Anda di halaman 1dari 14

HEMOSTASIS DEFINISI Hemostasis merupakan peristiwa penghentian perdarahan akibat putusnya atau robeknya pembuluh darah, sedangkan thrombosis

terjadi ketika endothelium yang melapisi pembuluh darah rusak atau hilang. Proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi ) dan melibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan maupun yang melarutkan bekuan

FAKTOR PEMBEKUAN DARAH

Jalur Intrinsik Lintasan intinsik melibatkan factor XII, XI, IX, VIII dan X di samping prekalikrein, kininogen denganberat molekul tinggi, ion Ca2+ dan fosfolipid trombosit. Lintasan ini membentuk factor Xa (aktif). Lintasan ini dimulai dengan fase kontak dengan prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi, factor XII dan XI terpajan pada permukaan pengaktif yang bermuatan negative. Secara in vivo,kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel endotel. Kalau komponen dalam fasekontak terakit pada permukaan pengaktif, factor XII akan diaktifkan menjadi factor XIIa pada saatproteolisis oleh kalikrein. Factor XIIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan lebihbanyak kalikrein lagi dengan menimbulkan aktivasi timbale balik. Begitu terbentuk, factor

xiiamengaktifkan factor XI menjadi Xia, dan juga melepaskan bradikinin(vasodilator) dari kininogendengan berat molekul tinggi.Factor Xia dengan adanya ion Ca2+ mengaktifkan factor IX, menjadi enzim serin protease, yaitufactor IXa. Factor ini selanjutnya memutuskan ikatan Arg-Ile dalam factor X untuk menghasilkan serinprotease 2-rantai, yaitu factor Xa. Reaksi yang belakangan ini memerlukan perakitan komponen,yang dinamakan kompleks tenase, pada permukaan trombosit aktif, yakni: Ca2+ dan factor IXa danfactor X. Perlu kita perhatikan bahwa dalam semua reaksi yang melibatkan zimogen yangmengandung Gla (factor II, VII, IX dan X), residu Gla dalam region terminal amino pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi untuk Ca2+. Bagi perakitankompleks tenase, trombosit pertama-tama harus diaktifkan untuk membuka fosfolipid asidik(anionic). Fosfatidil serin dan fosfatoidil inositol yang normalnya terdapat pada sisi keadaan tidakbekerja. Factor VIII, suatu glikoprotein, bukan merupakan precursor protease, tetapi kofaktor yangberfungsi sebagai resepto untuk factor IXa dan X pada permukaan trombosit. Factor VIII diaktifkanoleh thrombin dengan jumlah yang sangat kecil hingga terbentuk factor VIIIa, yang selanjutnyadiinaktifkan oleh thrombin dalam proses pemecahan lebih lanjut. Jalur Ekstrinsik Lintasan ekstrinsik melibatkan factor jaringan, factor VII,X serta Ca2+ dan menghasilkan factor Xa.Produksi factor Xa dimulai pada tempat cedera jaringan dengan ekspresi factor jaringan pada selendotel. Factor jaringan berinteraksi dengan factor VII dan mengaktifkannya; factor VII merupakanglikoprotein yang mengandung Gla, beredar dalam darah dan disintesis di hati. Factor jaringanbekerja sebagai kofaktor untuk factor VIIa dengan menggalakkan aktivitas enzimatik untukmengaktifkan factor X. factor VII memutuskan ikatan Arg-Ile yang sama dalam factor X yangdipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsic. Aktivasi factor X menciptakan hubungan yangpenting antara lintasan intrinsic dan ekstrinsik.Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsic adalah bahwa kompleks factor jaringan dengan factor VIIa juga mengaktifkan factor IX dalam lintasan intrinsic. Sebenarna,pembentukan kompleks antara factor jaringan dan factor VIIa kini dipandang sebagai proses pentingyang terlibat dalam memulai pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik tahap awal lintasanintrinsic, yang turut melibatkan factor XII, prekalikrein dan kininogen dengan berat molekul besar.Sebenarnya lintasan intrinsik bisa lebih penting dari fibrinolisis dibandingkan dalam koagulasi,karena kalikrein, factor XIIa dan Xia dapat memotong plasminogen, dan kalikrein dapatmengaktifkanurokinase rantai-tunggal.Inhibitor lintasan factor jaringan (TFPI: tissue factor fatway inhibitior) merupakan inhibitor fisiologikutama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini berupa protein yang beredar didalam darah danterikat lipoprotein. TFPI menghambat langsung factor Xa dengan terikat pada enzim tersebut didekattapak aktifnya. Kemudian kompleks factor Xa-TFPI ini manghambat kompleks factor VIIa-faktor jaringan. Jalur Bersama Pada lintasan terskhir yang sama, factor Xa yang dihasilkan oleh lintasan intrinsic dak ekstrinsik, akanmengaktifkan protrombin(II) menjadi thrombin (IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen menjadifibrin.Pengaktifan protrombin terjadi pada permukaan trombosit aktif dan memerlukan perakitankompelks protrombinase yang terdiri atas fosfolipid anionic platelet, Ca2+, factor Va, factor Xa danprotrombin.Factor V yang disintesis dihati, limpa serta ginjal dan ditemukan didalam trombosit serta plasmaberfungsi sebagai kofaktor dng kerja mirip factor VIII dalam kompleks tenase.

Ketika aktif menjadi Vaoleh sejumlah kecil thrombin, unsure ini terikat dengan reseptor spesifik pada membrane trombosit dan membentuk suatu kompleks dengan factor Xa serta protrombin. Selanjutnya kompleks ini diinaktifkan oleh kerja thrombin lebih lanjut, dengan demikian akan menghasilkan sarana untukmembatasi pengaktifan protrombin menjadi thrombin. Protrombin (72 kDa) merupakan glikoproteinrantai-tunggal yang disintesis di hati. Region terminal-amino pada protrombin mengandungsepeuluh residu Gla, dan tempat protease aktif yang bergantung pada serin berada dalam region-terminalkarboksil molekul tersebut. Setelah terikat dengan kompleks factor Va serta Xa padamembrane trombosit, protrombin dipecah oleh factor Xa pada dua tapak aktif untuk menghasilkanmolekul thrombin dua rantai yang aktif, yang kemudian dilepas dari permukaan trombosit. Rantai Adan B pada thrombin disatukan oleh ikatan disulfide.Konversi Fibrinogen menjadi FibrinFibrinogen (factor 1, 340 kDa) merupakan glikoprotein plasma yang bersifat dapat larut dan terdiri atas 3 pasang rantai polipeptida nonidentik (A,B)2 yang dihubungkan secara kovalen oleh ikatan disulfda. R antai B dan y mengandung oligosakarida kompleks yang terikat dengan asparagin. Ketiga rantai tersebut keseluruhannya disintesis dihati: tiga structural yang terlibat berada pada kromosomyang sama dan ekspresinya diatur secara terkoordinasi dalam tubuh manusia. Region terminal aminopada keenam rantai dipertahankan dengan jarak yang rapat oleh sejumlah ikatan disulfide,sementara region terminal karboksil tampak terpisah sehingga menghasilkan molekol memanjangyang sangat asimetrik. Bagian A dan B pada ran tai Aa dan B, diberi nama difibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), mempunyai ujung terminal amino pada rantainya masing-masing yang mengandungmuatan negative berlebihan sebagai akibat adanya residu aspartat serta glutamate disamping tirosinO-sulfat yang tidak lazim dalam FPB. Muatannegatif ini turut memberikan sifat dapat larut padafibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi untuk mencegah agregasi dengan menimbulkan repulseelektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.Thrombin (34kDa), yaitu protease serin yang dibentuk oleh kompleks protrobinase, menghidrolisis 4ikatan Arg-Gly diantara molekulmolekul fibrinopeptida dan bagian serta pada rantai Aa dan B fibrinogen. Pelepasan molekul fibrinopeptida oleh thrombin menghasilkan monomer fibrin yangme miliki struktur subunit ()2. Karena FPA dan FPB masing -masing hanya mengandung 16 dab 14residu, molwkul fibrin akan mempertahankan 98% residu yang terdapat dalam fibrinogen.Pengeluaran molekul fibrinopeptida akan memajankan tapak pengikatan yang memungkinkanmolekul monomer fibrin mengadakan agregasi spontan dengan susunan bergiliran secara teraturhingga terbentuk bekuan fibrin yang tidak larut. Pembentukan polimer fibrin inilah yang menangkaptrombosit, sel darah merah dan komponen lainnya sehingga terbentuk trombos merah atau putih.Bekuan fibrin ini mula-mula bersifat agak lemah dan disatukan

hanya melalui ikatan nonkovalenantara molekul-molekul monomer fibrin.Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, thrombin juga mengubah factor XIII menjadi XIIIa yangmerupakan transglutaminase yang sangat spesifik dan membentuk ikatan silan secara kovalen anatr molekul fibrin dengan membentuk ikatan peptide antar gugus amida residu glutamine dan gugus -amino residu lisin, sehingga menghasilkan bekuan fibrin yang lebih stabil dengan peningkatanresistensi terhadap proteolisis.

1.4

Pemeriksaan Labolatorium Hemostasis

Lee-White Coagulation TimeWaktu pembekuan Lee-White menggunakan tiga tabung yang disimpan dalam suhu 37C,masing-masing berisi 1 ml darah lengkap. Tabung-tabung ini secara hati-hati dimiringkansetiap 30 detik untuk meningkatkan kontak antara darah dan permukaan kaca untuk melihatkapan pembekuan terjadi. Darah normal membeku secara padat dalam waktu 4-8 menit.Dahulu uji ini digunakan untuk memantau terapi heparin, yang memperpanjang waktupembekuan.

Active Coagulation TimePenambahan Celite (tanah liat halus), mempersingkat waktu pembekuan darah, mengurangivariabilitas tes, dan memungkinkan korelasi yang lebih tepat antara dosis heparin dan hasillab. Darah normal membeku dalam waktu kurang dari 100 detik bila dimasukkan dalamtabung yang berisi Celite.

Bleeding timeMemeriksa hemostasis pada luka yang kecil dan dangkal dengan menentukan kecepatanpembentukan sumbat trombosit sehingga mengetahui efisiensi fase vascular dan trombositpada hemostasis. Tes ini dapat juga mengevaluasi kelainan bawaan trombosit sepertipenyakt von Willebrand. Namun ternyata pemeriksaan ini terbatas hanya untuk perdarahankulit dan tidak berkorelasi pada organ visceral, misalnya pada tindakan operatif. Karena itu,lebih sering digunakan untuk skrining pasien dengan kelainan trombosit, misal gejalaperdarahan mukokutan.

Hitung trombositPenghitungan trombosit lebih sulit dilakukan daripada eritrosit maupun leukosit karenaukurannya yang kecil dan cenderung untuk menempel dengan benda lain atau beragregasi.

Pemeriksaan Fase Koagulasi o

Activated partial thromboplastin time (aPTT)Diinduksi aktivasi permukaan (kontak). Pada pemeriksaan ini terjadi autoaktivasi faktorXII dengan substansi bermuatan negative pada reagen. Hal tersebut kemudian memicukaskade reaksi proteolitik pada system koagulasi. Tes ini memeriksa faktor XII,prekalikrein, HMWK, faktor XI, IX, dan VIII dari system intrinsic serta faktor X, V,protrombin dan fibrinogen dari jalur bersama . Karena pengganti trombosit yangdigunakan adalah tromboplastin parsial dalam jumlah yang berlebih, trombosit tidakberpengaruh pada pemeriksaan ini, juga system ekstrinsik (faktor VII) yang memerlukantromboplastin dari jaringan.Uji ini dilakukan pada spesimen darah yang telah diberi sitrat. Plasma dikeluarkan dandiletakkan di tabung sampel, tempat zat ini direkalsifikasi dengan kalsium klorida 30 mM,dan ditambahkan suatu reagen yang mengandung faktor aktif-permukaan (kaolin,fosfolipid). Kaolin meningkatkan kecepatan pengaktifan kontak, fosfolipid membentukpermukaan pada tempat di mana reaksi substrat enzim koagulasi dapat berlangsung, dankalsium menggantikan kalsium yang dikelasi oleh sitrat. Waktu yang diperlukan untukmembentuk suatu bekuan adalah waktu tromboplastin parsial (PTT). PTT yang diaktifkandalam keadaan normal bervariasi dari 28-40 detik. Kadar faktor di bawah 30% normalakan memperpanjang PTT.

FISIOLOGI HEMOSTASIS Hemostasis adalah suatu mekanisme pertahanan tubuh yang amat penting dalam menghentikanperdarahan pada pembuluh darah yang luka.Mekanisme hemostasis mempunyai dua fungsi primer yaitu untuk menjamin bahwa sirkulasi darahtetap cair ketika di dalam pembuluh darah, dan untuk menghentikan perdarahan pada pembuluh darahyang luka. Hemostasis normal tergantung pada keseimbangan yang baik dan interaksi yang kompleks,paling sedikit antara 5 komponen-komponen berikut :1. Pembuluh darah2. Trombosit3. Faktor-faktor koagulasi4.

Inhibitor5. Sistem fibrinolisisHemostasis melibatkan 3 langkah utama :1. Spasme Vaskular2. Pembentukan sumbat trombosit3. Koagulasi darah (pembentukan bekuan darah) SPASME VASKULAR Pembuluh darah yang robek akan segera berkonstriksi. Ini merupakan reaksi instrinsik dari pembuluhdarah. Konstriksi atau spasme vaskular ini memperlambat darah mengalir melalui defek danmemperkecil kehilangan darah. Permukaan-permukaan endotel yang saling berhadapan juga salingmenekan oleh spasme vaskular awal ini sehingga permukaan tersebut menjadi lebih lekat satu samalain dan semakin menambal pembuluh darah yang rusak. Tindakan ini tidak cukup untuk mencegahsecara sempurna pengeluaran darah lebih lanjut tetapi dapat meminimalkan aliran darah yang melaluipembuluh yang rusak sampai tindakan hemostatik lain dapat benar-benar menyumbat kebocorantersebut. PEMBENTUKAN SUMBAT TROMBOSIT Trombosit dalam keadaan normal tidak melekat ke permukaan endotel pembuluh darah yang licin,tetapi jika permukaan ini rusak akibat cedera pembuluh maka trombosit menjadi aktif oleh kolagenyang terpajan, yaitu protein fibrosa di jaringan ikat di bawah endotel. Setelah teraktifkan, trombositcepat melekat ke kolagen dan membentuk sumbat trombosit (platelet plug) di tempat cedera. Dalammekanisme pembentukan plug tersebut, trombosit bekerja dengan : Adhesi trombosit Adhesi trombosit adalah perlekatan trombosit ke permukaan non-trombosit. Proses ini terjadi setelahtrauma vaskuler, dimana trombosit menempel (melekat) terutama pada serat kolagen di subendotelium.Adhesi trombosit sangat bergantung pada vWF, suatu protein plasma yang dihasilkan dan disekresioleh sel-sel endotel dan terdapat pada matriks subendotelium, dan juga disekresi oleh trombosit yangaktif. vWF dapat berikatan ke membran trombosit dengan pertolongan 3 reseptor yang berbeda yaitureseptor GP Ib dekat N-terminal, reseptor GP IIb-IIIa pada Cterminal, dan binding site N-terminal ketiga. Trombosit berikatan ke kolagen melalui vWF dan GP Ib-vWF mula- mula melekat pada seratkolagen, kemudian dengan ikatan trombosit ke vWF melalui GPIb-IX membran trombosit. vWFdisekresi oleh endotelium pembuluh darah, dan vWF plasma dan vWF yang ada subendotelium dapatmemperantarai adhesi trombosit. Yang menarik bahwa, trombosit sirkulasi normal tidak berinteraksidengan vWF yang ada dalam plasma walaupun ternyata trombosit mempunyai GP Ib-IX padapermukaannya. Setelah adhesi, trombosit mengala mi perubahan bentuk dari bentuk disk menjadibentuk yang lebih sferis dengan membentuk pseudopodia . Pada waktu yang

sama terjadi proses sekresidimana beberapa substansi yang aktif secara biologis

yang disimpan dalam granul trombosit secaraaktif dikeluarkan dari sel-sel yang

melekat ( reaksi pelepasan).

Zat-zat yang dilepaskan termasuk ADP,serotonin, b-TG, PF4, PDGF, TX-A2, dan vWF. Substansisubstansi yang dilepaskan mempercepatpembentukan plug

trombosit dan berperan dalam proses perbaikan jaringan.

Agregasi trombosit ADP yang dilepaskan oleh trombosit merangsang perlekatan trombosit dengan trombosit lain.Fenomena ini disebut agregasi trombosit, yang akan meningkatkan ukuran plug pada tempat yang luka.Agregasi trombosit diikuti dengan pelepasan isi granul yang merangsang trombosit lain untuk beragregasi. Disamping ADP berbagai agent termasuk epinefrin, kolagen, trombin, kompleks imun danfaktor yang mengaktifasi trombosit ( platelet-activating factor) dapat menyebabkan agregasi dansekresi trombosit. Prostaglandin, berperan penting dalam memperantarai reaksi pelepasan dan agregasi.Kolagen dan epinefrin mencetuskan aktifasi dari satu atau lebih fosfolipase yang ada dalam membrantrombosit. Fosfolipase ini kemudian menghidrolisa fosfolipid membran, melepaskan asam arakhidonat.Asam arakhidonat dimetabolisme oleh enzim siklooksigenase untuk membentuk prostaglandinendoperoksida yang tidak stabil, dan ini kemudian dirubah menjadi tromboksan A2. Tromboksan A2adalah suatu substansi yang sangat poten yang menginduksiagregasi dan sekresi trombosit.Fibrinogen diperlukan untuk agregasi trombosit. Fibrinogen berikatan dengan reseptor-reseptor spesifik pada permukaan trombosit yaitu glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), dan menghubungkan trombositdengan trombosit lainnya. Pasienpasien dengan kelainan kongenital dimana tidak terdapat fibrinogen( afibrinogenemia) atau GPIIb/IIIa ( Glanzmanns Thrombasthemia) , masa perdarahannya memanjangoleh karena kegagalan agregasi trombosit.Trombospondin, suatu unsur pokok dari a-granul trombosit juga terlibat dalam agregasi trombosit.

KOAGULASI DARAH (PEMBENTUKAN BEKUAN DARAH) Pembekuan darah adalah transformasi darah dari cairan menjadi gel padat. Pembentukan bekuan di atassumbat trombosit memperkuat dan menopang sumbat, meningkatkan tambalan yang menutupikerusakan pembuluh. Selain itu sewaktu darah di sekitar defek pembuluh memadat, darah tidak lagidapat mengalir. Pembekuan darah adalah mekanisme hemostatik tubuh yang paling kuat. Faktor Pembekuan Faktor-faktor pembekuan darah adalah glikoprotein, yang kebanyakan diproduksi dihepar dan disekresike sirkulasi darah. Tabel berikut ini menunjukan daftar faktor-faktor pembekuan darah yang dinyatakandalam angka Romawi, serta sinonim dan beberapa sifat-sifatnya.Daftar faktor-faktor pembekuan. Faktor Nama Deskriptif I FibrinogenII ProtrombinIII Tromboplastin jaringan,tissue factorIV Ion KalsiumV Proaccelerin, faktor labilVII Serum prothrombinconversion accelaratorVIII (SPCA), faktor stabilVon WillebrandFaktorAntihemophilic factor (AHF)IX Faktor ChristmasXXIFaktor Stuart-ProwerPlasma thromboplastinantecedent (PTA)XII Faktor HagemenXIII Fibrin-stabilizing factor (FSF)Prekallikrein Faktor FletcherHigh- molekular-Weight kininogenFizgerald, Flaujeac, Williamsfactor, contact activationcofactor

MEKANISME PEMBEKUAN DARAH Pada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi secara cepat diaktifasi untuk menghasilkantrombin dan akhirnya untuk membentuk solid fibrin dari soluble fibrinogen, memperkuat plak trombosit primer. Koagulasi dimulai dengan dua mekanisme yang berbeda, yaitu proses aktifasi kontak dan kerja dari tissue factor . Aktifasi kontak mengawali suatu rangkaian dari reaksi-reaksi yangmelibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VIII, prekalikrein, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), dan platelet factor 3 (PF-3). Reaksi-reaksi ini berperan untuk pembentukan suatuenzim yang mengaktifasi faktor X, dimana reaksi-reaksi tersebut dinamakan jalur instrinsik ( intrinsic pathway).

S edangkan koagulasi yang dimulai dengan tissue factor, dimana suatu interaksi antara tissue fcktor ini dengan faktor VII, akan menghasilkan suatu enzim yang juga mengaktifasi faktor X. Inidinamakan jalur ekstrinsik ( extrinsic pathway ). Langkah selanjutnya dalam proses koagulasimelibatkan faktor X dan V, PF-3, protrombin, dan fibrinogen. Reaksi-reaksi ini dinamakan jalurbersama ( common pathway). Jalur ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah ke jaringan yang luka.Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan ( tissue factor) berasal dari luar darah. Pemeriksaan Protrombin Time (PT) digunakan untuk skrining jalur ini. Apabila darah diambil secara hati-hatisehingga tidak terkontaminasi cairan jaringan, darah tersebut masih membeku didalam tabung gelas.Jalur ini disebut jalur intrinsik, karena substansi yang diperlukan untuk pembekuan ada dalam darah.Jalur intrinsik dicetuskan oleh kontak faktor XII dengan permukaan asing. Partial

thromboplastin time (PTT) dan activated PTT (aPTT) adalah monitor yang baik untuk jalur ini. Kedua jalur akhirnya sama -sama mengaktifasi faktor X, dan disebut jalur bersama. Jalur Intrinsik Jalur intrinsik, memerlukan faktor VIII, faktor IX, faktor X, faktor XI, dan faktor XII. Jugamemerlukan prekalikrein dan HMWK, begitu juga ion kalsium dan fosfolipid yang disekresi daritrombosit. Mula-

mula jalur intrinsik terjadi apabila prekalikrein, HMWK, faktor XI dan faktor XIIterpapar ke permukaan pembuluh darah adalah stimulus primer untuk fase kontak. Kumpulan

komponen-komponen fase kontak merubah prekallikrein menjadi kallikrein, yang selanjutnyamengaktifasi faktor XII menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa kemudian dapat menghidrolisa prekallikreinlagi menjadi kallikrein, membentuk kaskade yang saling mengaktifasi. Faktor XIIa juga mengaktifasifaktor XI menjadi faktor XIa dan menyebabkan pelepasan bradikinin, suatu vasodilator yang poten dariHMWK. Dengan adanya Ca2+, faktor XIa mengaktifasi faktor IX menjadi faktor IXa, dan faktor IXamengaktifasi faktor X menjadi faktor Xa. Jalur ekstrinsik Jalur ekstrinsik, dimulai pada tempat yang trauma dalam respons terhadap pelepasan tissue factor (faktor III). Kaskade koagulasi diaktifasi apabila tissue factor dieksresikan pada sel-sel yang rusak ataudistimulasi ( sel-sel vaskuler atau monosit), sehingga kontak dengan faktor VIIa sirkulasi danmembentuk kompleks dengan adanya ion kalsium. Tissue factor adalah suatu kofaktor dalam aktifasifaktor X yang dikatalisa faktor VIIa. Faktor VIIa, suatu residu gla yang mengandung serine protease,memecah faktor X menjadi faktor Xa, identik dengan faktor IXa dari jalur instrinsik. Aktifasi faktorVII terjadi melalui kerja trombin atau faktor Xa. Tissue factor banyak terdapat dalam jaringan termasuk adventitia pembuluh darah, epidermis, mukosausus dan respiratory, korteks serebral, miokardium dan glomerulus ginjal. Aktifasi tissue factor jugadijumpai pada subendotelium. Sel-sel endotelium dan monosit juga dapat menghasilkan danmengekspresikan aktifitas tissue factor atas stimulasi dengan interleukin-1 atau endotoksin, dimanamenunjukan bahwa cytokine

dapat mengatur ekspresi tissue factor dan deposisi fibrin pada tempatinflamasi.Kemampuan faktor Xa untuk mengaktifasi faktor VII menciptakan suatu hubungan antara jalurinstrinsik dan ekstrinsik. Selain itu hubungan dua jalur itu ada melalui kemampuan dari tissue factor dan faktor VIIa untuk mengaktifasi faktor IX menjadi IXa.Hal ini terbukti bahwa ada pasienpasiendengan defisiensi faktor VII tetapi tidak defisiensi faktor XI, terjadi penurunan kadar dari aktifasifaktor IX, sedangkan pasien-pasien dengan defisiensi faktor VIII atau faktor IX, mempunyai kadaryang normal dari aktifasi faktor X dan prothrombin. Dan pada infusion

recombinant factor VIIa dengandosis yang relatif kecil (10-20 mg/kg BB) pada pasien-pasien dengan defisiensi faktor VIImenghasilkan suatu peningkatan yang besar pada konsentrasi aktifasi faktor X.3 Faktor IXa yang barudibentuk itu membentuk kompleks dengan faktor VIIIa dengan adanya kalsium dan fosfolipidmembrane, dan selanjutnya juga mengaktifasi faktor X menjadi Xa. Kompleks ini disebut tenase.Dan ternyata bukti-bukti menunjukan bahwa jalur ekstrinsik berperan utama dalam memulai pembekuandarah in vitro dan pembentukan fibrin. Activated factor Xa adalah tempat dimana kaskade koagulasi jalur intrinsik dan ekstrinsik bertemu.Faktor Xa berikatan dengan faktor Va (diaktifasi oleh trombin),yang mana dengan kalsium danfosfolipid disebut kompleks prothrombinase, yang secara cepat merubah protrombin menjadi trombin.Studi-studi yang baru telah merubah konsep jalur pembekuan darah dan sistim antikoagulasi. Tidak seperti sistem lama, dimana berdasarkan jalur intrinsik dan ekstrinsik, konsep baru pembekuan darahberfokus pada tissue factor. TF berikatan dengan zymogen

faktor VII (FVII) dan merubahnya menjadibentuk aktif, FVIIa dengan afinitas yang lebih tinggi dari pada F-VII. TF/FVIIa memulaipembekuan dengan dua jalur :1. TF/FVIIa mengaktifasi FIX menjadi FIXa yang bersama -sama dengan kofaktor FVIIIa, merubahFX menjadi FXa pada adanya Ca2+ dan fosfolipid.2. TF/FVIIa dapat langsung mengaktifasi FX menjadi Fxa FXa dan kofaktor FVa mengkatalisaperubahan dari protrombin (FII) menjadi thrombin (FIIa). F-IIa kemudian merubah fibrinogen menjadifibrin. Faktor kontak (FXII, HMWK, dan prekallikrein) yang merupakan bagian dari jalur instrinsik dari sistim lama,s ekarang dinyatakan tidak berperan dalam pembekuan darah tetapi malahan faktor-faktor tersebut jelas sebagai antitrombotik dan mempunyai aktifitas fibrinolitik.17 Selain itu, trombindan FXII dapat mengaktifasi FVII tanpa adanya kofaktor, sedangkan faktor Xa dan faktor IXamemerlukan adanya fosfolipid dan kalsium. Mula-mula kompleks TF-VIIa diperbesar oleh aktifasi freedback faktor VII oleh faktor Xa dan faktor IXa, akan tetapi kompleks itu secara cepat dihambatoleh Tissue

FactorPathway Inhibitor (TFPI). Pada waktu itu trombin yang dihasilkan mengaktifasifaktor XI, begitu juga faktor V, faktor VIII, dan karena itu menambah pembentukan tenase danakhirnya menghasilkan lebih banyak trombin. Faktor XI dapat juga diaktifasi oleh faktor XIIa, akantetapi peranannya untuk fisiologi hemostasis minimal, seperti ditunjukan oleh tidak adanya gejalaperdarahan pada individuindividu dengan defisiensi berat faktor XII, prekallikrein, atau HMWK.Fungsi utama trombin (FIIa) adalah untuk memecah fibrinogen menjadi fibrin dan mengaktifasifaktor XIII yang menghasilkan cross-linked bekuan yang stabil.

Q2 Pembatasaan Fisiologis Pembekuan Darah Setelah bekuan fibrin terbentuk, harus terdapat mekanisme untuk membatasi jumlah bekuan fibrin danpelepasan bekuan saat cedera sembuh. Untuk mengontrol pembentukan bekuan fibrin terdapat tigamekanisme yaitu TFPI, mekanisme antitrombinheparin, dan jalur antikoagulan protein C.

Sedangkanyang bertanggung jawab dalam pelepasan dan degradasi bekuan fibrin adalah sistem fibrinolisis.Plasmin berperan penting pada fibrinolisis dan dikatalisasi oleh tPA atau urokinase-type plasminogen

activator (uPA). Inhibitor pada sistem fibrinolisis adalah PAI-1 dan antiplasmin.Sistim fibrinolisis penting untuk menyingkirkan deposit fibrin yang berlebihan. Sistim fibrinolisis jugamerupakan suatu sistim multikomponen yang terdiri dari proenzim, aktifator plasminogen daninhibitor-inhibitor. Plasminogen, adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis menjadi bentuk modifikasi dengansuatu terminal lysine, valine atau methionin. Pada tempat jaringan yang rusak ( tissue injury), fibrinolisis dimulai dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor V dan faktor VIII dan aktifasi darimetaloproteinase yang berperan penting dalam proses penyembuhan luka danperbaikan jaringan ( tissue-remodeling.