstrica. Eventos secundarios a la infeccin de cualquiera de estos patgenos, como la accin del sistema inmune hace que no en todos los infestados aparezcan neoplasias (8). Estrs: El ser humano en la poca actual vive cargado de estrs, de tensin nerviosa, de ansiedad, de depresin, con temores, angustias y preocupaciones constantes. Todas las cargas emocionales negativas pueden contribuir a la aparicin de un cncer. Se ha observado que aos despus de grandes problemas familiares, depresiones profundas, prdidas o separaciones de seres queridos muchas personas han contrado cncer sin otras causas aparentes. Se desconocen los verdaderos mecanismos por los que ocurre esto pero se sospecha el papel que desempea la inmunodepresin caracterstica de las fases depresivas, importante proteccin del organismo frente al surgimiento de clulas malignas en el organismo (2). La accin conjunta de la mayora de estos factores etiolgicos del cncer sobre el ADN provoca mutaciones, si estos ocurren en genes implicados en la proliferacin y crecimiento celular puede evidenciarse una serie de manifestaciones que traen como resultado el desarrollo de una neoplasia. GENES INVOLUCRADOS EN LA APARICIN DEL CNCER: Los genes que mayor relacin presentan con la malignizacin celular son los genes supresores de tumores y los oncogenes ya que estn directamente vinculados al crecimiento y proliferacin celular. Los primeros forman parte directa del control del
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ciclo celular siendo los encargados de detener el mismo cuando ha ocurrido dao en el ADN. Los oncogenes, por su parte, definen los diferentes niveles de sealizacin celular, es decir, tienen un papel fundamental en la transmisin de seales desde el exterior celular hasta el ncleo donde se ejecutan las ordenes (12). Mutaciones en cualquiera de estos genes rompen la celosa vigilancia que la clula tiene sobre el control de su crecimiento y proliferacin destruyndose as el balance homeosttico existente entre ambos. El paradigma oncogen-antioncogen postula que, a pesar de los mecanismos de seguridad que la evolucin ha proporcionado al organismo para poder soportar la ocurrencia de una o varias mutaciones, eventualmente el equilibrio entre estos dos genes se rompe y la neoplasia emerge (13). Entre las mutaciones ms comunes que se han identificado en estos tipos de genes en genomas tumorales estn las mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones, aberraciones cromosomales como translocaciones e inversiones adems de prdidas cromosomales entre otros. Cada gen, ya sea supresor de tumor u oncogen, posee un tipo de alteracin caracterstica que lo activa. En varios casos sucede que un mismo gen puede ser activado por ms de una alteracin y esta se asocia a una patologa especfica (14). ALGUNOS ASPECTOS SOBRE EL CICLO CELULAR: Una propiedad inherente a la clula es su habilidad para producir copias exactas de si misma con una alta fidelidad. La maquinaria responsable del control del ciclo celular es altamente organizada y relativamente bien conservada a travs de la evolucin. La carencia de fidelidad en este proceso crea una situacin de inestabilidad gentica, lo cual parece ser un factor contribuyente al desarrollo de clulas malignas, por lo que el cncer es una enfermedad caracterizada por una regulacin anormal del crecimiento celular. El ciclo presenta dos fases funcionales (S y M) y dos fases preparativas (G1 y G2). En S ocurre la replicacin precisa y fiel del DNA, en M la segregacin del sistema de cromosomas entre las clulas hijas y la divisin mittica. En G1 procede la preparacin bioqumica para la fase S y en G2 para la mitsis (15). Como es natural este ciclo tiene mecanismos especficos que controlan la transicin de una fase a otra del ciclo. Hay dos molculas (protenas) muy importantes en este proceso: Quinasas dependientes de ciclinas (cdk) cuya funcin enzimtica es fosforilar. Ciclinas (deben su nombre a que se sintetizan y degradan de forma cclica). En cada transicin del ciclo celular ocurre la activacin de cdk las que estn asociadas con ciclinas especficas de la fase actual del ciclo y que son necesarias para progresar a la prxima etapa. Estas cdk solo estn activas en los momentos precisos en que la clula las necesita. Existen seis niveles de regulacin de la actividad de estas quinasas dependientes de ciclinas (cdk): Pg. 8
Prevencin Oncolgica en Obstetricia Cada cadena es sintetizada en una etapa determinada del ciclo celular. Ciclinas D y E en G1. Ciclina A en S y G2. Ciclina B en G2 y M. Degradacin regulada de la ciclina .
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Cuando estn presentes pueden asociarse con una cdk y activarla. Las cdk cuando estn con las ciclinas pueden ser activadas cAK (cdk activaty kinasa). Las cdk pueden inactivarse por fosforilacin (thr 14 y tyr 15) y reactivarse por la accin de fosfatasas (16,17). Existen protenas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclinas que actan: a) Evitando que se unan a la ciclina. b) Evitando que se activen en el complejo. De G1 a S sucede que el complejo ciclina /cdk fosforila al pRb que es el producto de un gen supresor de tumores (Retinoblastoma), este normalmente est asociado a factores de la transcripcin de manera que cuando se fosforila libera los factores que participan en la transcripcin de genes cuyos productos son necesarios en la sntesis de DNA (ejemplo: DHFR, DNA poli , timidina quinasa). En S la clula comienza a replicar el DNA y no finaliza hasta que est completamente replicado. La fidelidad del proceso se logra por la actividad correctora (3'-5' exonucleasa) de la enzima DNA polimerasa (enzima que fabrica DNA a partir de nucletidos libres). Con esta reparacin se reduce hasta mil veces el error. Tambin las telomerasas juegan su papel formando los telmeros en los cromosomas contrarrestando la replicacin incompleta evitando la prdida de secuencias importantes de DNA (16). En la transicin de G2 a M se conoce que participa un factor promotor de mitsis (MPF) o ciclina B que acta en blancos an desconocidos para que la clula entre en mitsis . De la etapa de mitsis como tal (M) a la de G1 se sabe que una vez que MPF (ciclina B / cdc 2) realiz su funcin se degrada. La clula entra en anafase con sus respectivos procesos necesarios para la citocinesis . Para que la clula se replique con verdadera fidelidad cada secuencia debe replicarse una sola vez. Esto lo garantiza un factor citoslico que es necesario en el ncleo para la replicacin y se destruye cuando este termin de replicarse. Como en G2 ese factor no existe en el ncleo no puede ocurrir replicacin; sin embargo como est presente en el citosol, cuando la membrana nuclear se desensambla durante la mitsis este factor entra en el ncleo y la clula en el prximo perodo puede replicar su DNA (17). GENES SUPRESORES DE TUMORES:
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Como vimos en el anterior resumen del ciclo celular, la clula cuenta con molculas importantes que vigilan la secuencia normal de acontecimientos genticos que permiten su proliferacin. Estos son los genes supresores de tumores o antioncogenes. Cuando los productos de los mismos no son funcionales o estn ausentes, la clula pierde la proteccin que le brindan normalmente lo cual conduce a la aparicin y desarrollo de tumores malignos (17). Los genes supresores de tumores tienen como caracterstica que para perder el controlde la proliferacin celular deben tener ambas copias de los genes mutados (genotipo recesivo). Autores plantean la existencia de una teora denominada "De los dos eventos". Segn esta teora, la aparicin de la enfermedad sera el reflejo de dos lesiones genticas independientes. Una de ellas se hereda como carcter autosmico recesivo y por consiguiente se presenta constitucionalmente en todas las clulas somticas. Confirmando esto en algunos pacientes se identificaron alteraciones cromosmicas que consistan frecuentemente en deleciones en regiones cromosmicas concretas. El segundo impacto elimina la copia funcional del gen implicado por lo que en la enfermedad se pierde la heterocigocidad. Los productos de los antioncogenes tienen diversas localizaciones en la clula, lo mismo son protenas citoplasmticas que nucleares. No obstante su ubicacin sus funciones son bsicamente iguales, proteger la clula de una posible malignizacin. De todos los genes supresores de tumores los ms conocidos y estudiados son el retinoblastoma (Rb) y el gen P53 por su estrecha relacin con cnceres humanos (7). Genes para protenas citoplasmticas APC DCP4 NF-1 Est involucrado en cnceres de colon y estmago. Codifica para una molcula en una ruta de sealizacin que inhibe la divisin celular. Involucrado en cncer pancretico. Codifica para una protena que inhibe una protena (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibroma y pheochromocytoma (cnceres del sistema nervioso perifrico) y leucemia mieloide. Involucrado en meningioma y ependimoma (cnceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios perifricos).
NF-2
Genes para protenas nucleares MTS1 RB Codifica para la protena p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cnceres . Codifica para la protena pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en retinoblastoma y cnceres de hueso, vejiga, clulas pequeas de pulmn y cncer de mama. Codifica para la protena p53, la cual puede detener la divisin celular e inducir a las clulas anormales a matarse ellas mismas. Involucrada en una gran cantidad de cnceres.
P53
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Prevencin Oncolgica en Obstetricia WT1 Involucrado en el tumor de Wilm de rin.
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Genes para protenas cuyas localizaciones celulares no estn claras an BRCA1 BCRA2 VHL Involucrado en cnceres de mama y ovario. Involucrado en cncer de mama. Involucrado en cncer de clulas renales.
Retinoblastoma: El retinoblastoma (tumor de retina) es el cncer ocular infantil ms comn en humanos. Puede ocurrir por herencia o por mutagnesis (9,19). El locus gentico de este gen supresor de tumores es la banda q14 del cromosoma 13 en humanos (6,9, 20). Los nios que heredan una nica copia defectiva del gen Rb por trmino medio padeceran tres tumores de retinoblastoma cada uno de los cuales deriva de una sola clula transformada. Ya que la retina en desarrollo contiene aproximadamente 4 x 106 clulas, solamente una clula de cada 106 se vuelve tumoral. Este hecho sugiere que, a pesar de su alta heredabilidad, el gen Rb acta de manera recesiva a nivel celular y que es necesario un segundo acontecimiento para que se produzca el estado transformante (5). Normalmente un individuo comn puede ser tanto homocigtico dominante como heterocigtico para el gen Rb. Si ocurre la prdida de un alelo ya sea en una clula somtica o germinal el homocigtico puede convertirse en heterocigtico. Cuando en esta situacin se pierde adems el segundo alelo en una clula somtica se desarrolla el tumor ocular, pero si esto ocurre en una clula germinal se trasmite la predisposicin al tumor en la descendencia que entonces se considera hereditario (9). La alteracin gentica que propicia la prdida del alelo es la delecin y se encuentra asociada principalmente al retinoblastoma aunque tambin se ha encontrado inactivo el Rb en osteosarcomas y algunos carcinomas de mama, pulmn y vejiga (6, 11,14). El producto del gen supresor de tumores Rb es una fosfoprotena nuclear cuya influencia es fundamental para el ciclo celular. Se encuentra asociado normalmente a factores de la transcripcin tales como DHFR, ADN poli , Timidina quinasa adems del E2F, el ms importante. La liberacin de estos factores est dada por la fosforilacin de la protena RB por el complejo ciclina / cdk en el final de la fase G1 y luego es desfosforilada lista para unirse nuevamente a los factores de la transcripcin durante la mitsis. La unin de E2F a la protena Rb hace que disminuya la habilidad de este factor para estimular la transcripcin de manera que si ocurre algn dao en el ADN la protena Rb mantien secuestrado al factor de transcripcin y por tanto arrestado el ciclo celular en la fase G1 evitando que se replique un ADN incorrecto (9,17). La funcin normal de la protena Rb puede ser afectada tambin por la unin con las oncoprotenas E7 de PVH (5,21). Estudios realizados con protenas quimricas, cuya Pg. 11
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habilidad para romper fisicamente el complejo pRb/E2F est afectada, sugieren que hay molculas determinantes en el extremo C-terminal de la protena E7 para esta actividad (22). p53: El trmino de protena p53 es designado a una familia de protenas celulares que varan en talla desde 48 Kd a 55Kd en diferentes especies. En diversos estudios se han encontrado grandes cantidades de esta molcula en clulas transformadas por el virus SV40 y en clulas en plena actividad de divisin, lo que indica que est muy relacionada con el ciclo celular y especficamente con su control (23). Este gen supresor de tumores est localizado en el brazo corto del cromosoma 17 en humanos, ms especficamente en la banda 13 y presenta alrededor de 20 Kb. El ARN transcrito (2.8 Kb) codifica para una fosfoprotena nuclear de 53 Kd que contiene 393 aminocidos. El anlisis de nucletidos y de secuencias aminoacdicas ha revelado la existencia de cinco dominios evolutivamente conservados que parecen ser esenciales para la funcin normal del producto protico. Entre las propiedades del gen P53 se incluyen dos dominios de ligamiento al ADN, dos sitios de unin al antgeno tumoral de SV40, una seal de localizacin nuclear, un dominio oligomerizado y mltiples sitios de fosforilacin (9). En caso de dao en el ADN celular en el momento de la divisin la protena p53 puede provocar dos respuestas celulares diferentes pero con un mismo fin, eliminar el dao y as el paso de errores genticos a la descendencia. La primera respuesta consiste en el paro del ciclo celular seguido de la reparacin. Bajos niveles de ADN afectado inducen un paro prolongado del ciclo celular en la fase G1 hasta tanto la maquinaria de reparacin sea capaz de corregir la estructura del ADN. Estudios realizados en fibroblastos humanos han revelado que esta detencin del proceso est estrechamente vinculada con la p53 as como tambin se ha encontrado asociada a una protena denominada p21. Mutaciones inactivantes en P53 eliminan la induccin de p21 lo cual podra bloquear normalmente la fosforilacin de otro gen supresor de tumores llamado Rb mediada por ciclina / cdk y la progresin hacia la fase S (9,24,25). A diferencia de esta primera respuesta cuyo fin es que la clula pueda replicarse sin errores tras desbloquearse la divisin, la segunda mucho ms drstica, induce la muerte de la clula si el dao es tal que no pueda ser reparado o si la clula est muy cerca de la divisin (9,24). Hasta el momento se han descrito dos mecanismos distintos por los cuales la p53 puede activar la apoptsis o suicido celular programado. Uno requiere la activacin de la transcripcin de secuencias especificas (sst) y el otro es independiente de esto. Ambos pueden dispararse simultaneamente y esta cooperacin tiene como resultado los mximos efectos apoptticos. El mecanismo que implica activacin de genes determinados puede ser inhibido por la protena codificada por el oncogen Mdm2 que forma un complejo con la p53 (26). Otra oncoprotena, la bcl-2, puede proteger la clula contra la apoptosis inducida por dao en el DNA mientras que el producto del c-myc (oncogen) puede aumentar la respuesta apopttica bajo estmulos como el de privacin del factor de crecimiento. Al resultado final de este suicidio celular es el colapso de la clula en una masa pequea y
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la fragmentacin del DNA nuclear evitndose de esta forma que nuevas clulas hijas presenten su DNA daado y por tanto sean proclives a una malignizacin neoplsica(9). En ms de la mitad de los cnceres se han identifcado alteraciones especficas en la estructura de gen de la p53. En todos se presenta el mismo fenotipo aunque puede ser producido tanto por mutaciones puntuales como por deleciones. En caso de que en un individuo heterocigtico se produzca la prdida de un alelo funcional por delecin o que este se dae como consecuencia de alguna mutacin puntual la protena p53 en esa clula se ausentar o funcionar de forma defectuosa de manera que, si en esa misma clula ocurre algn otro dao gentico se dividir sin que sea reparado, o peor an si el ADN est muy afectado no es posible que la clula se destruya por apoptosis (14,27). Algunos autores como (9,28) han encontrado asociacin entre mutaciones en el gen de la p53 y el sndrome de Li-Fraumeni, una rara forma de cncer hereditario que afecta a individuos heterocigticos. Otra va de inactivacin de la protena p53 se debe a la unin de la oncoprotena E6 de los PVH 16 y 18 con dos sitios diferentes en la estructura de la misma. Uno de estos sitios es dentro de la estructura nuclear de la protena p53. Anlisis realizados por delecin nuestran que el punto de unin est en el residuo 135 resultando la p53 marcada para una degradacin dependiente de ubicuitina. El otro sitio de unin de la protena supresora de tumores con la oncoprotena viral E6 es el extremo C-terminal, pero en este caso no se induce degradacin (29,30). En numerosos carcinomas han sido reportadas alteraciones de p53 en el DNA tumoral, entre los ms comunes estn los carcinomas de hgado, mama, colon y pulmn, as como el osteosarcoma (6). ONCOGENES: Los protooncoges son genes de una clula normal cuyos productos estn involucrados directamente en los mecanismos de transduccin de seales y su funcin es desencadenar procesos de proliferacin y diferenciacin en la clula. Al mutar, estos genes se convierten en oncogenes, los cuales dan lugar a productos alterados que predisponen la clula a una transformacin neoplsica (6, 12,14,24). De los cerca de 100 oncogenes hasta el momento conocidos, 32 han sido identificados en genomas retrovirales distinguindose estos por el prefijo v seguido del nombre del oncogen (v-oncogen) a diferencia de sus homlogos celulares que se identifican como c-oncogen (9). Los oncogenes pueden activarse de dos formas fundamentales a manera general, puede ser por daos que alteren la secuencia genmica normal del gen como es el caso de las mutaciones puntuales, o por eventos que cambien su expresin pero que mantienen la secuencia codificante inalterada como ocurre en inserciones, translocaciones y amplificaciones. Puede suceder que un oncogen se active por ms de una va a la misma vez, o que una alteracin determinada se asocie a un tipo de tumor especfico (9,14,24). MECANISMO DE TRANSDUCCIN DE SEALES:
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Las clulas eucariotas, a diferencia de las procariotas, han desarrollado un alto nivel de compartimentacin celular y nuclear dado por membranas que separan tanto en ADN del material celular como el interior de la clula del ambiente externo. De esta manera queda protegido el material gentico de agentes externos (nucleasas, mutgenos, entre otros) que pueden daarlo. A la par de ese avance evolutivo ha tenido que ocurrir otro, el desarrollo de un mecanismo o sistema bioqumico de comunicacin que provee al ncleo aislado por membranas de informacin del exterior celular a la que tiene que responder (31). Seales ambientales tales como citoquinas, hormonas de bajo peso molecular, factores de crecimiento otras protenas se impregnan a la porcin externa de la membrana plasmtica y ah pueden ocurrir dos mecanismos diferentes (31). 1- Una vez unido el ligando al receptor se transmite la seal a travs de la membrana plasmtica desde el dominio unido al ligando hasta el dominio interno localizado en la cara interna de la misma. La consecuencia bioqumica de esta transduccin de seales es generalmente la activacin de una enzima (por ejemplo: protenas quinasas) o una alteracin en un nucletido determinado que se une por afinidad (por ejemplo: GTP-unin guanosina trifosfato) estimulado por el dominio intracelular del interruptor proteico. 2- Este otro mecanismo est dado por la accin de algunos agentes externos con caractersticas liposolubles que pueden atravesar la membrana plasmtica y unirse directamente con su receptor citoplasmtico. Ambos mecanismos producen cascadas de eventos bioqumicos que involucran activacin de secuencias de protenas quinasas o cambios en el contenido de fosfolpidos de la clula que conllevan a la activacin de fosfolipasa C o fosfoinositol 3 quinasa. La fosfolipasa C degrada el fosfatidil inositol difosfato en diacil glicerol e inositol 3 fosfato. El primero de estos productos de la degradacin es el segundo mensajero que activa una protena especfica serina treonina quinasa C. El inositol 3 fosfato por su parte libera calcio de almacenes internos resultando la activacin de calcio / calmodulina quinasas adems de otros efectos. El fosfoinositol 3 quinasa fosforila el fosfatidil inositol en la posicin 3 del anillo de inositol (14). Estos procesos de transduccin de seales estn directamente involucrados en el control de la proliferacin y diferenciacin celular. Cualquier error en el desarrollo normal de estas vas puede desencadenar una transformacin neoplsica en la clula (6, 14, 24,31). CLASIFICACIN DE LO PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES: Una de las tantas formas de clasificar los oncogenes es de acuerdo a la funcin de sus productos. Si bien la va detallada por la que estos actan no es conocida para ninguno de ellos, su vinculacin con el control del crecimiento sugiere que las protenas oncognicas interaccionan con los sistemas de control del crecimiento de las clulas. Aunque este proceso solo se conoce a grandes rasgos se pueden diferenciar cuatro tipos de protenas fundamentales involucradas en el mismo: los factores de crecimiento, los receptores de los factores de crecimiento, los transductores intracelulares de seales y los factores de transcripcin nuclear (5). Factores de crecimiento: Pg. 14
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Los factores de crecimiento son protenas secretadas por una clula que desempean su funcin biolgica en otra (9). Estos, junto a las hormonas, facilitan el crecimiento celular actuando como agentes transmisores de seales. De alguna manera los factores de crecimiento dirigen la clula para que lleve a trmino los pasos necesarios para crecimiento. Los factores y las hormonas por si mismos ni proporcionan valor nutritivo a la clula ni juegan un papel conocido en rutas metablicas. Solo su capacidad para unirse a receptores especficos de la superficie celular le permite controlar sucesos e inducir muchos tipos de respuestas en la clula tales como movilizacin de reservas de energa y diferenciacin as como la entrada al ciclo de crecimiento (5). Entre lo factores de crecimiento ms conocidos se encuentran el factor de crecimiento epidrmico (EGF, del ingls epidermical), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, del ingls platelet derivated) y el factor de crecimiento transformante (TGF, del ingls transforming growing factors); todos iniciadores de cascadas de sealizacin cuyo fin es la proliferacin celular (5,32). c-sis: Este oncogen es el nico descubierto hasta el momento que proviene de genes que codifican para factores de crecimiento (5). El producto es una protena secretada que constituye la cadena del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) (9,33) que puede transformar las clulas que expresen el receptor PDGF de manera natural (5). El gen sis, que en humanos se encuentra en el cromosoma 22, fue descubierto en retrovirus de Sarcoma de simios y se encuentra asociado a un tipo de Leucemia crnica denominada mieloctica que se piensa sea consecuencia de una translocacin que activa el protooncogen (9). El PDGF, cuyas fuentes son las plaquetas, endotelio, msculo liso, vascular y clulas tumorales; acta en clulas especficas entre las que se encuentran los fibroblastos entre otras. Su actividad biolgica y, por tanto, su potencial oncognico radica en que es un agente quimiotctico, es decir, mantiene el crecimiento de diferentes clulas mesenquimatosas (32). La unin del PDGF con su receptor conduce a una dimerizacin del mismo as como a la fosforilacin de residuos claves de tirosina iniciando de esta forma la activacin de sustratos de quinasas que constituyen el aparato de seales (12).
Receptores de factores de crecimiento:
Los receptores de factores de crecimiento: se caracterizan por poseer una porcin intracelular, una transmembrana y una extracelular (32). Cuando la regin extracelular se une a un factor especfico, el receptor se activa y enva por medio de una cascada de eventos la seal para que la clula se divida. En muchos casos los receptores de superficie celular tienen protenas tirosinas quinasas integradas en su dominio citoplasmtico, estos trasmiten seales mediante la fosforilacin de residuos de tirosina Pg. 15
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en una o varias protenas dianas, inicindose de este modo una cascada de acontecimientos que requiere la participacin de muchos oncogenes con funciones diferentes (5). Otros receptores se asocian a protenas G (12), consideradas histricamente como interruptores para receptores hormonales (31). La oncogenicidad de los receptores para los factores de crecimiento resulta de la activacin constitutiva (independiente del ligando) de la actividad tirosina quinasa, es decir cuando un gen que codifica para un receptor es alterado este estar activo incluso sin estar unido a su ligando (5,9). De todos los oncogenes que codifican para receptores hasta el momento conocidos hay una familia muy importante que da lugar a toda una gama de receptores para factores de crecimiento epidrmico (EGF-R), son los genes erbB, erbB-2, erbB-3 y erbB-4 (9,34). erbB (EGF-R): El gen c-erbB codifica para el receptor quinasa del factor de crecimiento epidrmico (9). Este EGF, entre cuyas fuentes se consideran las glndulas submaxilares, las de Brunner, las clulas parietales e incluso la orina humana; acta en clulas especficas tales como epidrmicas, epiteliales y fibroblastos. Su actividad biolgica fundamental radica en que es un mitgeno promotor de la queratinizacin y en segundo lugar inhibe la secrecin de cido gstrico (32). El receptor de EGF EGF-R,del ingls epidermical growing factor receptor) es una protena que presenta un extremo N-terminal extracelular, una simple regin transmembrana y un extremo C-terminal intracelular responsable de la actividad tirosina quinasa. La dimerizacin del extremo extracelular activa la actividad tirosina quinasa. La oncoprotena, es decir la protena codificada por el oncogen c-erbB, mantiene la tirosina quinasa y el dominio transmembrana pero pierde el N-terminal (regin que se une al EGF) y el extremo C-terminal. Ambas deleciones son necesarias para la oncogenicidad, el cambio en el dominio extracelular permite que la protena se dimerice espontneamente y la prdida del C-terminal aparta un dominio citoslico que inhibe la actividad transformante. La combinacin de ambas mutaciones hace que se active el receptor constitutivamente (9). Adems del oncogen erbB, que fue inicialmente hallado en el retrovirus animal de la Eritoblastosis aviar (5), existen otros de la misma familia que tambin poseen potencial oncognico. De estos el ms conocido es el erbB-2 ( neu) que codifica para una glicoprotena transmembrana (gp185neu) que con actividad tirosina quinasa tambin relacionada con receptores para factores de crecimiento. La sobre-expresin de este oncogen se ha encontrado asociada a cnceres de mama y ovario (6,34) aunque otros autores (5) lo reportan en neuroblastomas. Adems del erbB y el erbB-2 hay otros miembros de la superfamilia tales como erbB-3 y erbB-4 cuyas caractersticas y funciones son muy parecidas. Transductores Intracelulares:
La clase ms amplia de oncogenes deriva de los genes que codifican protenas que actan a modo de transductores intracelulares, protenas que trasmiten seales desde el receptor hasta su diana celular (5). Pg. 16
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Los transductores cuya funcin es ms conocida son las protenas G, una de las cuales, la Gs controla la sntesis de AMPc. Esta percibe si un ligando est ocupando un receptor de la superficie celular, se une al GTP y activa la enzima adenilato ciclasa que forma el AMPc, entonces hidroliza el GTP y vuelve a su estado inactivo (5,12). Una mutacin en el gen elimina la actividad GTPasa y estimula constantemente la sntesis de AMPc que puede causar una proliferacin no regulada de las clulas de la pituitaria y por consiguiente la formacin de tumores en dicha glndula (5). Otro grupo de transductores intracelulares codifican protenas tirosina quinasas. Estas difieren de los receptores de superficie celular en que son protenas nucleares o intracitoplasmticas que carecen de dominio transmembrana o extracelular. Muhas de estas protenas tirosina quinasas tienen miristato, una larga cadena de cido graso unida a la glicina de extremo N-terminal. Esto hace que estn parcialmente unidas a la membrana citoplasmtica, de manera que su dominio quinasa se encuentra en la misma regin periplasmtica que las quinasa de los receptires. El modo de accin de las protenas es fosforilar residuos de tirosina y de este modo trasmitir la seal hasta la protena diana correspondiente (5). Dentro de este gran grupo conformado por los transductores intracelulares de seales se tienen, como vimos anteriormente, dos divisiones fundamentales con sus oncoprotenas caractersticas. Entre los oncogenes que codifican protenas similares a la protena G est el oncogen ras que posee extrema importancia como se ver posteriormente. En cuanto a los que codifican protenas con actividad tirosina quinasa el ms estudiado es el c-src (9). ras: Es una superfamilia de protenas monomricas de 20 a 25 Kd, conocidas colectivamente como p21ras , que juegan un papel fundamental en el proceso de transduccin de seales en la clula. La superfamilia la integran seis genes diferentes relacionados con funciones celulares tales como: seales mitognicas: ras organizacin del citoesqueleto: rho y rac funciones nucleares: rab y un sexto miembro R-ras/TC21 que no se halla asociado a cnceres humanos (31).
De todos los integrantes de la superfamilia los ms estudiados e importantes son los de su mismo nombre. El oncogen ras est vinculado al mecanismo de seales cuyo fin es el crecimiento y diferenciacin celular. La ruta es iniciada cuando un ligando (EGF PDGF) se une al receptor tirosina quinasa (EGF-R PDGF-R) el cual se autofosforila y se activa a su vez este es capaz de activar quinasas citoslicas (Ser/Thr quinasas) las cuales pueden fosforilar otras quinasa creando una cascada de eventos de fosforilacin que culmina con la activacin de factores de la transcripcin que deparan cambios en el fenotipo celular, el cual varia de crecimiento a diferenciacin. Tambin el eslabn final de la cadena pueden constituirlo ciertas protenas del citoesqueleto que podran influir directamente en la estructura de la clula (6,31). Se han encontrado genes ras en especies muy distantes evolutivamente tales como Drosphila , Dictyostelium y levadura (sacaromyces). Esta estabilidad evolutiva, solo superada por los genes de las histonas, sugiere la funcin esencial de estos genes para la clula eucariota (13). Pg. 17
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La localizacin celular de los miembros de la superfamilia ras es amplia, incluye miembros plasmticos, fraccin microsomal y envoltura nuclear y depende de las modificaciones post-traducionales que puedan ocurrir. Esas modificaciones pueden ser clivajes proteolticos, reaciones de metilesterificacin y reaciones de lipidacin. De todas estas variaciones la ms estudiada por su real importancia es la farnesilacin. Se plantea que la interaccin de la protena ras con la membrana plasmtica requiere una modificacin en su regin carboxi terminal. Esta regin es una secuencia conocida como CAAX box que presentan todas las p21ras y que est formada por una cisteina (C) conservada , dos aminocidos (AA) y el residuo carboxi terminal. Estudios genticos han demostrado que el oncogen ras requiere intacta la secuencia CAAX box y por tanto las propiedades para inducir una transformacin maligna. La naturaleza bioqumica de la modificacin ha sido investigada por lo que se sabe que primero ocurre la farnesilacin del residuo de cisteina conservado (cis 186 en p21 ras de mamferos ). Probablemente el donante del grupo isoprenilo sea el farnesil pirofosfato, un metabolito intermediario de la ruta del mevalonato. Luego de la farnesilacin ocurre un clivaje del carboxi terminal farnesil cisteina (36). De manera general Ras es considerada como un interruptor molecular ya que posee una actividad GTPsica intrnseca que la convierte de su forma activa (unida a GTP) en su forma inactiva (unida a GDP) conectando o desconectando as la cascada bioqumica (17,31,36,37,38,39). La protena p21ras por si misma posee una baja actividad GTPsica intrnseca por lo que la interconversin de GTP a GDP es catalizada por una protena activadora de GTPasa denominada GAPs ( del ingls GTPasa activating protein) la cual estimula la habilidad de la p21ras para hidrolizar GTP. Estas GAPs, que incluyen p120 GAP y neurofibromina, poseen un dominio cataltico comn pero incluye diversos elementos reguladores que deben emparejar signos externos diferentes para el control del gen ras (40). Otra protena tambin relacionada con la actividad de Ras es la protena GNRF (SOS) que estimula el reemplazamiento de GDP por GTP reactivando la protena (31). Autores como Thimothy M (41) plantean que por su localizacin en la cara interna de la membrana y por la modulacin que ejerce sobre el metabolismo de fosfolpidos, p21ras puede hacer las veces de protena G, en interaccin directa o indirecta con determinados receptores. No obstante no se han encontrado evidencias de que p21ras active fosfolipasa C o fosfolipasa A2. Hasta el momento, del gen ras se han se han descrito 3 alelos, de ellos H-ras y N-ras son los ms frecuentes en humanos siendo el menos frecuente el K-ras (31). Los tipos H-ras y K-ras fueron aislados y caracterizados inicialmente de dos cepas de retrovirus agudos de ratas designadas como Harvey y Kristen responsables de la capacidad transformante del virus y el N-ras fue detectado por primera vez en el tumor humano Neuroblastoma (37). El gen H-ras, primer al que se le estudi la estructura tridimensional de su protena por difraccin de rayos x, se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 y su tamao es 5 Kb, K-ras y N-ras presentan bsicamente la misma ubicacin que H-ras pero en los cromosomas 12 y 1 respectivamente. En relacin al tamao el tipo K-ras posee 45 Kb mientras que N-ras presenta 12 Kb mostrndose gran diferencia entre los tres alelos (13). El producto activado del oncogen ras se ha encontrado en ms de un 15% de las formas ms comunes de cncer humano (18).
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La activacin maligna de este protooncogen est dada por mutaciones puntuales cuya alteracin estructural en la protena es la sustitucin de un solo aminocido resultando un aumento de su forma activada, la unida al GTP. De esta manera la induccin del potencial oncognico del producto proteico puede tener lugar mediante varias formas. Pueden ocurrir mutaciones en los codones 12, 13 y 61 cuyo efecto bioqumicos la inhibicin de la actividad GTPsica de la protena o mutaciones en los codones 116 y 119 que producen un incremento en el intercambio de GTP por GDP. Otra va, ajena a los genes ras, que puede afectarla actividad normal de estos es una delecin que produce una inactivacin de los genes GAPs cuyo resultado es una disminucin en la actividad de los mismos (36). Tambin se han encontrado mutaciones, aunque menos frecuentes en los codones 13, 59, 63 y 146 (37). En estudios realizados se ha encontrado que existe una fuerte correspondencia entre el tipo de tejido afectado y el alelo activado siendo el H-ras el que predomina en tumores de origen epitelial como piel, hgado y mama. Los tumores mesenquimatosos (fibrosarcomas, linfomas y de mesnquima renal) presentan activados fundamentalmente los genes K-ras y N-ras (42). Tambin se han encontrado genes H-ras en tumores benignos de piel (queratoacantomas) con una frecuencia mayor (80%) que en carcinomas (40%) (43). En la siguiente tabla se muestra la incidencia del tipo de ras con el tumor asociado por lo que podemos deducir que para el alelo K-ras los tumores relacionados ms comunes son el carcinoma de pncreas y los adenomas y adenacarcinomas de colon as como los de pulmn mientras que para N-ras son ms frecuentes los melanomas y carcinomas tiroideos. Los tumores asociados a H-ras son principalmente los carcinomas de clulas escamosas y los de vejiga (36). Tipo de tumor Carcinoma de pncreas Adenoma de colon Adenocarcinoma de colon Seminoma Adenocarcinoma de pulmn Carcinoma de tiroide Melanoma Carcinoma de clulas escamosas Carcinoma de vejiga c-src: Incidencia (%) 90 50 50 40 30 25 20 12 60 Tipo de ras K-ras K-ras K-ras K-ras y N-ras K-ras N-ras N-ras H-ras H-ras
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El virus del Sarcoma aviar, descubierto en 1911 por Peyton Rous, fue el primer virus oncgeno conocido. Presenta solo tres genes codificadores de protenas: env (protena de la envoltura), gag (protena de estructuras internas) y pol (enzima transcriptasa inversa). En los extremos del genoma estn las secuencias LTR (representaciones terminales largas) donde se localizan: promotor, estimulador de la transcripcin de los genes virales y las seales para la integracin del virus en el husped. Luego de estudios realizados mediante mutaciones y deleciones se concluy que la oncogenicidad del virus se debe a una secuencia gnica, llamada v-src, que se encuentra situada en el extremo de su ARN codificador y que no es necesaria para la integracin del virus en el husped. Secuencias homlogas a esta v-src han sido observadas en todos los vertebrados, incluso en el hombre donde se denominan c-src. (11) Otros autores como (5) plantean que existe este gen en clulas de invertebrados. El oncogen c-src, que se localiza en el cromosoma 20 (11), codifica para una protena de 60 Kd de peso molecular nombrada p60c-src. Esta posee actividad tirosina quinasa y es capaz de autofosforilarse as como de catalizar la incorporacin de fosfato a otras protenas celulares. Una vez sintetizada en los polirribosomas libres, la p60c-src pierde su meteonina N-terminal y la glicina que pasa a ocupar esa posicin recibe un residuo de cido mirstico asocindose a la membrana citoplasmtica (44). La regulacin de la protena est dada por los mltiples sitios de fosforilacin que presenta. La fosforilacin de un residuo de tirosina en la posicin 527, a 6 aminocidos del extremo C-terminal, causa una gran reduccin de su actividad quinasa. Puede ser activado tambin mediante cambios en la regin N-terminal (que no forma parte del dominio quinasa) (5,45), as como por la unin a la protena T-intermedia del Polyoma que se clasifica como un activador constitutivo de la p60c-src tirosina quinasa (5,46). Las alteraciones gnicas ms comunes observadas en c-src son la translocacin y la amplificacin asocindose ambas a Leucemias crnicas (11). Factores de transcripcin nuclear:
Los factores de transcripcin son protenas nucleares codificadas por conjunto de oncogenes que se caracterizan porque sus productos ejercen efectos directos sobre las funciones nucleares, fundamentalmente sobre la transcripcin. Estos factores de transcripcin pueden acelerar o retardar la tasa de iniciacin de transcritos por la RNA polimerasa II en dependencia del modo en que acten. Pueden unirse a dos tipos diferentes de secuencias de DNA, a promotores que se localizan en el inicio de la transcripcin o enhancers que se hallan alejados del sitio de iniciacin y actan a largas distancias. De ambas formas esas oncoprotenas alteran el curso normal de la transcripcin induciendo una transformacin maligna en la clula (5). Esta clase de oncogenes presenta gran variedad aunque se distingue por su importancia el c-myc, los dems son el c-jun, c-fos, c-erbA, c-myb entre otros. c-Myc: El oncogen c-myc est localizado en el cromosoma 8 de humanos . Fue descubierto por primera vez en el retrovirus de la Mielocimatocis aviar , aunque se han encontrado secuencias homlogas a c-myc en especies tan distantes como Drosophila y Maz (11). Adems de c-myc hay dos oncogenes ms que integran esta familia : el N-myc y el LPg. 20
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myc, que aunque menos importantes tambin se relacionan con lesiones cancerosas (14,18). La protena codificada por c-myc es una protena nuclear denominada HLH (HelixLoop-Helix). El gen presenta tres exones , el primero representa una cadena lder (no trascribible) y los otros los cdigos para el producto proteico (9). El proto-oncogen c-myc exhibe tres formas fundamentales de activacin : insercin retroviral , translocacin cromosomal y amplificacin gnica (9). La primera va consiste en la introduccin del genoma vrico en las cercanas del gen y en muchos casos dentro del mismo, pero esto puede suceder en varias posiciones y por tanto activar el gen de diferentes formas. El DNA vrico , con sus regiones LTR en cada extremo , puede insertarse en el extremo 5 del trascrito del c-myc en orientacin correcta u opuesta a la direccin transcripcional. En el caso de que la orientacin sea la correcta , el LTR vrico de la derecha acta como un promotor para la transcripcin viral y la del oncogen ; y en el otro en que la direccin trascripcional es contraria , el LTR se comporta como un enhancer activando la transcripcin a distancia. En los dos mecanismos anteriores el retrovirus se incluye en el exn 1, a diferencia de la tercera forma en la que se inserta en la regin 3 actuando nuevamente los LTR vrales en las secuencias promotoras del c-myc a manera de enhancer. En todas las formas de activacin retroviral se codifica el producto normal del oncogen solo que aparentemente porque hay elevados niveles de Rana producto del efecto carcingeno del virus (5,9,47). La translocacin del c-myc es otro mecanismo por el cual es activado el oncogen. Este normalmente se encuentra en el cromosoma 8 y la translocacin consiste por tanto en el cambio a una nueva localizacin cromosomal. La expresin de c-myc tiene que ser apagada para que los linfocitos B y T inmaduros puedan diferenciarse tanto en clulas B como T inmaduros , Al translocarse el gen al locus Ig en clulas B o al locus TCR en las clulas T, los cuales se expresan activamente, su nivel de expresin aumenta desde 2 hasta 10 veces manteniendo las clulas en un estado diferenciado. Es de esta forma que, cuando ocurre translocacin, c-myc expresa su potencial oncognico (9). El tercer y ltimo mecanismo, de los hasta ahora conocidos , que puede activar al protooncogen c-myc es la amplificacin. Esta puede ocurrir de dos formas; en una regin del cromosoma dando origen a las regiones homogneamente teidas o creando pequeas estructuras independientes denominadas cromosomas double-minute. En ambos casos ocurre una sobre expresin de c-myc dando lugar al producto en exceso (9). Cada una de estas alteraciones gnicas est asociada a tumores especficas , por ejemplo la translocacin de c-myc se ve en el Linfoma de Burkitt y la amplificacin en carcinomas de mama , pulmn y colon. El N-myc es caracterstico de Neuroblastoma aunque tambin se ha hallado activo junto a L-myc en carcinoma de clulas pequeas de pulmn. En estos dos miembros de la familia myc la alteracin ms observada ha sido la amplificacin (11,14,18). c-fos y c-jun: Ambos oncogenes pertenecen al grupo de los que codifican factores de transcripcin (9). De los dos el ms estudiado es el c-fos cuyo producto tiene alrededor de 380
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aminocidos, el resto de la familia la componen las protenas FosB, Fra1 y Fra2 con 338, 276 y 327 aminocidos respectivamente (48). El producto de c-fos (nucleoprotena de 59 Kd) en asociacin con el de c-jun funciona como un regulador transcripcional jugando un papel fundamental en funciones celulares tales como proliferacin y diferenciacin. La unin de ambos forma un complejo llamado AP-1que regula la actividad transcripcional de diversos genes a travs de secuencias especficas (41, 49, 50). El factor AP-1 consiste en un dmero de dos subunidades codificadas por los genes cfos y c-jun, el cual activa genes determinados por el sitio de unin a promotores y enhancer con AP-1. Este de transcripcin reconoce una pequea secuencia (TGACTCA) originalmente identificada en enhancer de SV40, pero encontrada luego en promotores y enhancer celulares (9). La participacin de c-fos en el control del crecimiento se ha corroborado con experimentos realizados en clulas quiescentes que han sido estimuladas con PDGF observndose un aumento transiente (en 50 veces) del producto del oncogen, luego desaparece. Despus de la induccin se asegura la prdida debido a la inestabilidad de la protena como del ARN que la codifica(5). Existe un factor activador de plaquetas(PAF) que incrementa la expresin de c-fos en clulas con ciclo celular activo. Este PAF es un glcerofosfolpido que es sintetizado por neutrfilos, plaquetas, monocitos y clulas endoteliales. Est relacionada con trombosis, inflamacin, asma y shock anafilctico, y acta directamente con receptores especficos de membranas de algunas clulas, incluso de linfocitos B. La induccin transiente de cfos es modulada por diferentes mecanismos entre los que se encuentran el aumento de la concentracin de iones calcio y el potencial transmembrana. El receptor PAF presenta 324 aminocidos y caractersticas de protenas G (49). MTODOS PARA LA DETECCIN DE ALTERACIONES EN ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES: La reciente revolucin en la biologa molecular y nuestra comprensin de la gentica del cncer han contribuido al desarrollo de una serie de pruebas promisorias para evaluar el riesgo de una persona de padecer cncer y para descubrir los tumores mientras son lo suficientemente pequeos como para que la ciruga sea efectiva. As mismo se puede determinar la mejor forma de quimioterapia para un paciente dado, o la posibilidad de que la enfermedad recidive despus de la ciruga. En lugar de estudios invasivos estas pruebas pueden ser realizadas con pequeas muestras de orina, sangre, tejidos entre otros que no afectan la integridad del paciente. Los exmenes citolgicos existentes son insuficientes para determinar un pequeo nmero de anormalidades celulares solamente en tamao y forma, sin embargo el anlisis de ADN puede detectar minsculos grupos de clulas cancerosas que son vertidas de un rgano recientemente malignizado hacia los lquidos corporales, ya sean orina, esputo o lquido excretado por los pezones (51). El hallazgo de alteraciones especficas en oncogenes y genes supresores de tumores es fundamental para el desarrollo de terapias, ya sean profilcticas o teraputicas, para el cncer. En estudios realizados en ADN tumorales las alteraciones ms comunes
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encontradas han sido mutaciones puntuales, deleciones largas y pequeas, amplificaciones, aberraciones cromosomales tales como translocaciones e inversiones as como prdidas cromosomales (14). Las tcnicas de hibridacin molecular son las ms utilizadas como referencia, incluso cuando en la actualidad la Reaccin en Cadena de la Polimerasa (RCP) brinda un sinnmero de ventajas como que es capaz de amplificar de 10-100 copias de una secuencia presentando una altsima sensibilidad. Otros mtodos, no menos importantes, son los relacionados con las corridas electroforticas que separan el ADN de acuerdo a su peso molecular (51). 1Mtodos basados en la hibridacin molecular:
La tcnica conocida como hibridacin de cidos nucleicos es una poderosa aplicacin de la especificidad con que las molculas de ADN y ARN forman estructuras dplex estables. Este mtodo de apareamiento de bases se usa para identificar y determinar la localizacin de secuencias de cidos nucleicos especficas dentro de grandes secuencias como puede ser un genoma o mezclas de molculas de ARN. Las condiciones fsicas la hibridacin pueden modificarse con el fin de utilizar una de las hebras de cido nucleico como sonda (secuencia del gen que se quiere determinar) para detectar su cadena complementaria (secuencia blanco). En condiciones rigurosas (altas temperaturas y baja concentracin de sales) una sonda solo es hibridada por su complemento perfecto. Esta misma hibridacin pero bajo condiciones menos rigurosas es til para detectar secuencias deseadas que son parcialmente semejantes pero no idnticas. Este mtodo permite detectar alteraciones en genes como los que ocupan nuestro estudio, los oncogenes y los genes supresores de tumores, en ADN extrados de pacientes, utilizando como sondas los genes mutados. Dot blot (hibridacin en mancha):
Consiste en la inmovilizacin de ADN desnaturalizado en un filtro de nitrocelulosa o nylon. Este ltimo es preferible ya que brinda la posibilidad de ser deshibridado y vuelto a hibridar con nuevas sondas sin afectar su integridad. Una vez inmovilizado el ADN en la membrana esta se pone en contacto con la sonda, que puede ser marcada tanto con radioactividad como con fluorescena o biotina, y de existir complementariedad entre la sonda y la muestra el marcaje persiste luego de una serie de lavados en el filtro revelndose mediante una autorradiografa. Este mtodo presenta una alta sensibilidad pues es capaz de detectar pequeas cantidades de ADN aunque presenta probablemente problemas con la especificidad apareciendo con frecuencia falsos positivos (53). Hibridacin por Southern blot:
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En este tipo de hibridacin en vez de emplear extractos crudos de la muestra clnica como punto de partida se utiliza el ADN celular previamente purificado con fenol: cloroformo y digerido con enzimas de restriccin. Los fragmentos de ADN son separados mediante electroforesis y luego de someterlos a una desnaturalizacin son transferidos a un filtro de nitrocelulosa o nylon donde es hibridado a diferentes rigurosidades con sondas que pueden ser radioactivas o no. La deteccin de los oncogenes y genes supresores de tumores es entonces concluida con el revelado mediante una autorradiografa. El lmite de deteccin de esta tcnica es bajo por lo que fcilmente pueden obtenerse falsos negativos. Para evitar esto debe garantizarse que la cantidad de ADN est por encima del lmite de deteccin siendo necesarios entonces entre 5-10 g de ADN (52). Hibridacin in situ:
En este mtodo las clulas o secciones de tejido son hibridadas directamente en el portaobjetos usando sondas de ADN o ARN tanto radioactivas como no radioactivas. El ensayo es capaz de detectar de 20-25 copias de genes o de sus respectivos transcritos. Este lmite de deteccin puede reducirse tanto como hasta una copia por clula usando procedimientos especiales como es el caso de RCP in situ (52, 54). Hibridacin in situ en filtros:
Esta fue la primera tcnica diseada para estudios epidemiolgicos siendo bastante empleada en muchas investigaciones. En este ensayo las clulas son ubicadas en un filtro y lisadas, no se requiere la extraccin previa ni la purificacin del cido nucleico, el filtro es hibridado con sondas radiomarcadas y autorradiomarcadas (52, 54). 2Mtodos basados en la Reaccin en Cadena de la Polimerasa:
Los mtodos que se basan en la reaccin en cadena de la polimerasa son en la actualidad los ms comnmente usados en las investigaciones de la biologa molecular pues gozan de una gran popularidad debido a su alta sensibilidad analtica. Esta tcnica es capaz de detectar cantidades tan pequeas como entre 10-100 copias de un gen determinado en la porcin testada de las muestras clnicas. Otra de las grandes ventajas que ofrece el mtodo es la pequea cantidad de muestra que requiere, as como el escaso procesamiento de las mismas antes de la amplificacin. Estos mtodos presentan diferentes variantes, los que usan cebadores especficos son muy eficientes para el gen seleccionado. Esto se logra cumpliendo con extremos cuidados los requisitos de los parmetros de la reaccin y las condiciones de amplificacin. Adems, se deben tomar precauciones contra las contaminaciones en la RCP que, debido a la alta sensibilidad que presenta la tcnica constituyen un serio problema (53). 3- Mtodos basados en corridas electroforticas: Las molculas de cidos nucleicos, como la mayora de las macromolculas biolgicas, poseen carga que les confiere la propiedad de migrar en un campo elctrico segn la orientacin del mismo y la magnitud de la carga. Cada molcula de ADN o ARN Pg. 24
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contiene un grupo fosfato cargado negativamente que une una molcula con la siguiente en una cadena. Al someter un fragmento de ADN a un campo elctrico establecido de negativo a positivo las cargas negativas de los grupos fosfato obligan al resto de la molcula a migrar. De esta manera el fragmento de ADN se desplazar ms o menos en dependencia de la cantidad de cargas negativas que presente, es decir, de su peso molecular (55). La electroforesis en geles de agarosa es el mtodo estndar ms usado para separar, identificar y purificar fragmentos de ADN. La tcnica es simple, rpida y capaz de distinguir ADNs mezclados que no pueden ser separados por otros procedimientos como la centrifugacin en gradientes de densidad. La distribucin del ADN en el gel puede ser determinada directamente ya que a la mezcla de ADNs se le aade Bromuro de etidio. Un poderoso agente intercalante que fluorece a la luz ultravioleta. Por esta va es posible detectar con gran sensibilidad hasta 1ng de ADN en el gel. Existe una relacin lineal entre el logaritmo (Log10) de la movilidad electrofortica del ADN y la concentracin de agarosa en el gel. Esto nos da la idea de que utilizando geles de diversas concentraciones se pueden separar fragmentos de ADN de distintos rangos en cuanto a sus pesos moleculares. Las tres conformaciones del ADN (circular cerrado, circular relajado y lineal) presentan diferentes movilidades en el gel. En algunas condiciones la primera forma migra ms rpido que la ltima, en otras esto ocurre a la inversa. Se conoce que a bajos voltajes la migracin del ADN lineal es proporcional al voltaje aplicado, sin embargo, el rango de separacin del ADN decrece con el incremento del voltaje. Los geles de poliacrilamida son usados en el anlisis y preparacin de fragmentos de ADN menores a 1Kb. En dependencia de la talla del fragmento como tal ser el rango de concentracin del gel (de 3,5% a 20%) (56).
Algunos ejemplos de experimentos que utilizan estas tcnicas: De forma experimental todas las tcnicas sealadas anteriormente se pueden vincular y ser utilizadas de manera combinada para experimentos ms especficos como los que mencionamos a continuacin. Screening de prdida de heterocigocidad:
Todos los organismos diploides tienen dos copias de cada cromosoma pero la secuencia de ADN de estas no es exactamente la misma. Cuando el individuo hered el mismo alelo del padre y de la madre se considera homocigtico, sin embargo, si el individuo tiene dos alelos diferentes es denominado heterocigtico. La diferencia entre individuos heterocigticos y homocigticos se puede detectar por Southern blot basndose en el principio de que un alelo contiene un sitio de restriccin para una endonucleasa especfica y el otro no. Esto resulta en dos bandas diferentes en el autorradiograma para dos fragmentos de ADN de tallas distintas. Si se utiliza una
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secuencia de ADN especfica (marcador de ADN) en el tumor de estos individuos la prdida de heterocigocidad podra resultar un dato importante y decisivo en el estudio. La prdida del material gentico est determinada por comparacin de los genotipos constitucional y del tumor. La prdida de heterocigocidad ha sido estudiada primero por anlisis de Southern blot usando marcadores de polimorfismo de grandes fragmentos de restriccin, los cuales ms tarde fueron mejorados por el uso de numerosas sondas polimrficas: marcadores multiallicos de ADN con nmero variable de repeticiones en tandems. El reciente uso de los marcadores microsatlites ha mejorado el screening, ya que son altamente polimrficos (57). Screening de mutaciones:
Los mtodos de screening testan una muestra para cualquier desviacin de la secuencia estndar. Para este propsito puede usarse la secuenciacin directa, pero el trabajo es duro y caro si son muchas muestras a examinar. Los mtodos ms empleados para el screening de mutaciones son el anlisis de Polimorfismo de Simple Cadena y la electroforesis en geles de gradientes desnaturalizantes. Ambos mtodos detectan mutaciones puntuales y pequeas deleciones, inserciones o mutaciones regulatorias las cuales afectan la transcripcin o la traduccin de la protena. El ensayo denominado de truncacin de la protena puede detectar mutaciones por deleciones o inserciones. Para determinar la naturaleza de la alteracin luego de ser detectada por cualquier mtodo es necesario secuenciar (57).
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Polimorfismo Conformacional de Simple Cadena: El ADN de simple cadena tiende a plegarse y formar estructuras complejas estabilizadas por enlaces intramoleculares (puentes de hidrgeno) entre los pares de bases. La movilidad electrofortica de estas estructuras en los geles no desnaturalizantes depender no solamente de la longitud de sus cadenas sino tambin de sus conformaciones, las cuales estn determinadas pos su secuencia de ADN. Para este mtodo las muestras de ADN amplificadas son desnaturalizadas y corridas en un gel de poliacrilamida no desnaturalizante. Los cebadores pueden ser marcados con radioactividad o los productos no marcados pueden ser detectados con cualquier tipo de tincin. Esta anlisis es ineficiente para fragmentos mayores de 200 pares de bases y el patrn de bandas observado es muy dependiente de las condiciones (57). Electroforesis en geles de gradientes desnaturalizantes: En este mtodo, el ADN dplex esforzado a migrar a travs de un gel donde las cadenas se funden y se separan, despus de lo cual el ADN desnaturalizado no migra mucho ms. La diferencia entre un simple par de bases entre el ADN dplex normal y mutante es suficiente para que los fragmentos amplificados por la RCP migren a diferentes posiciones en el gel. En una variante de este mtodo, la electroforesis en gel constante desnaturalizante, se calcula la concentracin especfica de desnaturalizante a la cual el ADN de doble cadena normal y el mutante migran diferentemente. Entonces el gel de poliacrilamida es hecho en esa concentracin de gradiente desnaturalizante. Esta variante mejora la resolucin ya que la separacin entre el ADN normal y el mutado incrementa con el tiempo de corrida de electroforesis (57). Ensayo de truncacin de la protena: Este test es especfico para las mutaciones de marco de lectura o sin sentido que truncan un producto proteico. El procedimiento consiste en hacer un ADN celular mediante la RCP, usando un Pg. 26
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cebador especfico que leva en el extremo 5 un promotor T7 seguido de una secuencia iniciadora eucaritica. A partir de ese ADN se realiza una transcripcintraduccin acoplada in vitro, la cual usa el promotor T7 para hacer un ARNm y el iniciador de la traduccin para traducirlo. Al correr este producto proteico se detectan las mutaciones que provocan el truncamiento ya que resultan en productos cortos, cuyas tallas revelan la posicin de las mismas. Este mtodo presenta como limitacin que solo detecta ciertos tipos de mutacin y no mutaciones que no cambien el sentido (si la mutacin cambia un aminocido pero no afecta el resto de la traduccin de la protena) (57). Secuenciacin del ADN: Para la secuenciacin, los fragmentos de ADN y un primer marcado (radiomarcado o marcado con fluorescena) son calentados para desnaturalizar el ADN de doble cadena y permitir la hibridacin de los cebadores. Alternativamente, el ADN de simple cadena es aislado por el uso de cebadores de la RCP bipotinilados los cuales son incorporados en los fragmentos de ADN resultantes de la reacciones de la RCP. Seguidamente se la adiciona una mezcla de ADN polimerasa y los deoxinucleotidos de las cuatro bases (dGTP, dCTP, dATP, dTTP). Los hbridos ADN-cebadores y esta mezcla son divididos en cuatro tubos que contienen los cuatro dideoxinucletidos (ddGTP, ddCTP, ddATP, ddTTP) que actan como terminadores de cadena. Como estos son incorporados aleatoriamente, todos los productos de todos los tamaos posibles estn representados entre las cadenas de ADN recin sintetizadas. Ellos son sometidos a una electroforesis en un gel de poliacrilamida y expuesto a un filtro autorradiogrfico. Ya en esta forma se procede a secuenciar de manera manual o fluorescente automatizada (57). Deteccin de mutaciones especficas:
Los mtodos de deteccin de mutaciones testan una muestra de ADN para la presencia o ausencia de una mutacin especfica. Esto es muy til para la deteccin de mutaciones que aparecen frecuentemente en la poblacin para enfermedades donde los individuos ms afectados tienen solamente una mutacin especfica y para el diagnstico dentro de una familia. Cuando la mutacin crea o abole un sitio de restriccin natural el test de restriccin de los fragmentos de ADN puede ser mejorado. Las muestras de ADN pueden ser amplificadas por RCP y los productos digeridos con las enzimas de restriccin apropiadas. Las diferencias entre el ADN normal y el mutante pueden ser detectadas por las diferentes tallas en los fragmentos de restriccin. Este mtodo es adecuado particularmente para pronsticos ya que es simple y rpido permitiendo procesar muchas muestras. Para detectar deleciones o inserciones los cebadores deben ser diseados y localizados en un lado de la posible mutacin luego de la amplificacin por RCP los fragmentos de ADN son corridos en geles de poliacrilamida y los fragmentos normales y mutados son comparados de acuerdo a sus tallas moleculares. Este mtodo brinda ms resolucin para deleciones e inserciones de ms de un par de bases (57). AVANCES EN LA TERAPIA CONTRA EL CNCER: Con los conocimientos actuales es necesario buscar terapias especficas que nos sirvan de ayuda para controlar, ya sea profilctica o asistencialmente, el cncer. Mltiples intentos se llevan a cabo da a da con este fin, pero las particularidades de cada gen
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implicado en la aparicin de la neoplasia son definitorias, por lo que esta bsqueda se hace muy difcil. Una de las estrategias seguidas es bloquear la actividad de las protenas ras inhibiendo la enzima farnesil transferasa que cataliza la farnesilacin del extremo CAAX box. De esta manera se bloquea la maduracin de la protena y se revierte la transformacin maligna dependiente de ras. Estas drogas no afectan clulas normales y en estudios realizados en animales no son txicas. Otra forma de terapia es la que utiliza la capacidad viral de infectar clulas y sintetizar en las mismas protenas virales. Esto se ha aplicado con Adenovirus, virus que contienen ADN, a los que se le ha insertado genes determinados como el de p53. Cuando el virus atenuado infecta la clula cancerosa o precancerosa y se sintetizan las protenas virales, quedar libre tambin en la clula el producto del gen p53 para actuar en lugar del que se encuentra desactivado o funcionando incorrectamente. De esta manera queda solucionada la prdida de heterocigocidad en estas clulas (58). Una variante importante a seguir en la lucha contra el cncer es la utilizacin de vacunas que logren que el sistema inmune reconozca y ataque las clulas cancerosas. Numerosas estrategias son seguidas con este propsito. Entre las ms interesantes est la que utiliza cidos nucleicos. Este tipo de vacuna contiene copias de ARN que dirigen la sntesis de determinados antgenos presentes en las clulas tumorales que alertan al sistema inmune de la presencia de un tumor. Otra opcin de vacuna la brindan las mismas clulas cancerosas que tras ser desactivadas o convertidas en extractos son capaces de activar la inmunidad. Esta respuesta se puede aumentar manipulando genticamente las clulas, de forma que secreten interleucinas y otras citocinas que disparen la produccin de anticuerpos contra el cncer. La utilizacin de pptidos tumorales (fragmentos de protenas extradas del tumor e inyectados al paciente) es otra de las vas para levantar la respuesta inmune a la enfermedad. Adems de todas las posibilidades anteriores se estudia la produccin de vacunas con vectores vricos y bacterianos. La vacuna como tal consistira en inyectar en virus y bacterias atenuadas los genes que fabrican los antgenos tumorales. El paciente produce defensas contra esos microbios as como contra los antgenos tumorales que sintetiza (59). En investigaciones realizadas por Allen Oleff y cols. sobre el comportamiento de las protenas de los principales oncogenes y genes supresores de tumores en clulas de mamferos asociados con cnceres humanos se estudian las posibles terapias para eliminar las alteraciones que provocan la malignizacin celular (58).
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Captulo I Epidemiologa factores asociados al cncer. PREVENCIN
ACTUACION FRENTE AL CANCER. PLAN DE SALUD. Los planes de salud mas elaborados recogen con enfoques diferentes el peso del cncer como problema de salud prioritario. Las propuestas de accin sealadas en los mismos son en general coincidentes y caracterizados por: pocas referencias explicitas sobre determinantes medioambientales; aspectos educativos y de cambio de comportamiento dirigidos principalmente al tabaquismo, con mencin de acciones sobre dieta, radiacin solar y alcohol; y prevencin a travs de la deteccin precoz o cribado del cncer de mama, como programa de prevencin mencionado casi en exclusividad. En el mbito asistencial los planes ponen el nfasis en la coordinacin funcional de dispositivos; en la necesidad de planificar los centros y servicios de referencia; en controlar las demoras asistenciales; y en la creacin de protocolos que mejoren la calidad y la coordinacin de los recursos. Los aspectos vinculados a la calidad de vida, los cuidados paliativos, el tratamiento del dolor y el soporte psicosocial a los enfermos, se mencionan tambin en casi todos los Planes. Por ltimo, se recogen propuestas de fomento de la formacin y de la investigacin, as como la creacin o desarrollo de registros de cncer, todas ellas consideradas como propuestas de apoyo a las estrategias preventivas. LAS OPORTUNIDADES RESULTADOS Y LAS EXPECTATIVAS DE MEJORAR
Las evidencias disponibles sealan que varios tipos de cncer pueden ser evitados y que las perspectivas de sobrevivir al cncer continan mejorando. Pero la capacidad de reducir la mortalidad por cncer depende, en buena parte, de la existencia de recursos Pg. 34
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suficientes y de las condiciones de uso de los mismos. La adquisicin de tecnologa frente al cncer, tanto para la prevencin como para la asistencia, no garantiza por si misma su correcta utilizacin, si bien posibilita a los servicios sanitarios mejorar sus resultados siempre que este avance tecnolgico se acompae de otros requisitos fundamentales para alcanzar el fin perseguido, esto es: una buena gestin del conocimiento y las condiciones organizativas requeridas para hacer eficaz y eficiente su uso. Se estima que aproximadamente el 50 por ciento o ms de cnceres se pueden prevenir mediante la cesacin del hbito tabquico, o mejorando los hbitos dietticos tales como la reduccin de la ingesta de grasa saturada y aumentando el consumo de fruta y verduras. Se sabe que algunos exmenes de salud preventivos y el control del peso tambin pueden contribuir a la prevencin del cncer. Por otra parte, los resultados obtenidos en grandes colectividades de algunos pases sealan altos ndices de supervivencia e importantes incrementos en dichos ndices a lo largo de los ltimos decenios. As, la supervivencia a los 5 aos del diagnstico para los menores de 15 aos en los EEUU ha pasado del 56 al 74% en 20 aos. Los grandes avances en el mundo de la gentica en los aos noventa van haciendo creble la aplicacin, en un plazo de tiempo no largo, de nuevas tcnicas al tratamiento y prevencin de las enfermedades oncolgicas. El apoyo al desarrollo de la investigacin de todo tipo, bsico y aplicado, resulta crucial para todas las sociedades. LAS PRINCIPALES ORIENTACIONES A PROMOVER EN LA ATENCIN AL CNCER La bsqueda de los mejores resultados posibles, el promover una asistencia al enfermo con cncer de gran calidad y contar con la confianza de los pacientes y de la sociedad respecto a la atencin prestada al cncer se configuran como los fines ltimos de las actuaciones planteadas en un Plan de Salud en relacin con el cncer. Los cambios a incorporar a la situacin actual pueden resumirse en dos tipos de actuaciones: una va dirigida a la estructura sanitaria en la bsqueda de un trabajo ms cooperativo entre los profesionales sanitarios. Entre todos los especialistas implicados en el tratamiento de un determinado tipo de cncer y de estos con la atencin primaria. Cada paciente con cncer requiere la colaboracin de muchos profesionales por lo que estos debern organizarse por unidades de trabajo multidisciplinares, con criterios compartidos y un fin comn: ofrecer al paciente la mejor atencin disponible. La otra busca facilitar la implicacin del paciente en la gestin de su propio proceso. Desde el mximo respeto a los valores y a las opciones en cada enfermo de cncer, se pretende posibilitar una participacin mayor de los pacientes, y por supuesto de las familias, en la toma de decisiones a lo largo del proceso asistencial. No slo por el obligado respeto a la soberana y voluntad del ciudadano, sino tambin desde el convencimiento de que una mayor implicacin lleva consigo unos mejores resultados en el tratamiento. Las polticas de informacin a promover en los servicios sanitarios entre profesionales y pacientes, deben de recoger, evidentemente, la
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diversidad de posturas existente en la sociedad, incluida la de quien no quiere saber nada de su situacin/diagnstico.
IMPACTO EPIDEMIOLGICO
IMPACTO EN EL SISTEMA DE CUIDADOS El proceso asistencial en el enfermo de cncer Las enfermedades oncolgicas son responsables de una importante parte de la actividad asistencial desarrollada en el sistema sanitario. Ya que los enfermos son atendidos tanto en los servicios de atencin primaria como en los especializados. Las propias caractersticas de la enfermedad oncolgica hacen que desde los primeros sntomas hasta las etapas avanzadas de la enfermedad, el contacto y la relacin de los profesionales de salud con la poblacin sea muy estrecha. Las enfermedades oncolgicas, con sus diferencias, pueden considerarse enfermedades crnicas desde el punto de vista de requerir periodos de seguimiento variables una vez superada la primera etapa. Con la particularidad de que estn consideradas como enfermedades graves y con un estigma social, que en muchos de los casos no corresponden con la realidad. Para analizar la situacin y el papel que desempean los servicios y profesionales sanitarios en la atencin a las personas con cncer, a continuacin se va a presentar el proceso asistencial en tres etapas, para seguidamente pasar a describir la estructura asistencial y la asistencia dada a los enfermos, utilizando, all donde hubiera, el sistema de informacin correspondiente. ETAPAS DEL PROCESO ASISTENCIAL 1. Desde el inicio de sntomas hasta la confirmacin diagnstica. En unos casos con alguna seal o signo de alarma (fractura patolgica, sangrado,) y en la mayora de veces con sintomatologa ms o menos inespecfica, el enfermo reclama asistencia por medio de su mdico de cabecera o por urgencias, dando comienzo a una cadena de pruebas diagnsticas que llevan a la postre a verificar la existencia o no de un tumor maligno. La evidencia anatomopatolgica se convierte en la principal prueba objetiva. No se dispone de informacin especfica acerca del acceso de los pacientes con posible diagnostico de cncer a los centros sanitarios. Por ahora se desconoce que papel juega la puerta de urgencia en el diagnstico del paciente canceroso, ya sea indicando un ingreso u orientando al paciente a una consulta ambulatoria. En cualquier caso, existe el circuito para acceder desde atencin primaria al especialista. Un circuito con poca agilidad para resolver situaciones de sospecha diagnostica de cncer y que en condiciones normales generar retraso en el diagnostico del paciente. Este retraso deber sumarse a los generados primero por el propio paciente (tiempo hasta consultar) y segundo por el mdico de cabecera hasta haber generado la sospecha o al menos hasta haber establecido la necesidad de consultar con un especialista. Adems de mejorar el conocimiento de la poblacin respecto a las situaciones en las que se debe de consultar
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con los profesionales sanitarios, existen experiencias internacionales que favorecen la transmisin por parte de los especialistas a la red de atencin primaria de criterios y guas diagnsticas, para fundamentar sospechas de cncer y favorecer una pronta y adecuada derivacin a las unidades con capacidad para dirimir la sospecha. Se deber favorecer la realizacin de estudios que informen del acceso de los enfermos a los centros diagnsticos (tiempos, vas y condiciones de acceso). Respecto a la confirmacin diagnstica. La verificacin histolgica y el estadiaje para cada localizacin tumoral forman parte de los requisitos bsicos de una atencin de calidad. 2. Decisin y aplicacin del tratamiento convenido. La mayora de los enfermos reciben ms de un tratamiento tras ser diagnosticados. El 60% aproximadamente son intervenidos quirrgicamente y ms de la mitad reciben radioterapia o quimioterapia. En la mayora de casos el paciente debe afrontar a la vez el diagnostico y el inicio de un recorrido por los servicios asistenciales que van a participar en su tratamiento. Una vez confirmado el diagnstico, se constatan importantes diferencias en las actuaciones de los servicios sanitarios. Diferencias atribuibles a planteamientos asistenciales diferentes, ya que un mismo tipo de cncer puede ser atendido de forma diferente en funcin del hospital en que es atendido. No existe una cultura asentada de compartir protocolos. Compartir es ms una excepcin que una norma, En cada hospital existen formas propias de resolver situaciones similares a las que se ven en otros hospitales. La estructura de especialistas y los medios con los que se trabaja en cada hospital no es igual y ello, sin ninguna duda, afecta al funcionamiento autnomo de cada centro. La proximidad fsica de especialistas onclogos (radioterapeutas y onclogos mdicos) favorece el trabajo conjunto con aquellos quirrgicos y clnicos de cada especialidad, pero la no presencia de especialistas onclogos en cada centro no puede volverse en contra del paciente y ofrecer pautas de tratamiento diferentes a situaciones parecidas. Deberemos buscar soluciones para garantizar en equidad tratamientos de calidad a la poblacin y para ello habr que poner en marcha mecanismos de complementaridad entre centros y servicios regionales. Habr que compartir conocimientos y habilidades en tcnicas y manejo de tumores especficos. Poner a disposicin de los pacientes la tecnologa disponible en funcin de protocolos contrastados y compartidos y no en funcin de consideraciones geogrficas o institucionales. La coordinacin de actuaciones entre profesionales y la comunicacin de estos con el paciente se convierten en los elementos centrales para avanzar en una asistencia de calidad. 3. Seguimiento de los pacientes tras la primera fase del tratamiento. El especialista mdico realiza el seguimiento de los pacientes, en busca de recidivas. No es infrecuente que otro especialista no quirrgico realice tambin controles del paciente con cncer. En esta etapa el equipo de salud realiza el cuidado de sus enfermos velando por los aspectos sanitarios generales y/o aportando los cuidados paliativos del enfermo, con la derivacin de este a la unidad de paliativos correspondiente. Esa fase de
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coordinacin y de comunicacin entre los profesionales sanitarios; se realizan los controles de seguimiento. PRIORIDADES Y RECOMENDACIONES INTERNACIONALES Las posibilidades de intervencin en cada tumor son especficas, y cada localizacin requiere un anlisis especfico. Por otra parte, diversas localizaciones tumorales comparten factores causales, lo que permite establecer estrategias comunes. El tabaco, por ejemplo, siendo un factor determinante en el 90% de los tumores de pulmn, aparece implicado en otras localizaciones tales como esfago, laringe, vejiga, cavidad bucal, pncreas. Adems, no es un factor ligado nicamente al cncer sino a otros procesos patolgicos relevantes en la morbimortalidad en nuestro entorno. Otros factores determinantes como el alcohol, la dieta, las infecciones, comparten esta misma carcteristica. De la misma manera el conjunto de pacientes con cncer, claro est que en diferente medida, requieren de cuidados especiales en las etapas finales de la vida. Dichos cuidados deben de organizarse y garantizarse para todos los enfermos. Por desgracia, hay tumores muy letales, como el de pncreas, con baja eficacia teraputica y sin posibilidades de aplicar a ese cncer estrategias preventivas para evitarlo. Los resultados a medio plazo de los tratamientos frente al cncer de pulmn presentan buenos resultados solo para pocos de los afectados y adems dichos resultados son homogneamente insatisfactorios en todo el mundo desarrollado. En este caso solo la prevencin primaria se ha mostrado eficaz para reducir el problema. En la tabla se presentan las prioridades de intervencin frente a los cnceres ms frecuentes en el mundo. Existe un consenso en torno a que dos son las principales reas en las que se interviene de forma insuficiente: prevencin primaria, y de forma especfica el poco efecto poblacional de las actuaciones frente al tabaco en los ltimos 15 aos, y el margen de mejora existente en el mbito asistencial para diagnosticar y tratar mejor a los pacientes. Es cierto que pueden y deben de incorporarse mejoras en deteccin precoz, impulsando o participando en nuevas actividades que se hayan mostrado efectivas (cncer colorectal, grupos con especial riesgo) o que los cuidados paliativos con especial atencin a los tratamientos contra el dolor deben garantizarse a todos los enfermos. Prioridades y estrategias para los 8 tumores ms comunes en el mundo.
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Prevencin Oncolgica en Obstetricia INSTITUCIONES INTERNACIONALES
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De las diferentes instituciones acadmicas, grupos de expertos y organismos gestores que han publicado sus recomendaciones, se presentan las elaboradas por el National Cancer Policy Board (NCPB) de EEUU, por la coherencia y globalidad del planteamiento. Por otra parte las recomendaciones documentadas vienen a coincidir en los aspectos fundamentales. Ensuring Quality Cancer Care, National Cancer Policy Board (NCBP, USA). Institute of Medicine and the Commission on life sciencies, National Research Council, National Academy Press Washington, D.C. 1999. CONDICIONES PARA LA EXCELENCIA EN CUIDADOS DEL CNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA DEL PACIENTE

Acceso a servicios integrales y coordinados. Confianza en la experiencia y preparacin de los profesionales. Sentimiento de que los profesionales de la salud le respetan, escuchan y le defienden. Posibilidad de hacer preguntas y emitir opiniones de forma confortable para participar plenamente en todas las decisiones relativas a los cuidados. Comprensin clara de su diagnstico y acceso a la informacin para ello. Conocimiento de todas las opciones teraputicas, sus beneficios y sus riesgos. Confianza en la adecuacin del tratamiento recomendado, ofreciendo la mejor oportunidad de resultados conforme a sus preferencias. Plan teraputico prospectivo y de cuidados paliativos. Existencia de profesional responsable y definido para la organizacin del plan de cuidados con la colaboracin del paciente. Seguridad de encontrar los estndares nacionales de calidad en su lugar de atencin.
CONDICIONES PARA UN SISTEMA IDEAL DE CUIDADOS DEL CNCER SEGN EL NCPB (Nacional Cncer Policy Boaro)

Objetivos definidos coherentes con esta visin de la calidad de cuidados en cncer. Puesta en marcha de polticas para lograr dichos objetivos. Identificacin de los obstculos para la practica y recepcin de cuidados de calidad y definicin de objetivos para su eliminacin. Mximo esfuerzo para la coordinacin de los diversos sistemas ordinarios de cuidados. Aseguramiento de la formacin adecuada en los provisores de cuidados. Puesta en marcha de mecanismos para la aplicacin practica de las investigaciones. Evaluacin permanente y aseguramiento de la calidad de cuidados. Promocin de la investigacin necesaria para mejorar el conocimiento y efectividad de los cuidados.
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Prevencin Oncolgica en Obstetricia RECOMENDACIONES
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Recomendacin 1. Asegurar que los pacientes que padezcan procesos tcnicamente complejos y asociados a alta mortalidad, sean atendidos en servicios de amplia experiencia (es decir con muchos recursos). Ejemplos de tales procedimientos incluyen la extirpacin total o parcial del esfago, la ciruga para el cncer pancretico, la ciruga de rganos plvicos y los tratamientos complejos de quimioterapia. Recomendacin 2. Utilizacin sistemtica de protocolos de consulta para la prevencin, el diagnstico, el tratamiento y para los cuidados paliativos, desarrollados en base a la mejor evidencia disponible. Recomendacin 3. Evaluacin continuada y control de la calidad de la atencin prestada utilizando para ello un conjunto de indicadores de calidad. La evaluacin de la calidad de los cuidados del cncer debe utilizarse para financiar a los provisores, incluyendo a los centros y a los propios mdicos, responsables finales de demostrar que proporcionan y mejoran la calidad de la atencin al cncer. Recomendacin 4. Asegurar los siguientes elementos de calidad de cuidados para cada uno de los pacientes con cncer: Que las recomendaciones sobre el manejo inicial del cncer, que son crticas en la determinacin de resultados a largo plazo, sean realizadas por profesionales experimentados. Un plan individualizado y consensuado de cuidados que defina los objetivos y metas de la atencin a prestar al paciente. Completo acceso a los recursos necesariospara la ejecucin del plan de cuidados. Acceso a ensayos clnicos de alta calidad. Desarrollo de polticas para asegurar el acceso completo a la informacin apropiada sobre opciones teraputicas. Mecanismos para la coordinacin de los servicios. Servicios de ayuda psicosocial y cuidados compasivos. Recomendacin 5. Asegurar la calidad de la atencin en la etapa final de la vida, en particular en lo referente al manejo del dolor y a la prestacin oportuna de servicios de cuidados paliativos y en su caso de internamiento en centros de cuidados intermedios. Recomendacin 6. Los financiadotes pblicos y privados de la investigacin deben invertir en ensayos clnicos orientados al manejo y gestin de la atencin al cncer.
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Recomendacin 7. Debe desarrollarse un Sistema de Informacin del Cncer capaz de proporcionar estndares de calidad para su uso por los distintos intervinientes en el sistema sanitario (financiadores, compradores y provisores). Recomendacin 8. Los financiadotes pblicos y privados de la investigacin de la atencin al cncer deben apoyar estudios orientados a la evaluacin de los modelos de cuidados y de los factores determinantes de la mejor atencin a los pacientes con cncer, usando para ello fuentes de informacin con el suficiente detalle sobre la atencin a los individuos recientemente diagnosticados. Los patrocinadores de la investigacin deben as mismo prestar apoyo financiero a la formacin de provisores de cuidados del cncer interesados en la investigacin de los servicios mdicos. Recomendacin 9. Debe asegurarse la adecuada y equitativa atencin a todos los pacientes con cncer, independientemente de su sistema de aseguramiento. Recomendacin 10. Son necesarios estudios orientados a descubrir por qu segmentos especficos de la poblacin (por ejemplo miembros de ciertos grupos raciales, o tnicos, de ancianos, etc.) no reciben cuidados apropiados del cncer. Estos estudios deben evaluar los factores asistenciales responsabilidad de los centros provisores, los factores personales como conocimientos, actitudes y creencias individuales, as como otras barreras potenciales en el acceso a los cuidados. OBJETIVOS EN LAS ENFERMEDADES ONCOLGICAS Fines

Contener el incremento de la incidencia de las enfermedades oncolgicas en los tumores ms prevalentes. Aumentar la supervivencia de los enfermos con tumores malignos. Reducir las tasas de mortalidad por enfermedades oncolgicas y, en especial, a mortalidad prematura.
Estrategias Reducir el hbito tabquico en la poblacin a travs de estrategias poblacionales y de consejo individual. Desarrollar programas de deteccin precoz en los cnceres con evidencia de efectividad. Actuar prioritariamente sobre el proceso asistencial en los cnceres mas comunes en la poblacin. Acortar los plazos de tiempo entre el diagnstico de sospecha y la confirmacin diagnstica e inicio del tratamiento. Garantizar atencin personalizada en el proceso asistencial y la informacin que cada etapa y cada paciente requiera acerca de su estado clnico, de su pronstico y de las alternativas teraputicas existentes. Garantizar que el tratamiento aplicado sea de una calidad uniformemente elevada en todo el territorio.
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Hacer efectiva la continuidad de cuidados a lo largo de todas las etapas del proceso asistencial, desde la sospecha clnica hasta los cuidados paliativos.
Objetivos de intervencin e indicadores de seguimiento (==:) Intervencin en Prevencin Primaria y Vigilancia Epidemiolgica Incorporar y desarrollar el Plan Foral de accin sobre el tabaco, aprobado por el Gobierno. Grado de implantacin y de cobertura poblacional. Prevencin del inicio; Ayuda a dejar de fumar; y Espacios sin humo, del indicado Plan nacional. Desarrollar programas de intervencin poblacional y consejo individual a personas en riesgo de desarrollar cncer. Nmero de centros de salud con formalizacin de la actividad de consejo individual de salud frente a riesgos especficos. Nmero de personas acogidas a consejo y porcentaje de su efectividad a corto plazo. Conocer la exposicin a cancergenos en los puestos de trabajo. Existencia del registro de industrias y de trabajadores expuestos a cancergenos conocidos. Nmero de empresas y trabajadores con riesgo. Intervencin en Deteccin Precoz Aplicar la deteccin precoz sobre los cnceres mas comunes, siguiendo las normas establecidas en cada caso, basadas en la evidencia cientfica. Alcanzar el 90% de participacin de la poblacin acogida en el programa de cncer de mama. Nmero y porcentaje de mujeres entre 25 y 64 aos con al menos una citologa de crvix en los ltimos 5 aos. Tiempo promedio recomendado por los gineclogos para las revisiones con citologa, en mujeres sin patologa cervical. Porcentaje de revisiones ginecolgicas con citologa segn perodos de 1, 3 y 5 aos. Intervencin en el proceso asistencial. Establecer procedimientos especficos para agilizar la confirmacin diagnstica de tumores malignos y el inicio rpido del tratamiento. Existencia de protocolos de sospecha clnica y de derivacin para los 10 tumores ms frecuentes. En los tumores con actividades de deteccin precoz, nmero y porcentaje de confirmacin diagnstica de las sospechas dentro de los 15 das. Pg. 42
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Porcentaje de pacientes diagnosticados que inician el tratamiento dentro de las dos semanas siguientes a la confirmacin diagnstica. Porcentaje de mejora de la mediana de espera para el inicio del tratamiento. Ordenar la cartera de servicio de los centros asistenciales siguiendo criterios de calidad tcnica y de accesibilidad. Elaborar guas de prctica clnica y protocolos consensuados por los equipos teraputicos multidisciplinario para los cnceres de mayor prevalencia y de aplicacin en toda la red. Existencia formal de guas de practica clnica y protocolos en Intranet, accesible a todos los profesionales, al menos, para los 10 tumores ms frecuentes, y nmero y porcentaje de pacientes atendidos, segn gua y protocolo. Nmero de actualizaciones (modificaciones) realizadas a cada gua o protocolo en los ltimos 12 meses. Establecer registros hospitalarios de cncer y realizar anlisis de los resultados teraputicos. Existencia de procedimientos de recogida de informacin y de un plan de anlisis de resultados clnicos. Grado de cobertura del registro respecto al conjunto de casos conocidos por el registro poblacional, por localizacin. Asegurar la continuidad de cuidados y potenciar los programas de cuidados paliativos y de dolor para los pacientes con cncer en todos los niveles asistenciales, tanto instituciones como domiciliarios. Porcentaje de pacientes diagnosticados de cncer con especialista responsable. Porcentaje de pacientes diagnosticados, con informacin accesible a los profesionales. Evolucin del nmero y porcentaje de enfermos sujetos a los cuidados paliativos. Intervencin en docencia e investigacin Impulsar lneas estables de investigacin oncolgica aplicada a la prctica clnica. Existencia de un programa especfico de investigacin en oncologa aplicada. Evolucin del nmero de proyectos. Crear un banco de material biolgico. Existencia de una normativa reguladora de utilizacin, y constitucin de una Comisin Asesora Tcnica. Existencia de protocolos elaborados, e instalacin de equipos. Existencia de convenio de colaboracin entre instituciones. Intervencin en organizacin y gestin Reestructurar los recursos asistenciales siguiendo criterios de: Gestin clnica del proceso asistencial; integracin de tcnicas y especialidades; constitucin de equipos de trabajo multidisciplinarios; auto-responsabilidad en el funcionamiento de las unidades. Publicacin de Norma reguladora sobre gestin clnica del proceso asistencial. Existencia de equipos para decisiones teraputicas y de seguimiento de casos y constitucin de grupos tcnicos de trabajo, sobre propuesta de reorganizacin.
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Proceder a la renovacin e innovacin tecnolgica necesarios para el diagnstico, tratamiento y seguimiento del enfermo oncolgico, previa evaluacin de las nuevas tecnologas y evitando la duplicidad de recursos. Existencia de un programa de renovacin tecnolgica para el cncer y grado de aplicacin del mismo en el perodo. Existencia de un programa de implantacin de nuevas tecnologas. Programar la adecuacin presupuestaria a las necesidades de inversin y de gasto establecidas a medio plazo. Existencia de un plan de financiacin y grado de aplicacin presupuestaria. Crear una Direccin nica para la coordinacin de los centros y servicios implicados, y el cumplimiento de los objetivos del Plan. Norma reguladora de creacin de la Direccin del Programa oncolgico. Existencia de memorias anuales de actividades de la Direccin.
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Captulo 3 Introduccin al tratamiento del cncer

Antes de tratar la historia del tratamiento oncolgico conviene remarcar las medidas que pueden adoptarse para prevenir el desarrollo y la aparicin del cncer, ya que son medidas con un marcado efecto reconocido en las tasas de mortalidad por cncer: prevencin deteccin precoz cuando es ms posible que el tratamiento sea eficaz ciruga profilctica, por ejemplo mastectoma, o quimioprevencin
Las enfermeras tienen un rol claro a la hora de reforzar la prevencin del cncer, y tambin estn implicadas en remarcar la importancia de la vigilancia regular, o de las pruebas y el cribado. Desempean un papel clave para identificar individuos de alto riesgo y asesorar sobre el estilo de vida, historia personal y familiar, y exposicin ambiental u ocupacional a agentes causales. Los esfuerzos de las enfermeras deberan incluir tambin la promocin del seguimiento y la vigilancia de aquellas personas identificadas como de alto riesgo en concreto, pero tambin de la poblacin general. Factores implicados en el desarrollo del cncer Se han identificado muchos de los agentes causales primarios y/o secundarios (carcingenos) implicados en la induccin del cncer (carcinognesis). La carcinognesis es un proceso de muchos pasos que implica iniciacin, promocin y transformacin. La clave para la prevencin primaria del cncer es evitar aquellos factores que puedan conllevar la iniciacin y promocin de la formacin de un tumor primario. Los estudios epidemiolgicos han identificado aquellos factores ambientales en los que se puede hacer una mejor diana en las estrategias de prevencin. Tabaquismo El consumo de cigarrillos causa ms de tres cuartas partes de los cnceres de pulmn y alrededor de un 30% de todas las muertes por cncer. Aquellos que fuman 2 o ms paquetes diarios presentan tasas de mortalidad por cncer de pulmn entre 15 y 25 veces mayores que los no fumadores. Otros tipos de tabaco Consumir tabaco de mascar o rap aumenta el riesgo de cncer de cavidad oral, laringe, garganta y esfago. Alcohol El cncer de cavidad oral, laringe, faringe, esfago e hgado se da con ms frecuencia en personas que consumen alcohol habitualmente. Exposicin solar La luz del sol es un factor principal en la induccin de numerosos casos de cncer de piel de clulas basales y escamosas que se producen, y de forma ms importante en el desarrollo del melanoma. Las zonas geogrficas con alta exposicin a los rayos ultravioleta, presentan altas tasas de melanoma. Pg. 46
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Estrgenos La terapia sustitutiva con estrgenos puede aumentar el riesgo de cncer de mama, pero este mayor riesgo necesita compararse con los beneficios potenciales. Radiacin La exposicin excesiva a la radiacin ionizante, como los rayos X, puede aumentar el riesgo de cncer. Debe evitarse la exposicin excesiva al radn, un gas radioactivo, ya que se ha demostrado que aumenta el riesgo de cncer de pulmn. El aumento en el riesgo es especialmente elevado en fumadores expuestos al gas. Riesgos ocupacionales Numerosos agentes industriales como el nquel, el cromo, el amianto y el cloruro de vinilo hacen aumentar el riesgo de cnceres especficos. Nutricin El riesgo de cncer de colon, mama y tero es mayor en personas obesas. Las dietas altas en grasas pueden contribuir al desarrollo de cncer de mama, colon y prstata. Los alimentos con alto contenido en fibra pueden ayudar a reducir el riesgo de cncer de colon. Una dieta variada con abundantes vegetales y frutas ricas en vitaminas A y C puede reducir el riesgo de una amplia variedad de cnceres. Los alimentos ahumados, curados con sal o con nitritos se han relacionado con cncer de esfago y estmago. El Cdigo Europeo Contra el Cncer se muestra en la tabla 1.4 y recomienda medidas sencillas basadas en los factores anteriores, que se sabe estn implicados en la carcinognesis y que pueden evitar ciertos cnceres. Vigilancia y cribado del cncer Pueden usarse distintas pruebas de examen para la prevencin secundaria del cncer, es decir la deteccin precoz del cncer en personas asintomticas con riesgo medio. Las pruebas para el cncer de mama y de crvix mostradas en la tabla 1.4 son medidas relativamente simples que pueden ayudar. El consumo de cigarrillos causa ms de tres cuartas partes de los cnceres de pulmn y alrededor de un 30% de todas las muertes por cncer, detectar estos cnceres de forma precoz puede representar un impacto importante en la supervivencia. Otras pruebas y procedimientos de cribado para el cncer pueden incluir: sigmoidoscopia y excisin de plipos para el cncer colorrectal prueba de sangre oculta en heces para cnceres del sistema digestivo tacto rectal para el cncer de prstata mamografa y ultrasonidos para el cncer de mama los marcadores tumorales para el cncer de ovario, por ejemplo niveles de CA125 en sangre. Tabla 1.4. Las 10 recomendaciones del Cdigo Europeo Contra el Cncer. Algunos cnceres pueden evitarse y la salud general puede mejorar si se adopta un estilo de vida ms sano 1. No fume. Si fuma, djelo lo antes posible y no fume en presencia de otros. Si no fuma, no pruebe el tabaco. Pg. 47
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2. Sea moderado en el consumo de alcohol, sea cerveza, vino o licores. 3. Aumente el consumo diario de vegetales y fruta fresca. Coma con frecuencia cereales de alto contenido en fibra. 4. Evite el exceso de peso, aumente su actividad fsica y limite el consumo de alimentos grasos. 5. Evite exposicin excesiva al sol y quemaduras solares, sobre todo en la infancia. 6. Aplique regulaciones estrictas para prevenir cualquier exposicin a sustancias cancergenas conocidas. Siga todas las instrucciones sanitarias y de seguridad sobre sustancias que puedan causar cncer. Se pueden curar ms cnceres si se detectan precozmente 7. Consulte a su mdico si observa un bulto, una llaga que no cura (incluso las de la boca), un lunar que cambia de forma, tamao o color, o hemorragia anormal. 8. Consulte a su mdico en caso de trastornos persistentes, como tos, ronquera, cambio en sus hbitos intestinales o urinarios o prdida injustificada de peso. Para las mujeres 9. Hgase regularmente un frotis vaginal. Participe en programas de cribado organizados para el cncer cervical. 10. Examine sus senos con regularidad. Participe en programas de cribado mamogrficos organizados si tiene ms de 50 aos. La frecuencia de realizacin estas pruebas rutinariamente, y la edad en que se inician, vara de un pas a otro, aunque existen recomendaciones internacionales. La frecuencia, alcance y tipo de exmenes para la prevencin deberan aumentar en personas con alto riesgo de cncer. El uso de pruebas para factores de predisposicin gentica, como BRCA1 y BRCA2 en mujeres con historia familiar de cncer de mama, pueden identificar a aquellas personas con un mayor riesgo de cncer. Ciruga profilctica y quimioprevencin Basada en enfoques quirrgicos o farmacolgicos es relevante para aquellas personas con riesgo de cncer elevado. La mastectoma bilateral profilctica, por ejemplo, es una opcin preventiva para mujeres que desean reducir el riesgo de cncer de mama. Se ha demostrado que proporciona una ventaja de supervivencia en mujeres jvenes con mutaciones de BRCA1 y BRCA2, con una reduccin de hasta el 90% en el riesgo de cncer de mama. Sin embargo, los cambios fsicos y psicolgicos implicados hacen que la eleccin sea difcil para muchas mujeres y se dispone de pocos datos acerca de la satisfaccin a largo plazo y la funcin psicolgica y social que sigue a este procedimiento. Actualmente la aceptabilidad de la ciruga profilctica entre las mujeres con riesgo de cncer de mama es baja en Europa. Por lo general, la decisin de someterse a ciruga profilctica es una decisin personal que debera tomarse siguiendo el consejo de un equipo multidisciplinar y, si es apropiado, realizando pruebas genticas. Por lo tanto, el profesional de salud debe ser consciente de los problemas complejos relacionados con las pruebas para las mutaciones BRCA1 y BRCA2 y la mastectoma profilctica para poder proporcionar informacin actual a las pacientes y ayudarlas en la toma de decisiones. El consejo detallado y personalizado al paciente es muy importante.
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La quimioprevencin pretende disminuir la incidencia del cncer en personas con alto riesgo por medio de terapia farmacolgica. Por ejemplo, la eficacia del antiestrgeno tamoxifeno como agente quimiopreventivo en el cncer de mama se ha estudiado en tres ensayos controlados randomizados, que han proporcionado resultados diversos. Los investigadores del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Breast Cancer Prevention Trial descubrieron que el tamoxifeno reduca la incidencia del cncer de mama casi a la mitad, mientras que los ensayos britnico e italiano no descubrieron ningn beneficio significativo. Esta disparidad se debe en parte a las diferencias en las caractersticas de lnea de base del riesgo de cncer de mama entre las poblaciones del estudio, tamaos distintos de cohorte, uso variable de la terapia de sustitucin hormonal y otros factores. Un estudio en progreso de la NSABP compara la eficacia del raloxifeno con la del tamoxifeno en mujeres postmenopusicas con riesgo aumentado (basado en la edad, nmero de parientes de primer grado con cncer de mama, nmero de hijos y edad de la mujer en el primer embarazo, hallazgos anormales en la biopsia de mama y edad de la primera menstruacin) para desarrollar cncer de mama. El valor de la profilaxis con tamoxifeno sigue siendo controvertido y debido al potencial de efectos secundarios vasculares y en el endometrio, las mujeres candidatas a un curso preventivo de tamoxifeno deben ser aconsejadas respecto a los riesgos relativos y beneficios. Los beneficios de las mastectoma profilctica relativa a la quimioprevencin no se conocen actualmente por no existir estudios aleatorizados prospectivos de comparacin. Tratamiento del cncer: perspectiva histrica Las elecciones para el tratamiento oncolgico dependen del estadio del tumor, de su tamao, hasta que grado se ha extendido a tejidos circundantes, y si se ha extendido a tejidos distantes (metstasis). Una clasificacin de forma amplia es: ciruga radioterapia terapia hormonal (endocrina) quimioterapia terapia biolgica (tambin llamada inmunoterapia).
Ciruga La ciruga es la forma ms antigua de tratar el cncer. Antes de descubrir la anestesia y la antisepsis (mtodos como la esterilizacin de instrumentos para evitar infecciones), la ciruga se realizaba con gran riesgo e incomodidad para el paciente. Hoy en da, la ciruga ofrece la mayor posibilidad de curacin para muchos tipos de cncer y alrededor del 60% de las personas con cncer se sometern a algn tipo de ciruga. La ciruga puede recomendarse para alcanzar uno o varios objetivos. Preventiva. Para extirpar un tumor que no es maligno, pero que se sabe est asociado con el desarrollo de una neoplasia, por ejemplo plipos en el colon, o para extirpar un rgano, por ejemplo mastectoma profilctica en pacientes con mutacin en los genes de susceptibilidad al cncer de mama y colectoma en pacientes con riesgo de cncer de colon debido a mutaciones en el gen FAP.
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Mdulo I
Diagnstica. Para obtener muestras de tejidos para pruebas de laboratorio que confirmen el diagnstico y la identificacin del cncer. Estadiaje. Para determinar la extensin de la enfermedad usando procedimientos como la laparoscopia o la laparotoma. Curativa. Para extirpar el tumor cuando est localizado con la esperanza de extirpar todo el tejido canceroso. Se considera tratamiento oncolgico primario. Paliativa. Para tratar las complicaciones de la enfermedad avanzada, por ejemplo control del dolor y mejor calidad de vida. La ciruga paliativa no intenta curar el cncer, sino prolongar la vida. De apoyo. Para ayudar en el tratamiento, por ejemplo colocar una lnea vascular para administrar el tratamiento con quimioterapia.
Radioterapia La radioterapia usa partculas de alta energa u ondas como los rayos X o los rayos gamma para destruir o daar clulas cancerosas. Es una de las terapias oncolgicas ms antiguas y rentables y se estima que el 5060% de todas las personas con cncer recibirn radiacin en algn momento del tratamiento. La radiacin se considera un tratamiento local porque slo afecta a las clulas en el rea tratada. En el cncer de estadios precoces, la radioterapia puede utilizarse para intentar curar o controlar la enfermedad. Tambin puede emplearse antes de la ciruga para hacer disminuir el tumor o despus de la ciruga para minimizar el riesgo de recidiva. En estadios avanzados, puede usarse para tratar los sntomas, como el dolor. La forma ms habitual de radioterapia es la externa, cuando se administra mediante una mquina que dirige la radiacin al lecho tumoral. Tambin es posible administrar radioterapia interna, colocando partculas radioactivas en tumores (braquiterapia) o mediante inyeccin de lquidos radioactivos (terapia de radioistopos). En ciertos tipos de cncer la radioterapia puede usarse en combinacin con ciruga y/o quimioterapia. La ciruga ofrece la mayor posibilidad de curacin para muchos tipos de cncer. 60% de las personas con cncer se sometern a algn tipo de ciruga. La radioterapia usa partculas de alta energa u ondas como los rayos X o los rayos gamma para destruir o daar clulas cancerosas. 5060% de todas las personas con cncer recibirn radiacin en algn momento del tratamiento. Si bien la radioterapia puede destruir clulas cancerosas, tambin puede afectar algunas de las clulas circundantes normales. Estos efectos no especficos pueden causar algunos efectos secundarios que varan en incidencia segn la zona irradiada y la dosis de radiacin, y que difieren de una persona a otra. Estos efectos incluyen: fatiga, toxicidad hematolgica, estomatitis, prdida de apetito, radiodermitis cutneas, ronquera, alopecia, dificultades de la deglucin, nuseas, vmitos y diarrea. Terapia hormonal (endocrina) La terapia hormonal es el tratamiento con frmacos que interfieren la produccin de hormonas o su accin, o la extirpacin quirrgica de glndulas secretoras de hormonas para eliminar clulas cancerosas o moderar su crecimiento, por ejemplo la ablacin de ovarios en el cncer de mama. La terapia farmacolgica a menudo implica agentes que Pg. 50
Mdulo I
alteran la accin o produccin de hormonas masculinas o femeninas y se usa para disminuir la velocidad de crecimiento del cncer de mama, prstata y endometrio. Entre los ejemplos de terapia hormonal se incluyen estrgenos (estilbestrol, etinilestradiol), antiestrgenos (tamoxifeno), inhibidores de la aromatasa (fadrozol, anastrozol), progesteronas (acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol), andrgenos (nandrolona) y antiandrgenos (aminoglutetimida, acetato de ciproterona). Las terapias hormonales se asocian con menos efectos secundarios que las quimioterapias citotxicas, lo que las hace apropiadas como tratamiento preventivo. Sin embargo, algunas mujeres experimentan efectos secundarios: sofocos y sudoraciones, nuseas, diarreas e indigestin, aumento de peso, cambios en el ciclo menstrual, calambres musculares, cambios de humor, reacciones alrgicas, cefalea, trombosis. Tabla 1.5. Tipos de frmacos quimioterpicos. Clase de Mecanismo de accin y cnceres quimioterapia tratados Ejemplos
Agentes alquilantes Actan directamente sobre el DNA para evitar la reproduccin de clulas cancerosas. Se usa en la leucemia crnica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma mltiple y ciertos cnceres de mama, pulmn y ovario Interfieren con el crecimiento de DNA y RNA. Usados para tratar leucemias crnicas y tumores de ovario y tracto gastrointestinal Interfieren con el metabolismo del DNA y la mitosis o alteran las membranas celulares. Usados en una gran variedad de cnceres Inhiben la mitosis o inhiben las enzimas implicadas en la sntesis de protenas necesaria para la reproduccin celular. Usados en una gran variedad de cnceres Actan de manera similar a los agentes alquilantes, inhibiendo las enzimas implicadas en la reparacin de DNA. Usados para tratar tumores cerebrales, linfoma no Hodgkin, linfoma, mieloma mltiple y melanoma maligno Busulfn, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida
Antimetabolitos
5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina Bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina Paclitaxel, docetaxel, etopsido, vinblastina, vincristina, vinorelbina Nitrosourea, carmustina, lomustina
Antibiticos antitumorales
Inhibidores mitticos
Nitrosoureas
Corticoesteroides
Hormonas naturales o frmacos similares Prednisona, a hormonas que pueden usarse para dexametasona tratar ciertos cnceres (linfoma, leucemia, mieloma mltiple). A menudo se usan para potenciar el efecto de otros tipos de frmacos quimioterpicos Varios mecanismos de accin L-asparaginasa, amsacrina, tretinoina
Otros
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Mdulo I
Debera observarse que la terapia a largo plazo con tamoxifeno se ha asociado con una mayor incidencia del cncer de endometrio. Sin embargo, este tipo de cncer se cura ms fcilmente que el cncer de mama y suele considerarse que los beneficios tienen ms valor que los riesgos de la terapia con tamoxifeno a largo plazo. Quimioterapia La quimioterapia es el uso de frmacos para tratar el cncer. Los frmacos quimoteraputicos a menudo se describen como antineoplsicos (anti-cncer) y citotxicos (que eliminan clulas). La quimioterapia acta eliminando aquellas clulas que se reproducen con rapidez. Sin embargo, no existe una diferencia absoluta en trminos de reproduccin entre las clulas cancerosas y las normales. Por lo tanto, cada vez que se administra quimioterapia hay que encontrar un equilibro para destruir clulas cancerosas para curar o controlar la enfermedad, sin afectar las clulas normales y minimizar as los efectos indeseados. Es importante comprender que la quimioterapia con citotxicos no es especfica para clulas cancerosas. Se dispone de una gran variedad de agentes quimioterpicos que en trminos generales pueden clasificarse como se muestra en la tabla 1.5. Cada clase acta de formas distintas en estadios distintos del ciclo celular (vase el mdulo 2 para detalles sobre el ciclo celular). Por lo tanto pueden emplearse en combinaciones diferentes y en distinto orden para maximizar sus efectos citotxicos, lo que explica la complejidad de muchos de los regmenes quimioterpicos estndar usados en la prctica clnica, que a menudo emplean tres o cuatro frmacos secuencialmente o en combinacin. La quimioterapia tiene cuatro objetivos principales: reducir el tamao del tumor antes de la ciruga curar el cncer controlar la enfermedad (detener su diseminacin) paliacin (aliviar los sntomas y mejorar la calidad de vida, habitualmente sin prolongar la vida).
En general, la quimioterapia puede administrarse en distintas situaciones/entornos: neoadyuvante, es decir antes de la ciruga para la enfermedad primaria, para reducir el tamao de un tumor grande para que pueda ser extirpado de forma ms segura con ciruga menos extensiva adyuvante, despus de la ciruga o radioterapia para la enfermedad primaria, para evitar la reproduccin de las clulas cancerosas que hayan quedado en el cuerpo despus de la ciruga o la radiacin y para eliminarlas. El tratamiento principal para enfermedades como linfoma o leucemias en que la ciruga no es una opcin Cuando la quimioterapia se utiliza para curar la enfermedad, evitar su diseminacin o para paliar los sntomas, segn el tipo de cncer y la extensin de la metstasis.
Pueden administrarse varios ciclos de terapia a los pacientes con enfermedad metastsica, con terapia de primera lnea como opcin inicial y habitualmente la terapia que se considera ms activa, y terapia posterior y de segunda lnea administrada cuando falla la de primera lnea o la enfermedad recidiva. Pg. 52
Mdulo I
La quimioterapia puede ser administrada por distintas rutas segn el agente y la localizacin del cncer: intravenosa oral tpica intramuscular subcutnea intraarterial intrapleural intraperitoneal intravesical intrarraqudea intralesional. De todas ellas, la intravenosa es la ms frecuente. Los agentes quimioterpicos administrados por esta va habitualmente actan sobre todo el cuerpo, eliminando clulas cancerosas pero tambin clulas normales dividindose de forma activa. Por lo tanto, un objetivo del desarrollo de frmacos es producir mtodos ms aceptables de administracin, por ejemplo oral, o limitar la actividad de un frmaco a la parte del cuerpo que contiene un tumor, por ejemplo administracin intraarterial en cncer de hgado e intrarraqudea en tumores del sistema nervioso central (SNC). Limitaciones de la quimioterapia Ya que los agentes quimioterpicos actan sobre todas las clulas de divisin rpida y no slo sobre las cancerosas, tambin pueden afectar las clulas normales que se dividen con rapidez, sobre todo las epiteliales. Las clulas normales que se dividen rpidamente incluyen clulas de los folculos pilosos, las del aparato reproductor y gastrointestinal, y las de la mdula sea (figura 1.4). Ello explica algunos de los efectos secundarios de la quimioterapia: supresin de mdula sea (descenso en los recuentos de leucocitos, eritrocitos y plaquetas), que implica efectos hematolgicos adversos e infeccin, alopecia, prdida de peso y apetito, estomatitis y esofagitis. Los agentes quimoteraputicos provocan otros efectos secundarios, entre ellos: alteracin del gusto, nuseas y vmitos, estreimiento, diarrea, fatiga, daos cardacos, cambios en el SNC, daos pulmonares, daos al tejido reproductor, daos hepticos, daos renales y al sistema urinario. Es importante comprender que la quimioterapia con citotxicos no es especfica para clulas cancerosas. La quimioterapia puede ser administrada por distintas rutas segn el agente y la localizacin del cncer . . . La quimioterapia acta eliminando aquellas clulas que se reproducen con rapidez. Un objetivo del desarrollo de frmacos es producir mtodos ms aceptables de administracin, por ejemplo oral.
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A menudo es la combinacin de uno o ms de estos efectos secundarios lo que limita la dosis individual o cumulativa de quimioterapia que se puede administrar. Se han empleado varias estrategias para maximizar o intensificar la cantidad de agentes quimioterpicos que pueden administrarse para aumentar la posibilidad de un efecto teraputico favorable sobre el cncer.
Figura 1.4. Diagrama que ilustra las diversas clulas sanas normales proliferando activamente que son afectadas por la quimioterapia, causando efectos secundarios.
La toxicidad puede limitarse con intervenciones como la administracin de frmacos contra las nuseas y con el uso de citocinas para estimular la produccin de eritrocitos y leucocitos. Sin embargo, la toxicidad sigue siendo el principal obstculo para la cantidad de frmaco a administrar. Consideraciones similares son vlidas para la radioterapia. Debido a la necesidad de un tratamiento intensivo de los pacientes para intentar asegurar que la toxicidad se mantiene en lmites aceptables, la quimioterapia emplea un valioso tiempo enfermero y consume recursos econmicos finitos. As pues, es posible que una terapia antineoplsica ms especfica dirigida nicamente a las clulas cancerosas que no afecte las clulas normales sanas sea menos txica para el paciente y por lo tanto emplee menos recursos. Una terapia antineoplsica ms especfica dirigida nicamente a las clulas cancerosas que no afecte las clulas normales sanas sea menos txica para el paciente y por lo tanto emplee menos recursos. Terapia biolgica (inmunoterapia) La terapia biolgica, o inmunoterapia, hace referencia a cualquier terapia basada en componentes del sistema inmunitario, el mecanismo de defensa natural del cuerpo frente a las enfermedades. Est diseado para hacer diana en clulas cancerosas de forma ms especfica que los agentes quimioterpicos y otros agentes, que generalmente tienden a afectar tanto el tejido sano como el canceroso. Por lo tanto la terapia biolgica Pg. 54
Mdulo I
es el uso de tratamientos que promueven o refuerzan la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo o que usa componentes del sistema inmunitario como base para eliminar clulas tumorales o reprimir el crecimiento de la enfermedad.
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ETIOLOGA DEL CANCER

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CLASIFICACIN DE LOS TUMORES:

Clasificacin histogentica de tumores malignos. Pg. 4

Prevencin Oncolgica en Obstetricia ETIOLOGA DEL CNCER:

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Prevencin Oncolgica en Obstetricia WT1 Involucrado en el tumor de Wilm de rin.

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Receptores de factores de crecimiento:

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Captulo I Epidemiologa factores asociados al cncer. PREVENCIN

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Prevencin Oncolgica en Obstetricia INSTITUCIONES INTERNACIONALES

Prevencin Oncolgica en Obstetricia RECOMENDACIONES

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Captulo 3 Introduccin al tratamiento del cncer

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