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Clin Pediatr Endocrinol 2011; 20, 33-38 Copyright 2011 por la sociedad japonesa de Endocrinologa de Pdiatrie

Investigacin clnica

Caracterizacin de la Diabetes Mellitus en japons Sndrome de Prader-Willi


Takayoshi Tsuchiya\ Yuji Oto\ Tadayuki Ayabe\ Kazuo Obata\ Nobuyuki Murakami\ y Toshiro Nagai ^
' Departamento de Pediatra, Dokkyo Medical University Hospital de Koshigaya, Saitama, Japn

Resumen. Sndrome de Prader-Willi (PWS) se asocia frecuentemente con marcada obesidad y diabetes mellitus (DM). Aunque la frecuencia general de DM en PWS oscila entre 7-20%, hay un limitado datos disponibles en pacientes japoneses. Este estudio evalu cinco factores asociados a la DM en PWS: frecuencia de 1), 2) la edad de aparicin, factores de riesgo 3), 4) a largo plazo complicaciones y 5) el tratamiento. Sesenta y cinco se estudiaron retrospectivamente los pacientes, que van de 10 a 53 aos de edad. La frecuencia de DM en los pacientes de ms de 10 aos de edad fue de 26,2% (17/65 pacientes). La edad de inicio de MS oscil entre 10 y 29 aos con una media de edad de 15 aos. El ndice de masa corporal (IMC) fue significativamente mayor en el grupo de DM en comparacin con el grupo de no-DM. El nmero de pacientes con hormona del crecimiento (GH) en la DM grupo fue significativamente menor que el numher que no lo hizo. Proteinuria (excrecin urinaria de albmina / creatinina en lugar de coleccin: U-Alb/Cr > 300 mg/gCr) se observ en 1/17 pacientes (5.9%), microalbuminuria (U-Alb/Cr 30-300 mg/gCr) se observ en 4/17 pacientes (23,5%) y nonproliferative la retinopata se observ en 2/17 pacientes (11,8%). Entre los agentes de hipoglucemia oral, alfa-glucosidasa ms a menudo se utilizan inhibidores (a-GI) en nuestros pacientes (10/17, 58.8%). Once de los 17 pacientes (64.7%) haban sido tratados con insulina. Palabras clave: Sndrome de Prader-Willi, diabetes mellitus
Introduccin

Es el sndrome de Prader-Willi (PWS) caracterizado por anomalas craneofaciales, infantiles hipotona, baja estatura, hiperfagia, temprano aparicin de la obesidad, hipogonadismo y mental retraso (1). Aproximadamente el 70% de los casos con PWS son debido a una delecin paterna en el cromosoma
Recibido: 24 de septiembre de 2010 Aceptado: 01 de diciembre de 2010 Correspondencia: Dr. Takayoshi Tsuchiya, departamento de Pediatra, Universidad Mdica de Dokkyo Koshigaya Hospital, 01/02/50 Minami-Koshigaya, Koshigaya, Saitama 343-8555, Japn

Correo electrnico: t-tsuchi@dokkyomed.ac.jp

15 (15qll-ql3); 25% de los casos tienen materna uniparental materna (UPD) del cromosoma 15; y los restantes casos, resultado de la gentica mutaciones de imprinting y translocacin equilibrada (2). La frecuencia de PWS se estima en uno en 10.000-15.000 nacimientos en Japn (3). PWS se asocia con obesidad marcada y una tendencia para mostrar un mayor riesgo para el desarrollo de la diabetes mellitus (DM). Pacientes con PWS tienden a morir repentina e inesperadamente. Pierna celulitis y embolia pulmonar secundaria obesidad masiva y DM se ven a menudo en pacientes adultos (4). La frecuencia general de DM en PWS oscila entre 7-20% (5). Butler inform la prevalencia de DM a 25% en
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et al.

pacientes adultos (6). Sin embargo, hay pocos informes relativos a la frecuencia de DM en Pacientes de PWS japons. Este estudio investigada la frecuencia, la edad de aparicin, factores de riesgo, a largo plazo complicaciones y tratamiento de la DM en pacientes con PWS.
Sujetos y mtodos

Un total de 153 pacientes japoneses PWS (96 los hombres y 57 mujeres) que van entre 10 aos de edad MO a 53 aos estaban inscritos como sujetos en Dokkyo Mdica Universidad Koshigaya Hospital. Entre ellos 65 pacientes > 10 aos de edad fueron seleccionados para el estudio. Por encima de los 10 aos de edad de los pacientes eran seleccionado como los temas porque el menor paciente con DM fue 10 aos de edad. Todos los temas PWS mostr la metilacin anormal, prueba con un anlisis de reaccin en cadena (PCR) de polimerasa consistente con el diagnstico de PWS (1,7). El presencia de la eliminacin de 15qll-ql3 fue identifled por fluorescencia in situ hibridacin (pescado) utilizando 15qll-ql3 sondas. La presencia de UPD se determin por PCR usando establecido mtodos con microsatlites de ADN polimrfico desde la regin de 15qll-ql3 cromosoma. El diagnstico de DM se bas en los criterios establecido por el Comit del Japn Sociedad de diabetes en el Classiflcation y Criterios de diagnstico de la Diabetes Mellitus en 1999. Brevemente, se realiz un diagnstico de DM si alguno de los se cumplieron los siguientes criterios: 1) plasma ayuno

glucosa (FPG) > 126 mg / dl o glucosa oral 2-h glucosa tolerancia prueba (con 75 g de glucosa) (2hPG) > 200 mg / dl o glucosa plasmtica casual Se cumplen (CPG) > 200 mg / dl en dos o ms ocasiones; 2) FPG > 126 mg / dl o 2hPG > 200 mg/dl o GPC > 200 mg / dl se cumplen al menos en una ocasin acompaada por diabticos tpico sntomas o HbAlc > 6.5% de diabticos retinopata (8). Datos mdicos detallados incluyendo la edad gestacional, peso al nacer, ndice de masa corporal (IMC), gnero, genotipo, hormona del crecimiento (GH) uso y tratamiento se obtuvieron de todos pacientes. Se seleccionaron todos los medicamentos para DM a discrecin de los mdicos. La excrecin urinaria de albmina/creatinina en lugar de recogida (U-Alb / Ary valor normal < 30 mg/gCr) era utilizada para evaluar la nefropata diabtica. Proteinuria y microalbuminuria fueron conflrmed por la obtencin de al menos dos muestras de orina durante un perodo de 3-6 mo (9). Todos los pacientes diabticos fueron examinados regularmente por un oftalmlogo. -Prueba de Student, I-prueba de Welch y x ^ prueba se utilizaron para comparar diferencias entre los grupos de la muestra. Un valor de p de < 0.05 fue considerada estadsticamente signiflcant.
Resultados

Las muestras (tabla 1) Las 65 personas con PWS incluyen 43 hombres y 22 mujeres. Sus edades oscilan entre 10 de 53 aos, con una media de edad de 19 aos de gentica pruebas de laboratorio revelaron que 52 pacientes tenan un 13 y eliminacin de 15qll-ql3 tuvieron UPD materna para el cromosoma 15. Frecuencia de DM (tabla 1) Diecisiete de los 65 pacientes (26.2%) haban DM desarrollado. Inicio de DM (Fig.1) La edad de inicio de MS oscil entre 10 y 29 ao con una media de edad de 15 aos. Factores de riesgo (cuadros 2 y 3) No hubo diferencias en signiflcant gestacional peso edad y nacimiento entre el Grupo DM y no DM. El IMC fue signiflcantly
Tabla 1 Temas de fondo de PWS (n = 65) y la frecuencia de DM Mediana edad (aos) gama

Macho / hembra Eliminacin/UPD Diabetes mellitus


19

10-53 43/22 52/13 17 (26.2%) UPD: uniparental materna. Abril de 2011 DM en japons PWS35
2

.i 3
Z1

JL
Edad mediana de 1 H:

Lam
15 aos

M
(10-29)1 <10 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 25-27 28-30> 30

Yr

Fig. 1 OnsetofDM(n=17). Tabla 2 Factores de riesgo 1 (comparacin entre el grupo DM y no-DM) DMNo DM
n

Edad gestacional (semanas) Peso al nacer (g) IMC (kg/m ^)


17

39.4 2,670 43.3


2.5 368

12.7
48

39.3 2,620 25.5


2.2 423 8.6 NS NS

<0.01 NS: no significativo.

mayor en el grupo de DM en comparacin con el

Grupo no-DM (p < 0.01. Tabla 2). Mientras que el gnero y genotipo diferencias significativas, Uso de GH fue significativamente menor en el grupo de DM (p < 0.05. Tabla 3). Complicaciones a largo plazo y el tratamiento de DM (tabla 4) Proteinuria (U-Alb/Cr > 300 mg/gCr), microalbuminuria (U-Alb/Cr 30-300 mg/gCr) y se observaron retinopata nonproliferative en 1 (5.9%, caso 4), 4 (23.5%, caso 2, 3, 7 y 10) y DM 2 pacientes (11,8%, en los casos 1 y 10), respectivamente. Todos los pacientes fueron tratados con agentes hypoglycmie inyeccin o oral de insulina. Inhibidores de la alfa-glucosidasa ( un -GI) fueron el ms frecuentemente utilizado a agentes orales hypoglycmie en los pacientes con DM (10/17, 58.8%). Once los pacientes (11/17, 64.7%) haban sido tratados con insulina.
Tabla 3 Factores de riesgo 2 (comparacin del gnero, genotipo y GH uso de pacientes DM) Macho 12 / 43 (27.9%) Eliminacin 13 / 52 (25.0%) Uso de GH (+) 3/31 (9.7%) Hembra 5 / 22 (22.7%) UPD 4 /13 (30.8%) Uso de GH (-) 14 / 34 (41.2%)
P NS P NS P

<0.05 NS: no significativo. UPD: uniparental materna.

Discusin La obesidad es un problema de salud importante en PWS con mayor riesgo de DM y otras complicaciones (3). DM en PWS es clasificado como un "varios gentica sndromes a menudo asociados con la diabetes "en la clasificacin etiolgica de DM y afines
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et al. Tabla 4 Complicaciones a largo plazo y el tratamiento de los pacientes DM (n = 17)


Caso
1 2

3
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Gnero M M M M F M M M M F F F M M M F M Genotipo D D D D U D D D D D D D D D
U U U

Edad de Inicio (yr)


29 29 24 12 10

29 26 17 19 11 12 19 14 15 13 12 13

Diabetes duracin (aos)


9 3 8 18 20 0 2 8 5 12 8 0 5 3 4 2 0

BMI (kg/m ^) *
9

33.6 45.7
9

65.7 68.2 35.0 35.8 42.2 36.4 50.7 56.8 31.7 42.6 27.6 33.5 Uso de GH A1c (%)* 7.3

6.3
9.4 5.9
_9

7.0 5.3 9.1 7.0

+ 6.2 + 5.8

6.6 5.0 5.8 5.1

+ 6.1
9.5

DN _ Mi Mi P
9 -

Mi Mi .Tratamiento de DR NR S - > t un ^ 30R/30R, A Me, S, a - > Q/Q/Q/B, A Me, S, T-^ 30R/30R, Me, A ? RN/R/RN -un Q/Q/Q/B ^ Me, un S, T ^-Me, S, un. 30R/30R N R/R/R/N, A -Insulina > S, a. Me -^ ninguno Me, una -un 30R/30R-^ Me, un T, un 30R/30R 30R/30R M: maie. F: hembra. D: supresin. U: uniparental materna. DN: nefropata diabtica. Mi: microalbuminuria (U-Alb/Cr 30-300 mg/gCr). P: proteinuria (U-Alb/Gr > 300 mg/gCr). DR: retinopata diabtica. NR: retinopata nonproliferative. S: sulfonilureas. T: Tiazolidinedionas. a: inhibidores de la alfa-glucosidasa. A: bloqueadores del receptor de angiotensina. Me: metformina. 30R: premezclada de insulina. P: anlogo de insulina de accin rpida. B: Basai anlogo de accin prolongada. R: regular insulina. N: NPH insulina. *: al momento del diagnstico de DM. *: por ltimo seguimiento.

trastornos de tolerancia a la glucosa por el Japn Sociedad de diabetes (8), pero la tolerancia a la glucosa de estos pacientes es generalmente similares a la de pacientes con DM tipo 2 (diabetes tipo 2), que es la ms frecuente en pacientes con sobrepeso sin

PWS (5). A pesar de ser pacientes PWS sobrepeso en chudhood temprano debido a una insaciable apetito, aparicin de DM es generalmente durante adolescencia en los primeros (6). Por lo tanto, hay son muy pocos informes clnicos de la DM en los nios menores de 10 aos de edad (10). La frecuencia de MS en este hospital fue 26,2%. Los resultados para los pacientes japoneses fueron similares a las para personas de raza blanca, lo que sugiere la ausencia de racial diferencias. Aunque la prevalencia fue similar a la que en informes anteriores, la aparicin de DM fue anterior a la en informes anteriores (6). Esto puede ser debido a la mayor tasa de diabetes tipo 2 en Asia nios diabticos que en los caucsicos (11). Pequeo para la edad gestacional (SGA) es un riesgo factor de obesidad y diabetes tipo 2 en la edad adulta. Infiuences desfavorable en el entorno fetal puede programar la homeostasis metablica en su vida posterior y afectar la tolerancia a la glucosa (12). Este estudio identificado diferencias estadsticas en gestacional peso edad y nacimiento entre la DM y noGrupos de DM. Slo un mayor IMC estuvo asociado con DM. Existe informacin limitada sobre la factores de riesgo de DM en pacientes con PWS. Sin embargo, la mayora de estudios reportan que la obesidad es un problema importante para estos pacientes (13). El los resultados actuales pueden sugerir que la incidencia de DM en PWS est fuertemente correlacionada con la dieta hbitos despus del nacimiento. El potencial infiuence del tratamiento de la GH en el riesgo de DM en PWS es doble; Tratamiento de GH puede disminuir la sensibilidad a la insulina y ms
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aumentar el riesgo de DM en PWS (14), mientras que la mejora de la composicin corporal en nios con PWS en hormona de crecimiento puede disminuir la terapia el riesgo de enfermedades relacionadas con la obesidad, como DM, hipertensin arterial y enfermedad cardiovascular (15). En nuestro estudio, hubo significativamente menos los pacientes con DM en el GH utilizar grupo (9.7% vs. 41,2%, p < 0.05). La diferencia en la edad y IMC de los sujetos en el con y sin GH uso de grupos pueden ser un factor de confusin en nuestro estudio. La mediana de la edad y el IMC en el grupo con el uso de la GH eran 20 aos (rango: 14-23 aos) y 36.4 kg/m2 (rango: 27,6 42,2 kg/m2), respectivamente.

Mientras tanto, la mediana de la edad y BMI en el grupo sin uso de GH tendido a ser mayor con 26,5 aos (rango: 13-38 aos) y 42,6 kg/m ^ (31,7-68,2 kg/m ^), respectivamente (datos no mostrados). El indicacin para la administracin de GH en pacientes PWS en Japn se limita a los nios con un corto estatura. Por lo tanto, los pacientes que haban alcanzado edad adulta antes de la aprobacin del uso de la GH en Japn eran menos propensos a ser candidatos para GH Administracin. Adems, GH no es usualmente indicado para pacientes que ya son obesos, y es probable que los pacientes tratados con GH desde tal bajo el ms estricto control diettico los pacientes tienden a ser ms jvenes que aquellos sin Tratamiento de la GH. Estos factores podran han resultado en el documento final del grupo sin ser de GH menos favorable. A pesar de estas limitaciones, nuestra el estudio mostr que el uso previo de GH no es un riesgo factor de DM en pacientes PWS. Estudios adicionales, por tanto, incluyendo una prueba de control al azar, es garantizado para identificar el papel del uso de la GH en DM con PWS. Hasta ahora ha habido pocos informes de complicaciones relacionadas con la diabetes en PWS (16). El resultados mostraron que hubo no complicaciones progresivas, como insuficiencia renal y la retinopata proliferativa. Estos hallazgos puede estar relacionado con el corto perodo de duracin de DM. lo contrario, PWS no pueden ser susceptibles a complicaciones diabticas. Un largo perodo de observacin podra revelar datos ms precisos sobre la frecuencia y gravedad de las complicaciones. Debido a que el mecanismo exacto de DM en PWS queda tena, no definitivo estrategia de tratamiento para DM con PWS an no ha se han establecido. Aprobamos la dieta y el ejercicio como el enfoque del tratamiento de primera lnea en todas pacientes. De hecho, un paciente en la corriente serie mostr prdida notable de peso (tabla 4, Caso 11, BMI 36.4 a 17.9 kg/m ^). l era libre de insulina y otros medicamentos en el ltimo seguimiento. El tratamiento farmacolgico ptimo para PWS con DM sigue siendo controvertido. En general, la metformina se recomienda como una primera lnea tratamiento farmacolgico para la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes (17). Desde insulina mayor resistencia se observa en algunos pacientes PWS con

DM (18), algunos expertos abogan por el uso de metformina para estos pacientes (19). Sin embargo, Tambin se ha informado disminucin de la secrecin de insulina en otros pacientes con DM con PWS (5). Administracin de Tiazolidinedionas, as como sulfonilureas tiende a provocar un aumento de cuerpo grasa (17) y pueden no ser apropiados para DM con PWS. En el presente estudio retrospectivo, todas las terapias de drogas fueron seleccionadas a discrecin de los mdicos individuales en mltiples instalaciones. Se necesitan estudios adicionales para establecer mejor estrategias de manejo de estos pacientes. Insulina es necesario en casos donde hay evidencia de deficiencia de insulina y donde el paciente condicin no es controlada por otros tipos de Administracin, pero no se recomienda en todos otros casos porque tambin est asociado aumento de peso (20). Adems, los pacientes que en insulina corren el riesgo de hipoglucemia. El los pacientes en este estudio aceptan autocontrol de la inyeccin de insulina y glucosa en sangre. PWS es a menudo asociado con terquedad, persistencia y sntomas obsesivo-compulsivo. Tales las actitudes pueden ser adecuadas para la autogestin de la terapia de insulina. Adems, la terapia de insulina puede estar justificado utilizar dependiendo de la situacin. En conclusin, la frecuencia de DM en Pacientes de PWS japons fue de 26,2%. La aparicin de la DM fue relativamente temprana, entre 10 a 15 aos de edad. El nico factor de riesgo es la obesidad. GHuse
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no aument el riesgo de largo plazo de DM. complicaciones de la DM fueron ms suaves que generalmente espera. Ms del 60% de los pacientes haba sido tratados con insulina.
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