Anda di halaman 1dari 11

DETEKSI METABOLOMIK TRIMESTER PERTAMA PADA PREEKLAMSI ONSET LAMBAT

Objektif : kami melakukan pengamatan untuk mengidentifikasi biomarker serum pada ibu trimester pertama untuk memprediksi preeklamsi onset lambat dengan mengunakan analisis metabolomik. Design Penelitian : dalam sebuah penelitian case-control, menunjukan analisis metabolimik berbasis Nuclear Magnetic Resonance (NMR) muncul pada serum ibu trimester pertama dengan usia kehamilan 11-13 minggu. Ada 30 kasus preeklamsi onset lambat dengan usia kehamilan 37 minggu dan 59 kasus sebagai control. 40 konsentrasi metabolik dibandingkan antara ke 2 kelompok. Kami juga membandingkan 30 kasus onset dini dan onset lambat. Hasil : ada 14 serum metabolik yang meningkat secara signifikan dan 3 yang menurun signifikan pada trimester pertama preeklamsi onset lambat. Model kompleks termaksud metabolit-metabolit dan karakter demografik maternal memiliki tingkat sensitifitas 76,6% dan spesifisitas 100% untuk deteksi preeklamsi. Model simple menggunakan predictor yang lebih sedikit dengan sensitifitas 60% dan spesifisitas 96,6%. maka ada perpedaan yang kuat antara onset dini dan onset lambat. Kesimpulan : perbedaan signifikan metabolit trimester pertama yang memiliki arah untuk berkembang kepada preeklamsi onset lambat dan keduanya baik, onset lambat maupun dini.

Metabolomik, bidang tambahan yang relatif baru untuk keluarga "omics", melibatkan karakterisasi, interpretasi dari metabolit molekul kecil (_1500 d) yang diproduksi oleh sel-sel, jaringan, dan organisme. Sampai saat ini, _8000 metabolit manusia dari _ 80 kelas kimia telah teridentifikasi. Seiring kemajuan teknologi diharapkan jumlah ini bisa berkembang dengan kelipatan 10. Karena keanekaragaman kimia metabolit, mereka memiliki kaitan yang erat dengan interaksi lingkungan (makanan, obat-obatan, mikrobiota usus), dan ketergantungan fenotipik yang besar dengan variasi konsentrasi (10), metabolomik menawarkan gambaran kuantitatif fenotipe sebenarnya sel, jaringan, atau organisme dalam keadaan normal dan berpenyakit. Baru-baru ini, kemajuan signifikan telah terjadi baik dalam tekhnik identifikasi metabolit dan tekhik komputerisasi untuk menganalisis sejumlah besar data yang dihasilkan oleh penelitian metabolomik.. Saat ini ada kecenderungan besar untuk menggunakan metabolomik dalam mengkarakterisasi dan mendiaknosa suatu penyakit yang kompleks. Preaklamsi adalah penyakit yang sering dijumpai dalam bidang obstetric, yang dikarakterisasi sebagai hipertensi dan proteinuri selama kehamilan. Menyebabkan morbiditas yang nyata pada ibu dan dan janin. Namun, penyebab dan patofosiologinya masih menjadi misteri yang besar. Sekarang preeklamsi digolongkan menjadi 2 kelompok penyakit yang cukup berbeda yaitu onset dini dan onset lambat. Onset dini adalah tipe yang muncul antara 34-35 minggu umur kehamilan dan dihubungkan dengan morbiditas janin yang signifikan. Patofisiologinya mungkin dikarenakan kegagalan invasi trofoblas pada arteriol spiralis ibu, mengakibatkan tahanan vaskuler ibu yang meningkat. Hal ini sejalan dengan peningkatan pelaporan hipoperfusi plasenta pada penyakit ini. Pada preeklamsi onset lambat lebih dikarenakan penyakit ibu, semisal penyakit mikrovaskuler seperti hipertensi atau predisposisi genetik kesulitan invasi trofoblas, namun ini tidak terlalu signifikan. Preeklasmsi onset lambat lebih sering memiliki tingkat morbiditas yang ringan. Tapi penting untuk menginvestigasi pathogenesis dan menyelidiki biomarker penanda penyakit ini. Studi ini telah dikonfirmasi kelayakan klinis untuk skrining trimester pertama varietas preeklamsi onset dini-, lsmbst-, dan menengah dengan menggunakan demografi, klinis, biomarker, dan Doppler arteri rahim ibu. Baru-baru ini, National Collaborating

Center for Womens and Childrens Health di Inggris mengeluarkan pedoman klinis untuk skrining awal rutin prenatal untuk preeklamsi berdasarkan demografi ibu, riwayat, dan karakteristik klinis. Ada kemungkinan bahwa, di masa depan, menggabungkan klinis dengan prediksi biomarker selanjutnya dapat meningkatkan akurasi skreening. Tujuan utama kami adalah mengevaluasi penggunaan metabolomik untuk mengidentifikasi biomarker trimester pertama pada preeklasmi onset lambat dan dini. Kedua, kami mengevaluasi akurasi marker diagnostik tersebut untuk prediksi preeklasmi onset lambat. Terakhir, kami mengevaluasi kemampuan metabolomik untuk membedakan preeklamsi onset lambat dengan onset dini. METODE DAN ALAT Studi Populasi Penelitian ini merupakan bagian dari studi prospektif yang sedang berlangsung, dilakukan oleh Yayasan Fetal Medicine, London, Inggris, untuk prediksi gangguan janin dan kehamilan yang penting pada trimester pertama. Persetujuan institusional proyek # 02-03033 diperoleh pada tanggal 14 maret 2003. Rincian evaluasi pasien dan metode studi telah dijelaskan dalam laporan sebelumnya yaitu prediksi metabolomik preeklasmi onset dini. Sebuah populasi wanita di Inggris secara rutin diskrening secara prospektif dari Maret 2003 sampai September 2009 dan mereka semua memberi persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian, yang telah disetujui oleh Kings College Hospital Research Ethics Committee. Singkatnya, wanita yang direkrut dengan usia kehamilan 11-13 minggu. karakteristik dan riwayat kesehatan ibu didokumentasikan, USG trimester pertama, termasuk crown-rump length (CRL) dan Indeks Pulsality (PI) doppler arteri uterine juga telah dihitung. Pengumpulan data direncanakan sebelum test laboratorium. Nilai yang rendah pada Indeks Pulsality (PI) doppler arteri uterine kiri dan kanan digunakan untuk prediksi PE. Sampel serum ibu juga diperoleh dan disimpan pada suhu 80 C untuk analisis laboratorium selanjutnya. Tujuan jangka panjang dari proyek ini adalah untuk mengembangkan dan mengevaluasi penanda dan biomarker baru preeklamsi. Terlepas dari studi yang telah di publikasikan sebelumnya yaitu onset dini preeklamsi. kasus ini menggambarkan hasil studi populasi analisis metabolomik yang pertama pada preeklamsi.

Sebanyak 30 kehamilan tunggal kemudian menjadi preeklamsi diusia 34 minggu dibuat dalam satu kelompok dan dicocokkan dengan 60 kehamilan normal sebagai control. Kelompok ini tidak diikutsertakan dalam penelitian sebelumnya. Kasus-kasus Preeklamsi onset lambat dipilih secara acak dari database yang tersedia dalam penyimpanan data kami. Tiap 1 kasus preeklamsi dicocokkaan dengan 2 kontrol yang memiliki fenotip neonatus normal yaitu berat badan yang sesuai dengan usia kehamilan dan tidak memiliki penyakit hipertensi pada kehamilan dan telah mengumpulkan sampel darah dalam 3 hari pendiagnosaan preeklamsi onset lambat. Tidak ada bukti penelitian yang membiaskan seleksi kasus maupun control. Definisi dari preeklamsi diambil dari International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy yaitu tekanan darah sistolik 140 mmHg atau diastolik 90 mmHg 2 kali pemeriksaan dengan usia kehamilan > 20 minggu, pada wanita yang sebelumnya memiliki tensi normal. Proteinuria didefinisikan sebagai 300 mg protein pada urin tampung 24 jam atau pada 2 kali pembacaan yang menghasilkan 2+ dari spesimen urin pancaran tengah atau hasil kateter, hasil urin tampung 24-jam harus ada selain hipertensi untuk mendiagnosis preeklamsi. Tidak ada sindrom HELLP atau hipertensi gestasional yang masuk dalam kasus. Spektometri Nuclear magnetic resonance (NMR) digunakan untuk mengidentifikasi sampel specimen. Persiapan sample dan metode spektroskopi NMR ditampilkan dalam detil sebelum, yaitu menggunakan spectrometer NMR variasi Inova 500-MHz Nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry was used for metabolite identification in the specimen samples. Sample preparation and NMR spectroscopy methods were performed as detailed previously using a 500-MHz Varian Inova NMR spectrometer (Varian Inc, Palo Alto, CA). 40 metabolit pada tiap sampel serum baik kelompok kasus maupun kontrol diidentifikasi dan dihitung menggunakan software comersil pencocokan spektrum yang memiliki penyimpanan referensi sebanyak >200 spekrum, orang yang bertugas mencocokan spectrum tidak mengatahui status pasien.

ANALISIS STATISTIK

Analisis data telah mengikuti standar prosedur yang direkomendasikan. Penyekalaan Log digunakan untuk menormalisasikan semua data metabolomik. Analisis komponen utama (Principle component analysis/PCA) dan analisis diskriminan parsial kuadrat terkecil (partial least squares discriminant analysis (PLS-DA)) dilakukan untuk mengidentifikasi pola. PCA adalah tekhnik klasifikasi yang mengubah data-data yang kompleks menjadi tampilan yang lebih sederhana dengan mengubah property penting data kedalam sumbu X dan Y. Dua kelompok yang dimasukan dalam PCA mengindikasikan perbedaan metabolit yang signifikan. PLS-DA digunakan untuk peningkatkan pemisahan antara kedua kelopmpok dengan merangkaum data kedalam beberapa variabel laten yang akan memaksimalkan covarian antara respon dan prediktor. Untuk memperkecil nilai kemungkinan yang disebabkan oleh kebetulan dari pemisahan PLS-DA maka dilakukan uji permutasi. Uji ini terdiri atas pengulangan data sampling (2000x), dengan label acak yang berbeda. Nilai P yang signifikan mengindikasikan pemisahan yang teramati antara ke-2 kelompok tidak terjadi karena kebetulan. Program computer Metaboanalisis digunakan untuk pengujian (PCA dan PLS-DA). Plot proyeksi variabel penting ( Variable importance in projection VIP) adalah plot peringkat metabolit berdasarkan kepentingan mereka yang membedakan dengan kelompok control. Metabolit-metabolit yang memiliki nilai tinggi pada sumbu X dan Y adalah yang memiliki nilai perbedaan yang paling kuat. Dalam membandingkan konsentrasi metabolit antara kedua kelompok, dilakukan tes outlier menggunakan uji Dixon Q. uji Dixon Q digunakan untuk mengindentifikasi data set outliers dan mengganti nilai meraka dengan yang paling mendekati. Penggantian outliers membantu untuk menemukan asumsi distribusi normal dan menyetarakan varian dari kedua kelompok. Hanya ada satu nilai yang berhasil dengan cara ini yaitu valin. Bagaimanapun uji Kolmogorov-Smirnov dan Shapiro-Wilk dilakukan pada data yang terdistribusi normal. Konsentrasi metabolit pada preeklamsi onset cepat-lambat vs control dibandingkan menggunakan uji t-test. Uji U Mann-whitney digunakan untuk membandingkan konsentrasi metabolit pada kelompok data terdistribusi tidak normal. Variabel independen lainnya termaksud CRL janin, Doppler arteri uterine, PI, Usia ibu, paritas, berat, etnis, meroko dan kelainan medis dimasukkan kedalam analisis computer genetik bersama dengan konsentrasi metabolit untuk mempredikasi preeklamsi.

Program genetik adalah cabang evolusioner dari komputerisasi bagian pemrogaman, keuntungan dari computer genetic ini terletak pada kemampuan untuk menangani hasil perhitungan data yang terdistribusi tidak normal dan mengeneralisasi sejumlah besar data omik dari analisis laboratorium sebelumnya program ini telah berhasil digunakan untuk analisis metabolomik. Komputer genetik menghasilkan aturan variabel dengan jumlah optimal yang bisa dipilih dari sejumlah besar variabel eksplorasi untuk mendapatkan prediksi hasil yang optimal. Program computer yang digunakan adalah Gmax versi 11.09.23 (Genetic Computing Consultants Limited, London, UK). Sebagai tambahan, kami membatasi variabel biokimia bebas dan prediktor demografik, regresi logistic digunakan untuk menghasilkan probalitas yang setara untuk prediksi preeklamsi. Berdasarkan persamaan regresi yang dihasilkn, probabilitas individu berkembang kearah preeklamsi onset lambat dihitung. Reserver karakteristik operasi kurva sensitivitas diatur terhadap rata-rata positif palsu (1-spesifitas), yang digeneralisasi bersama dengan confidence interval 95% dan/atau nilai P ada dibawah area curva. Pada analisa primer, kekuatan analisis diindikasikan dengan jumlah minimal 17 kasus pada setiap group untuk memiliki kekuatan 80% dengan analisa 2-sisi P < .0001. Setelah analisis primer, kelompok normal sebagai control yang dilaporkan pada penelitian sebelumnya ditambahkan sebagai pasien populasi studi saat ini yang terdiri dari 30 kasus dan 59 pasien control untuk menggenapi kekurangan data agar bisa ditampilkan dalam analisis regresi. Akhirnya, kami menggunakan PCA dan PLS-DA untuk menentukan apakah preeklamsi onset lambat dapat dibedakan dari preeklamsi onset dini dengan membandingkan secara langsung 30 kasus onset dini yang telah dilaporkan dalam studi sebelumnya dan 30 kasus inset lambat pada studi saat ini. HASIL Hasil total 30 kasus dan 59 (dari 60) kontrol yang digunakan untuk analisis primer Telah dilaporkan, dengan kekurangan volume serum telah di lengkapi untuk analisis metabolomic di salah satu sampel kontrol. Tabel 1 membandingkan usia ibu, berat badan, ras, dan usia kehamilan saat pengumpulan darah ditentukan dan digambarkan melalui pengukuran CRL, antara preeklamsi onset lambat dan kasus normal. Ada perbedaan yang signifikan pada grup preeklamsi onset lambat terhadap ras ibu dengan persentase lebih

rendah pada kulit putih dan persentase yang lebih tinggi pada orang kulit hitam, demikan juga pada berat badan yang lebih besar pada kelompok PE (Tabel 1). Pada Tabel 2 kami menilai perbedaan berpasangan antara konsentrasi metabolit individu untuk kontrol dan PE onset lambat. Sebanyak 17 metabolit tergambar dalam konsentrasi yang berbeda secara signifikan pada PE onset labat vs kelomok kontrol. Empat belas dari 17 konsentrasi metabolit yang meningkat pada kelompok PE onset lambat, sementara 3 berkurang dibandingkan dengan normal. Nilai P ditentukan melalui uji student t membuktikan bahwa, perbedaan konsentrasi 17 senyawa metabolit individu signifikan (berarti dan direproduksi) tingkatannya ditentukan oleh nilai P< .05. perubahan kelipatan juga disajikan pada Tabel 2. Pemisahan dan diskriminasi dapat dicapai antara kasus PE onset lambat dan control melalui PCA pada NMR data ditunjukan pada gambar 1. Walaupun demikian pemisahan ini tidak terlalu Nampak. PLS-DA berhasil untuk mendeteksi PE onset lambat (hijau) jika dibandingkan dengan kelompok control (merah) (gambar2.). pada tes pemutasi mengungkapkan pemisahan yang teramati pada PE onset lambat dengan kelompok control sanga tidakt mungkin merupakan kebetulan (p< .0005.) gambar 3 menunjukan plot VIP. Gliserol, karnitin, metilhistidin dan aseton nampaknya merupakan metabolit yang penting untuk membedakan PE onset lambat dari kasus normal, berdasarkan analisis VIP. Sebuah peta menunjukan dari kanan plot VIP. Warna merah mengindikasikan konsentrasi partikel metabolit yang meningkat pada kasus PE onset lambat sementara warna hijau penurunan konsentrasi jika dibandingkan dengan kontrol normal. Pada table 3, dengan menggunakan analisis computer genetic pada data primer didapatkan 30 kasus PE onset lambat dan 59 kontrol, dapat mendiagnosis PE onset lambat dengan akurasi tinggi. Doppler arteri uterine juga dihitung, namun tidak berbeda segnifikan antara kelompok kasus dan control. (Tabel 1.) dan tidak menunjukan peningkatan prediksi pada PE onset lambat. Prediksi berdasarkan regresi Log, menggunakan sejumlah subjek yang diperluas, 30 kasus PE onset lambat dan total 119 kasus normal, menunjukan prediksi diagnosis yang akurat pada PE onset lambat (Tabel 4.) persamaan probabilitas masing-masing diturunkan untuk PE juga disediakan dalam legenda Tabel 4. Untuk analisis regresi berbasis sejumlah prediksi, gliserol dan karnitin, yang dipilih berdasarkan plot VIP (Gambar 3) bersama dengan baik ras ibu atau alternatif

berat badan. The 2 yang terakhir diketahui menjadi faktor risiko untuk timbulnya akhir PE.23 Satu-methylhistidine juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk membentuk algorithm.There biokimia-satunya adalah tidak ada korelasi yang signifikan dicatat antara berat badan ibu atau status ras dan glisin, karnitin, atau 1-methylhistidine baik dalam kelompok akhir-onsetPE (P .37?) atau normal (P .36?) pasien. Baik berat badan ibu atau ras tampaknya secara signifikan meningkatkan prediksi PE selama ini metabolit saja (Tabel 4) dalam regresi berbasis analisis. persamaan probabilitas masing-masing diturunkan untuk PE juga disediakan dalam legenda Tabel 4. Untuk analisis regresi berbasis sejumlah prediksi, gliserol dan karnitin, yang dipilih berdasarkan plot VIP (Gambar 3) bersama dengan baik ras ibu atau alternatif berat badan. The 2 yang terakhir diketahui menjadi faktor risiko untuk timbulnya akhir PE.23 Satu-methylhistidine juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk membentuk algorithm.There biokimia-satunya adalah tidak ada korelasi yang signifikan dicatat antara berat badan ibu atau status ras dan glisin, karnitin, atau 1-methylhistidine baik dalam kelompok akhir-onsetPE (P .37?) atau normal (P .36?) pasien. Baik berat badan ibu atau ras tampaknya secara signifikan meningkatkan prediksi PE selama ini metabolit saja (Tabel 4) dalam regresi berbasis analisis. Masing-masing derifat kemungkinan yang setara untuk PE juga ditampilkan dalam table 4. Untuk analisi berbasis regresi pembatasan jumlah prediktor, gliserol dan carnitin dipilih sebagai dasar plot VIP (gambar 3) bersama dengan ras ibu atau berat badan, sebagai alternative. Dua yang terakhir diketahui sebagai factor resiko PE onset lambat. 1methilhistidin juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk membentuk algoritma biokimia. Ada korelasi tidak signifikan yang tercatat antara berat badan ibu atau ras dan glisin, karnitin atau 1-metilhistidin baik pada pasien kasus PE onset lambat atau normal. Berat ibu maupun ras tidak menunjukan perubahan yang signifikan sebagai predictor PE jika berdiri sendiri (table 4) pada analisi berbasis regresi. Hal yang penting, diskriminasi signifikan antara onset dini dan onset lambat sudah ditercapai menggunakan metabolomik (gambar 4, A). hasil ini mendukung pandangan baru-baru ini , bahwa keduanya merupakan penyakit yang berbeda. Gliserol, asetat, trimetilen dan suksinat nampaknya menjadi metabolit yang paling penting untuk

membedakan kedua jenis Preeklamsi ini berdasarkan analis VIP ditunjukkan oleh gambar 4,B. KOMENTAR Menggunakan NMR berbasis analisis metabolomik kami menemukan 17 metabolit telah menunjukkan perbedaan konsentrasi yang signifikan secara statistik pada PE onset lambat jika dibandingkan dengan control. Menggunakan metabolit atau kombinasi dengan demografik tradisional ibu dan marker klinis, diagnosis PE onset lambat yang akurat dapat dibuat. PE onset lambat lebih sering terjadi dibandingkan PE onset dini dan bisa dihubungkan dengan morbiditas yang signifikan, hal ini membenar kepentingkan deteksi. Kami juga membedakan preeklamsi onset dini dengan onset lambat dengan menggunakan metabolomik. Perbedaan etiologi pada PE onset lambat telah menjadi tantangan tersendiri untuk mengembangkan biomarker prediktif. Keragaman ini bagaimana pun adalah kekuatan dan bukan suatu kelemahan untuk analisis metabolomik. Temuan ini menjadi menarik mengingat lamanya interval antara pengujian dan manifestasi klinis. Metabolit dikenal dapat stabil dalam penyimpanan pada suhu 80oC dan sejak pengumpulan sampel kasus dan control pada waktu yang sama dan disimpan dalam kondisi yang indentik maka tidak mungkin terdapat perbedaan antara ke dua grup dikarenakan cara penyimpanan. Prediksi trimester pertama dari PE bisa berpotensi untuk memasukan profilaksis aspirin pada usia kehamilan 16 minggu. Fakta bahwa perubahan konsentrasi metabolit menjadi kelipatannya pada studi kami tidaklah besar dan bukan hal yang tidak diperkirakan. Darah sudah diatur pada homeostatis yang ketat. Dalam beberapa kasus perubahan level vital metabolit sebesar 2 kali lipat menunjukan perbedaan antara sehat dan sakit. Perubahan sebesar 3 kali lipat bisa berarti kematian atau hidup. Lebih lanjut PE onset lambat merupakan penyakit yang sangat heterogen. Biomarker tunggal yang bisa membedakan secara pasti (perubahan kelipatan yang sangat tinggi) pada penyakit ini dengan yang normal akan jadi tidak masuk akal dan akan menyingkirkan kebutuhan akan analisi metabolomik. Seperti yang telah diungkapkan keuntungan dari analisi metabolomik untuk penyakit kompleks adalah kemampuannya untuk mengidentifikasi konstilasi marker pada individu yang memiliki akurasi diagnostik

yang sederhana namun ketika dikombinasikan memiliki prediksi yang kuat bagi suatu penyakit. Keakuratan diagnostik metabolit dikombinasikan dengan ras dan atau berat badan ditemukan dalam penelitian ini muncul lebih tinggi marker klinis tradisional yang telah digunakan secara luas. Dalam sebuah studi prospektif besar prediksi trimester pertama PE onset lambat, faktor risiko ibu, tekanan darah sistolik dan diastolik, serta AMP masingmasing memiliki sensitivitas 41,4%, 31,2%, 33,6%, dan 36,7%, dengan tingkat positif palsu 10% .23 konsentrasi dari 3 marker metabolomic ditemukan independen terhadap berat badan ibu atau etnis. Kami juga menampilkan bukti bahwa analisis metabolomic dapat membedakan kasus yang akhirnya akan berkembang menjadi PE onset dini dan PE onset lambat. Sangat sedikit publikasi tentang prediksi preeklamsi menggunakan metabolomik. Keterbatasan data yang tersedia, serempak mendukung nilai temuan ini. Menariknya ada sedikit nilai yang tumpang tindih pada nilai signifikan diagnostic dalam manuskrip jika dibandingkan dengan publikasi ini. Penjelasan untuk perbedaan ini mungkin ada beberapa factor. Kami menggunakan platform berbasis NMR kuaktitatif yang secara tepat menentukan konsentrasi metabolit sementara Kenny dkk. Mengunakan platform Liquid chromatography (LC) Mass Spectrometry (MS). Meskipun terjadi tumpang tindih, platform metabolomic yang berbeda yang digunakan dalam ke 2 peneliatian dikenal untuk mengidentifikasi metabolit yang berbeda. Misalnya NMR digunakan untuk mengidentifikasi senyawa polar sedang LC-MS untuk senyawa non polar. Sebagai tambahan, metabolit yang diidentifikasi oleh LC-MS oleh studi Kenny hanya diperoleh dari pencocokan masal, sedangkan metabolit yang diindetifikasi / diukur dalam penelitian ini telah diidentifiasikan berdasarkan standar yang otentik dan pencocokan spectrum yang komprehensif. Persamaan dengan study yang dilakukan Kenny et, al. juga menggunakan metode elektrospray inonisasi MS dan metabolit yang ditemukan menjadi predictor signifikan untuk PE jadi perbedaan yang dilaporkan tidak terlalu mengherankan. Penelitian oleh Odibo dkk. Dengan menggunakan platform LC / MS-MS dilaporkan dapat menjadi prediksi akurat PE. Sekali lagi metabolit yang teridentifikasi adalah asam amino dan sangat berbeda dari yang dilaporkan disini. Manuskrip mereka terfokus pada preeklamsi onset dini. Pada tingkat ini perbedaan kemampuan platform metabolomik masih memberi hasil

positif untuk pencarian yang lebih komprehensif yang berpotensi digunakan sebagai marker. Pada akhirnya studi prospektif yang lebih besar diperlukan untuk mengidentifikasi kombinasi optimal untuk marker klinis yang lebih berguna bagi skrining PE dengan platform yang lebih bermanfaat secara klinis. Meskipun bukan objek primer studi ini, metabolomik dikenal sebagai alat yang kuat untuk menjelaskan pathogenesis penyakit-penyakit yang kompleks. Sebuah data base yang mereview metabolomik manusia telah disusun untuk menentukan peran metabolit yang tercatat menjadi tidak normal pada PE onset lambat. Dua metabolit berdasarkan plot VIP yang sangat penting untuk membedakan preeklamsi dan kelompok normal: gliserol dan karnitin. Gliserol adalah 3-karbon alcohol yang berasal dari glikolipid tulang belakang. Senyawa ini penting untuk metabolisme lipid. Abnormalitas metabolisme lipid dapat menjadi tanda bagi PE dan diperkirakan mempunyai peran dalam pathogenesis. Lebih lanjut, ada dokumen yang menjelaskan hubungan antara obesitas pada ibu dan peningkatan resiko PE onset lambat, yang mana juga ditemukan dalam studi ini. Karnitin adalah senyawa ammonium kuartener yang bertanggung jawab ntuk transport lipid dari sitoplasma ke dalam mitokondria untuk metabolisme energy. Senyawa ini terutama dibuat di hati dan ginjal, dimana keduanya secara signifikan terkena imbas dari PE. Karnitin menghambat stress oksidatif dan peroksidasi lipid. Kedunya penting dalam proses patologikal PE. Peningkatan produksi karnitin mungkin bisa bertanggung jawab sebagai respon yang menghambat oksidasi metabolisme lipid yang berlebihan. Berdasarkan data metabolomik yang ditemukan disini, ada gambaran gangguan metabolisme lipid sentral yang muncul pada PE onset lambat. Kesimpulannya, marker metabolomik yang muncul pada trimester pertama berguna untuk membedakan PE onset lambat dan control kasus normal atau PE onset dini. Berdasarkan hasil tinjauan yang menjanjikan ini, nilai dari prediksi klinis metabolomik dan diagnosis untuk PE harus diselidiki lebih lanjut.