HIV Vrus da Imunodeficincia Adquirida

Introduo
Ao longo da vida, nosso corpo invadido por diferentes tipos de vrus, que penetram em nossas clulas e as utilizam para se multiplicar, em geral matando-as. Certas clulas do corpo humano tm vrus em estado de latncia, que tanto pode permanecer em repouso durante toda a vida da pessoa quanto se multiplicar em certas situaes causando os sintomas da infeco viral. Os vrus no esto includos em nenhum dos cinco reinos, pois so acelulares. So constitudos por uma ou algumas molculas de cido nuclico, que pode ser o DNA ou o RNA envoltos por molculas proteicas. Os vrus so sempre parasitas intracelulares. No interior do hospedeiro apropriado, um nico vrus pode originar centenas de vrus idnticos. Fora da clula hospedeira so completamente inertes e no se reproduzem, como o caso do HIV (sigla de Human Immunodeficience Vrus) ou VIH (Vrus da Imunodeficincia Humana).

Taxonomia e Classificao
Existem dois tipos de vrus da imunodeficincia humana, o VIH-1 e o VIH-2, e tanto um como outro s se reproduzem nos humanos. O VIH-1 o vrus de imunodeficincia humana mais predominante, enquanto o VIH-2 se transmite com menos facilidade e o perodo entre a infeco e a doena mais prolongado. Os dois tm a mesma aco no organismo humano, mas o HIV-2 produz menos partculas virais que o HIV-1. As formas de contgio, no entanto, continuam sendo as mesmas: contacto sexual, pelo sangue e de me para filho, durante a gestao. Pessoas infectadas com o HIV-2 tm menos infeces nas fases iniciais do vrus do que aquelas com HIV-1. A maioria dos casos reportados de HIV-2 so encontrados na frica Ocidental. Os critrios mais importantes para a classificao dos vrus so: Hospedeiro Morfologia da partcula viral. Tipo de cido nuclico Outros critrios incluem o tamanho, as caractersticas fsico-qumicas, as protenas virais, os sintomas da doena, a antgenicidade e outras. Pelas caractersticas morfolgicas, estruturais e pela sequncia nucleotdica, o VIH pertence a subfamilia de Retrovirus, os Lentivirus. Dentro desta subfamilia esto includos os vrus que produzem viroses lentas em animais, como o vrus da Anemia Infecciosa Equina, ou o vrus da Imunodeficincia Felina.

Caractersticas estruturais do vrus

Os viries maduros so icosadricos, envelopados ou involucrados, tm um dimetro de 100-200 nm. O invlucro viral, uma bicamada lipdica contendo projeces ou espculas de aproximadamente 8nm de dimetro na sua superfcie.

Fig. 01- Esquema representativo da estrutura do vrus (VIH) Cada espcula est constituda por vrias molculas de glicoprotenas externa gp120, unidas no covalentemente a um dmero proteico integral da membrana gp41. O core interno contm o nucleocpside viral na forma de cone truncado. no interior da nucleocpside que encontramos o genoma viral.

Caractersticas do Genoma viral

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O genoma viral consiste de um dmero de RNA de fita simples de polaridade positiva linear (+ssRNA) e cada monmero apresenta tamanho de 7 a 11 kb. Os monmeros so mantidos juntos por pontes de Hidrognio. Cada monmero poliadenilado na extremidade 3e apresenta um cap na extremidade 5. Cada monmero associado a uma molcula especifica de RNA transportador (t-RNA), que pareado com uma regio especifica chamada stio de ligao do primer, localizada perto da extremidade 5do genoma e envolve 18 bases na extremidade 3do t-RNA. Viries apresentam quatro genes principais, que codificam as protenas virais, na seguinte ordem: 5-gag-pro-pol-env-3. O gene env codifica duas glicoproteinas do envelope, denominadas SU (de superfcie) e TM (transmembranar). O virio apresenta ainda de trs a seis protenas estruturais internas, no glicolisadas, codificadas pelo gene gag. As principais protenas so: MA (matriz), CA (capside) e NC (nucleocapside). O gene pro codifica as seguintes protenas: PR (protease), RT (transcriptase reversa) e IN (integrase). Alm dos genes gag, pro, pol e env comuns aos retrovirus, o HIV-1 apresenta os seguintes genes adicionais: vif, vpr, vpu, tat, ver, nef, cujos produtos so necessrios para regular a sntese e o processamento do RNA viral e outras funes na replicao viral. A maioria destes genes localizada na direco 3 aps os genes gag-pro-pol e na direco 5do env; o gene nef est na extremidade 3do env. O HIV-2 tem ainda um gene adicional o vpx. O genoma do HIV rico em sequencias cis activadas em diferentes passos da replicao. O precursor do gag clivado em 4 protinas: p17-p18, para o HIV-1 e P16 para o VHI-2; A maior protena codificada por gag a p24-p25 (p26 no HIV-2), que faz parte da constituio da capside viral do grupo dos vrus HIV.

Anlises filogenticas classificam o HIV-1 em trs grupos genticos: M (do ingls major), N (do ingls New) e O (do ingls outlier). No grupo M, as variantes do HIV relacionadas so classificadas em clades ou subtipos, designados de A a J. Esses subtipos diferem entre si em aproximadamente 14% nas sequncias do gene gag e em cerca de 30% nas sequncias que codificam as protenas do envelope.

Sntese e Integrao do DNA

Logo depois da entrada para o interior da clula (Lnfocitos T), o genoma viral apresentado como um dmero de 2 molculas idnticas de RNA genmico, transcrito de forma reversa em uma molcula linear de DNA de dupla hlice. Um dos motivos de 4

muito interesse que a cadeia positiva do DNA tem dois stios de origem distintos para a sua sntese em lugar de um. A cadeia positiva identificada em todos os retrovirus por uma sequncia de polipurinas localizadas na regio 5da regulao. Os vrus de HIV tm uma segunda regio com sequncia polipurinas no centro do seu genoma, a qual define uma descontinuidade central na cadeia positiva, sendo usada como stio de origem adicional. Este segundo stio de origem aparece para melhorar a eficincia do processo de transcrio reversa.

Variabilidade gentica
Uma caracterstica relevante do HIV, acerca da sequncia nucleotdica de diferentes isolamentos foi a demonstrao de um alto grau de variabilidade gentica. A regio mais varivel do genoma a que codifica as glicoproteinas do invlucro. Sendo a regio mais conservada a dos genes gap e pol. A causa de tal variabilidade a existncia da transcriptase reversa, a qual no tem capacidade de corrigir erros que ocorrem durante a retrotranscrico, podendo chegar a introduzir erros por ciclo de replicao de aproximadamente 103 nucletidos.

Ciclo de replicao do vrus

O vrus tem que entrar no sistema sanguneo para poder multiplicar-se. Ele infecta e multiplica-se dentro dos linfcitos T4, tambm conhecidos como clulas CD4+, que fazem parte do sistema imunolgico. Ao penetrar na clula, o VIH transforma o seu cdigo gentico de ARN em ADN, o que possvel atravs da enzima transcriptase reversa, que lhe permite replicar-se e destruir estas clulas. Para completar o seu ciclo de reproduo, o vrus utiliza ainda outras duas enzimas, a protease e a integrase. A replicao do VIH-1 um processo de vrias etapas. O primeiro passo a infeco de uma clula susceptvel, como o linfcito T CD4+. A entrada do vrus na clula requer a presena de certos receptores de membrana: receptores CD4 e coreceptores, como CCRS ou CXCR4. Esses receptores interagem com complexos protecos que esto associados ao envelope viral. Esses complexos so compostos de 2 glicoproteinas: uma extracelular GP120 e uma transmembrana, GP41. Quando o VIH se aproxima da clula alvo a GP120 se liga ao receptor CD4+. Esse processo se chama " anexao". Ele promove o aumento da ligao ao co-receptor.

Fig.03- Esquema do ciclo de replicao do vrus A ligao ao co-receptor promove uma mudana conformacional na GP120. Isso permite a GP41 se desdobrar e inserir suas terminaes hidrofbicas na membrana celular. Ento a GP41 se dobra novamente, aproximando a clula do vrus, facilitando a fuso de suas membranas. O capsideo nuclear viral entra na clula e se abre libertando dois filamentos de RNA viral e trs enzimas essenciais de replicao: a Integrase, a Protease e a Transcriptase reversa. A transcriptase reversa inicia a transcrio reversa do RNA viral. Ela tem dois domnios catalticos: o stio Ribonuclease-H activa e o stio da Polimerase activa. no stio da Polimerase activa que o filamento nico de RNA viral transcrito em uma dupla hlice de RNA-DNA. Esta dupla hlice dirige-se posteriormente ao stio da Ribonuclease-H que quebra o RNA. A polimerase ento completa a fita de DNA para formar uma dupla hlice de DNA. Entrando em aco a Integrase, clivando um dinucleotideo em cada extremidade 3 do DNA, criando duas extremidades ligantes. A Integrase, ento transporta o DNA ao ncleo da clula e facilita a sua ligao ao genoma da clula. A activao da clula induz a transcrio do DNA pr-viral em RNAm. O RNAm viral migra para o citoplasma, onde os precursores de um novo vrus so sintetizados. Alguns deles precisam ser processados pela protease viral. A protease cliva protenas longas em protenas menores do core. Esse passo crucial na criao de um vrus infeccioso. Dois filamentos de RNA viral e as enzimas de replicao se juntam e as protenas do core se aglutinam ao redor deles formando o capsdeo. A maioria dos vrus no pode coexistir indefinidamente com as clulas onde se multiplica; a clula pode morrer ou simplesmente deixar de suprir todos os factores para a continuao da multiplicao viral. Os vrus devem disseminar-se de uma clula para outra. Portanto, a partcula infecciosa deve deixar a clula na qual houve a maturao e penetrar numa clula no infectada.

As protenas virais especficas do envelope so sintetizadas durante a fase tardia de sntese proteica e so inseridas na membrana celular. O nucleocpside associa-se com a superfcie interior da membrana plasmtica alterada, j contendo protenas virais. Durante a sada do nucleocpside da clula, a partcula viral envelopada por esta membrana alterada. Processo designado brotamento. Os lpidos do envelope viral so inteiramente derivados da clula hospedeira. Assim como os mecanismos de entrada da partcula viral por endocitose causam pequeno dano no permanente membrana celular, o brotamento tambm parece no causar danos s membranas. O VIH se replica bilhes de vezes por dia, destruindo as clulas imunes do hospedeiro e eventualmente causando progresso de doenas. Todos os dias o organismo produz quase a mesma quantidade de clulas CD4+ para repor a diferena, mas, a partir de certa altura, no consegue aguentar este ritmo. Se a contagem diminui para menos de 200 unidades por mililitro de sangue, diz-se que o seropositivo passou a ter SIDA. Drogas que interferem nas etapas chave da replicao podem evitar esse progresso. As primeiras drogas usadas no combate a infeco pelo HIV eram inibidoras da transcriptase reversa, que interrompem os processos de sntese de DNA a partir do RNA viral. Entre os inibidores da transcriptase reversa pode-se citar o AZT (Zidovudine), o ddC (zalcitabine), o ddl( didioxinosene), o d4T(estavudine), o 3TC (Lamivudine), o acabavir (ziagen) e o tenofovir (viriad). Essas drogas tm sido eficazes em diminuir a velocidade de multiplicao dos vrus, retardando o aparecimento de infeces oportunistas. Entretanto, o tratamento prolongado selecciona formas mutantes dos vrus e os sintomas reaparecem. Actualmente j esto sendo utilizadas novas drogas, capazes de inibir a aco das proteases virias, que so as enzimas responsveis pela maturao e montagem dos novos vrus dentro da clula. Os coqueteis antivirais combinam drogas inibidoras das transcriptase reversas e das proteases. Apesar de no curarem a SIDA os coqueteis so os principais responsveis pelo declnio no nmero de mortes em decorrncia da doena e pela melhora da qualidade de vida dos portadores do HIV. Aps algum tempo de tratamento, o vrus deixa de ser detectado nos testes sanguneos, mas os sintomas da SIDA reaparecem se o tratamento interrompido. Apesar de eficiente, os coqueteis antivirais podem apresentar efeitos colaterais severos.

Patognese
O sistema imunitrio activado pela multiplicao viral e passa a combater os vrus, que diminui em quantidade e torna a infeco complentamente assintomtica. Novos sintomas s voltam a aparecer muito tempo depois, em geral aps alguns anos. Durante o perodo assintomtico, trava-se uma batalha entre o HIV e o sistema imunitrio. A principal clula atacada pelo HIV, um leuccito sanguneo, o Linfcito T, tambm chamado de CD4+, que comanda as respostas do sistema imunitrio ao destruir as clulas CD4, o HIV enfraquece a capacidade do organismo de combater no s a infeco retroviral mas tambm outras infeces comuns, que normalmente no afectariam pessoas sadias.

Fig. 04- Grfico controlo da Relao CD4+/ Vrus A medida que diminui a quantidade de clulas CD4+, comeam a aparecer os sintomas da SIDA: inchao dos linfonodos, perda do vigor corporal, emagrecimento, febres e sudorese, infeces por fungos, parasitas, infeces na pele, perda de memria momentaneamente e, em muitos casos infeces por herpes na boca, rgos genitais e nus. A SIDA refere-se ao estgio mas avanado da infeco pelo HIV. Considera-se que a pessoa apresenta SIDA quando possui menos de 200 clulas CD4+ por milmetro cbico de sangue (uma pessoa sadia apresenta essas clulas em quantidades de cinco vezes maior). Nos portadores de SIDA, essas infeces so severas e muitas vezes fatais, pois o sistema imunitrio praticamente inactivado pelo HIV e no consegue combater a maioria dos vrus, bactrias, fungos e outros microrganismos com os quais temos contido. Sintomas de infeces oportunistas comuns em portadores de SIDA so: tosse, e respirao ofegante, dificuldade em engolir, diarreia severa e persistente, febre, perda de viso, nuseas, clicas abdominais e vmito, confuso mental e esquecimento, perda de peso e fadiga extrema, dores de cabea fortes e coma. Alm disso, as pessoas com SIDA so propensa a desenvolverem vrios tipos de cncer, em particular os causados por vrus, como Sarcoma de Kaposi e o cncer cervical, alm de cancros do sistema imunitrio ou linfomas.

Consideraes Finais
O Vrus da Imunodeficincia Humana (VIH) um lentivrus da famlia dos retrovrus, constitudo por molculas de cido ribonucleico (ARN). Existem dois tipos de vrus da imunodeficincia humana, o VIH-1 e o VIH-2. Os vrus so icosadricos, envelopados, tm um dimetro de 100-200 nm. O virio do VIH apresenta envelope lipoproteico externo, que contm uma nucleocapside constitudo de protenas. A nucleocapside contm duas molculas idnticas de RNA de cadeia simples e enzimas, como a transcriptase reversa, a integrase e a protease. O genoma viral consiste de um dmero de RNA de fita simples de polaridade positiva linear (+ssRNA). Depois da entrada para o interior da clula, o genoma viral de RNA genmico, transcrito de forma reversa em uma molcula linear de ADN de dupla hlice facto este que possvel atravs de uma enzima chamada transcriptase reversa, que lhe permite replicar-se e destruir estas clulas. Para completar o seu ciclo de reproduo, o vrus utiliza tambm, a protease e a integrase. A replicao do VIH-1 um processo de vrias etapas. Cada etapa crucial para o processo da replicao, sendo importante alvo para as drogas antiretrovirais.

Bibliografia
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Sites: http://www.roche.pt/sida/virus/ 12/10/12 http://veja.abril.com.br/noticia/saude/entenda-a-diferenca-entre-hiv-1-e-hiv-2causadores-da-aids 12/10/112 http://www.saudecomciencia.com/2010/09/hiv-2-e-hiv-1-diferencas-entre-osdois.html 13/10/12

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INDICE

1- INTRODUO------------------------------------------------------------------1

2- DESENVOLVIMETO-----------------------------------------------------------2

3- CONCLUSO---------------------------------------------------------------------

4- BIBLOGRAFIA------------------------------------------------------------------

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