curriculum

Dpistage du cancer du sein: Doit-on rvaluer son efficacit?

Jean-Luc Bulliard, Fabio Levi
Unit dpidmiologie du cancer, Institut de mdecine sociale et prventive, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Universit de Lausanne

Quintessence
P Limpact du dpistage sur la mortalit du cancer du sein est avr. Il baisse, indpendamment de la qualit du dpistage, en raison des im portants progrs thrapeutiques des 20 dernires annes. P Les programmes de dpistage ont contribu sensibiliser la dtection prcoce, amliorer la qualit de la mammographie et la prise en charge du cancer mammaire. Ces bnfices stendent audel du dpistage et conduisent sousestimer leffet du dpistage sur la mortalit. P Les risques et les bnfices du dpistage sont plus complexes quan tifier dans les programmes que dans les essais randomiss; le recours des mthodes appropries et rigoureuses est ncessaire. P Les fauxpositifs et le surdiagnostic lis au dpistage nont pas dimi nu, augmentant le rapport risque/bnfice de la mammographie.

Quand le dpistage se justifie-t-il?

Le dpistage se distingue fondamentalement des autres interventions mdicales par le fait quil concerne des sujets a priori sains (asymptomatiques). Il se base sur le principe que la dtection et le traitement prcoces dune maladie potentiellement mortelle empcheront son volution vers un stade plus avanc et ainsi rduira le risque den dcder [1]. Cependant, une personne ma lade acceptera plus facilement le risque induit par la procdure diagnostique quun sujet apparemment in demne qui on propose prventivement un examen de dpistage. Les risques et les bnfices du dpistage doivent ainsi tre particulirement bien pess. Afin de maximiser les bnfices tout en minimisant les risques, la justification du dpistage doit satisfaire plusieurs cri tres: importance de la maladie, son histoire naturelle, performance et effets adverses du test de dpistage, son cot et son organisation [2, 3]. La balance des effets positifs et ngatifs dun dpistage est cependant difficile quantifier et le mme bilan peut tre peru diffremment suivant la mesure par laquelle il est exprim ou la sensi bilit individuelle, professionnelle ou communautaire.

Jean-Luc Bulliard

Les auteurs ne dclarent aucun soutien financier ni dautre conflit dintrt en relation avec cet article.

Quid du dpistage par mammographie?

Neuf essais randomiss portant sur plus de 600 000 fem mes ont dmontr que la pratique rgulire du dpistage par mammographie rduisait la mortalit par cancer du sein chez les femmes de plus de 40 ans [4]. Aucun

dpistage du cancer na fait lobjet dautant dtudes randomises et dvaluations rigoureuses. Paradoxale ment, cette abondance de rsultats et la prise de conscience de la complexit du dpistage et de son va luation ont fait quaucun autre examen na t autant controvers que la mammographie depuis plus dune dcennie [5, 6]. Un consensus politicosanitaire a merg depuis une vingtaine dannes, en Europe notamment, en faveur de la promotion du dpistage mammographique orga nis chez les femmes de 50 69 ans [7, 8]. Aujourdhui, 26 des 27 Etatsmembres de lUnion europenne dis posent ou mettent sur pied un programme de dpistage du cancer du sein: prs de 60 millions deuropennes sont concernes et 12 millions dpistes chaque anne. En Suisse, la dmonstration de la faisabilit dun dpis tage organis [9] et, surtout, le remboursement depuis 1999 par lassurance de base dune mammographie tous les deux ans dans le cadre dun programme muni dune assurance de qualit ont permis un dploiement progressif du dpistage organis. Couvrant la Suisse romande entre 1999 et 2009, les programmes ont d marr dans les cantons almaniques en 2010 et concer nent aujourdhui plus de 400 000 femmes (env. 13 de la population fminine suisse ge de 50 69 ans). En 2011, deux grandes revues (Epidemiological Reviews, vol 33, 1, et Preventive Medicine, vol 53, 3) ont consacr un numro au dpistage du cancer, notamment du sein, et plusieurs tudes rcentes ont rapport des conclusions contradictoires sur son efficacit et lampleur de ses effets adverses. Par exemple, deux tudes hollandaises portant sur la priode 19892006 ont conclu lune un risque de dcs 76% plus bas chez les femmes dpistes dans le cadre dun programme organis [10], limpact le plus grand mesur ce jour de la mammographie, lautre un effet direct nul ou minime du dpistage sur la base de diminutions quasi similaires de la mortalit par cancer du sein aux PaysBas et en Belgique voisine [11]. Com ment expliquer de telles diffrences entre tudes pid miologiques? Ces rsultats sontils conciliables? A lheure o les designs dtudes sur lefficacit de la mammographie diffrent notablement et se complexi fient, o les rsultats sont critiqus sur des bases par fois mthodologiques et parfois partisanes, il devient de plus en plus difficile pour un nonspcialiste de sy re trouver. Cet article prsente une synthse des rsultats rcents sur lefficacit et les risques du dpistage mam mographique, leur volution temporelle, et rappelle les limites des approches actuelles dvaluation. Un bref tat des lieux du dpistage mammographique en Suisse est par ailleurs dress en fin darticle.
Forum Med Suisse 2012;12(9):194198

194

curriculum

Quelles mesures defficacit du dpistage?

Puisque le dpistage par mammographie vise rduire la mortalit par cancer du sein, le niveau de son effica cit se mesure naturellement son impact sur la morta lit par cancer mammaire (dite mortalit spcifique). En comparant la mortalit entre sujets dpists et non d pists, on value limpact de lintervention chez les ad hrentes. Ceci mesure lefficacit exprimentale (ou idale) du dpistage (screening efficacy) et permet, au niveau individuel, de communiquer aux patientes le de gr de protection attendre de mammographies rgu lires. Pour mesurer lefficacit relle du dpistage en tant que programme de sant publique, on compare les taux de dcs par cancer du sein chez des femmes in vites et non invites au dpistage (screening effectiveness). Sans autoslection majeure au dpistage (se lon le risque de cancer), lefficacit relle correspond lefficacit exprimentale multiplie par la participation. Rappelons ici que la mortalit globale (toutes causes confondues) et la survie sont des mesures inadquates de lefficacit du dpistage. Lutilisation de la mortalit globale pourrait se justifier si la mortalit associe aux actes de dpistage tait substantielle ou la certification de la cause de dcs des personnes atteintes dun can cer du sein diffrait se lon la pratique ou pas La mortalit globale et la du dpistage. La morta survie sont des mesures lit globale (i) dilue lef inadquates de lefficacit fet du dpistage par un du dpistage facteur 25 (4% des dcs chez la femme sont dus au cancer du sein), (ii) mlange son effet des facteurs importants qui influencent les tendances de mortalit, et (iii) empche toute mesure statistiquement significative dun impact puisqu une telle chelle ceci ncessiterait des effectifs de plusieurs millions de femmes. La baisse de la mortalit gnrale de lordre de 1% rapporte dans des tudes questionnant la contribution du dpistage mammographique est ainsi pleinement compatible avec la diminution de 15 25% de la mortalit spcifique esti me dans plusieurs mtaanalyses indpendantes [5, 12]. La survie, en revanche, exagrerait limpact du dpis tage. En effet, la dtection prcoce avance le diagnostic clinique habituel et ce temps de devancement amliore artificiellement la survie en allongeant la dure entre le diagnostic et le dcs (lead time bias), indpendam ment de lefficacit du dpistage. De surcrot, les tu meurs voluant lentement sont plus susceptibles dtre dpistes que les tumeurs plus agressives (length time bias). Ces biais inhrents au dpistage ne sont que par tiellement corrigibles analytiquement.

pens ds la fin des annes 80 [13]. Dautre part, les outils dvaluation disponibles (designs dtude, hypothses) sont moins robustes que pour les essais randomiss et sujets critiques [14]. Les adhrentes au dpistage forment souvent un groupe autoslectionn et la large exposition la mammogra phie rend de plus en plus difficile lidentification dun collectif appropri par rapport auquel mesurer leffica cit du dpistage. La diffusion des messages de prven tion a touch la plupart des femmes concernes qui ont ainsi dj pu bnficier, directement ou indirectement, de mesures de prvention (palpation clinique, sensibi lisation la dtection prcoce, mammographie titre in dividuel). La mesure de lefficacit du dpistage mammo graphique sen trouve aujourdhui dilue, donc rduite. De plus, si limpact dun nouveau traitement est presque immdiat, leffet du dpistage est diffr et graduel et son ampleur nest correctement mesurable quavec un recul suffisant [15]. Lefficacit du dpistage est ainsi souvent sousestime par une analyse trop prcoce ou une priode dvaluation inapproprie [15, 16]. A titre dexemple: le paradoxe hollandais Lhtrognit des rsultats sur lefficacit du dpis tage rsulte en partie de la diversit des designs dana lyse utiliss. Les deux tudes hollandaises voques pr cdemment illustrent ce phnomne. Dun ct, une tude type castmoin (dassociation causale) compa rant participantes et nonparticipantes un programme rgional oprant depuis plus de 25 ans (soit avant la di lution probable de lefficacit du dpistage) dans un centre de rfrence europen (EUREF) et bnficiant dun long suivi, rapporte une diminution du risque de dcs par cancer du sein de 76% chez les participantes [10]. On est ici en prsence de conditions trs favo rables au dpistage et dune mesure de lefficacit (efficacy) qui maximise le bnfice, mme si les rsultats ne sexpliqueraient pas par un biais de slection. De lautre ct, une tude observationnelle [11] (un design ne per mettant pas dinfrence causale) calculant la baisse de mortalit spcifique dans deux pays voisins, lun carac tris par un programme national de dpistage (Pays Bas), lautre (Belgique) par un systme de sant dcen tralis avec une forte prvalence du dpistage individuel et des programmes rgionaux, parfois anciens, comme en Flandres [17, 18], mais o le dpistage systmatique a, de manire gnrale, dmarr plus tard. Cette tude nvalue pas directement limpact du dpistage, mais compare deux contextes aux modalits de dpistage dif frentes dont la couverture mammographique et surtout lefficacit sont proches [19, 20]. La faible diffrence observe dans les tendances de mortalit (28% aux PaysBas et 21% en Belgique) pourrait reflter leffet du dploiement maximal du dpistage, observable pour lheure aux PaysBas seulement, voire des causes ind pendantes du dpistage.

Pourquoi lvaluation de lefficacit des programmes de dpistage est-elle difficile?

Suite aux essais randomiss, la large diffusion du dpis tage a considrablement complexifi lvaluation de son impact. Dune part, cette volution sest effectue alors que des traitements plus efficaces avaient dj un impact favorable sur la mortalit dans de nombreux pays euro

Quelles mesures intermdiaires de lefficacit?

Comme les tendances de la mortalit refltent, entre autres, les effets conjugus du traitement et du dpis
Forum Med Suisse 2012;12(9):194198

195

curriculum

tage, et quun long recul est ncessaire pour valuer lefficacit de la mammographie, des indicateurs inter mdiaires ont t proposs. Les mesures bases sur la distribution de facteurs pronostiques de la tumeur (i.e., taille, grade, stade) ne sont pas des indicateurs fiables de lefficacit du dpistage: une baisse de la proportion de cancers de stade avanc ou de la taille des cancers du sein dans la population refltent aussi laugmenta tion du nombre de tumeurs indolentes ou volution lente, laquelle contribue le dpistage. Comme toute rduction de la mortalit due au dpistage sera logique ment prcde dune baisse de lincidence des cancers avancs et que le diagnostic est en principe indpen dant du traitement, le taux de cancers avancs est un indicateur prcoce de lefficacit. Dans les essais rando miss, chaque pour cent de diminution de lincidence des cancers de stade avanc correspondait 1% de r duction de la mortalit [21]. Malheureusement, trop peu de sries pidmiologiques dcrivent lincidence des cancers avancs du sein.

Effets adverses du dpistage: quelle magnitude?

Les principaux risques quantifiables du dpistage sont les fauxpositifs, le surdiagnostic et le surtraitement (tab. 1 p). La dose dexposition aux radiations ioni santes due un dpistage rgulier est actuellement peine le double de celle de lenvironnement naturel de sorte que le risque doncognicit est minime chez les femmes de plus de 50 ans [22]. Les fauxpositifs (suspi cion de cancer infirme par des investigations compl mentaires) dpendent de la qualit radiologique et de lor ganisation du dpistage. Dans les programmes de qualit avre, 3 5% des examens sont des fauxpositifs [23, 24]. Ce risque se cumule toutefois avec la rptition du dpistage: aprs 10 mammographies biennales, on estime quune europenne sur 5 environ recevra un r sultat faussement positif et une sur 50 subira une pro cdure invasive [2527]. Tant quil est impossible didentifier les tumeurs indo lentes, le surdiagnostic restera invitable et occasion nera des traitements (surtraitements) et des cots su perflus, pjorant la qualit de vie sans contribuer la rduction du risque de dcs. Son estimation est mtho dologiquement complexe et repose sur des hypothses puisquen pratique les cancers dpists sont traits. Ces difficults et labsence de dfinition consensuelle du sur diagnostic font que les estimations actuelles sont trs

htrognes (facteur de 50!) et parfois alarmantes [28, 29]. La nonprise en compte dun changement du niveau de risque dans la population (par ex. prvalence des trai tements hormonaux substitutifs) ou un recul insuffisant pour carter leffet important du lead time sur linci dence induirait considrer par exemple incorrectement certains cancers comme surdiagnostiqus [30, 31]. Les prvisions issues des tudes mthodologiquement ri goureuses corroborent gnralement les observations bases sur le suivi des essais randomiss [32]. La sur dtection y aurait caus un excs de 10 14% de cas, soit environ un cancer dpist sur 6 [33, 34]. Si on observe plutt une baisse du taux de mastecto mies au fil des ans, le rle direct du dpistage dans cette volution reste controvers [6, 35]. A linstar du Tamoxi fen pour le traitement mdical, les changements de pra tique chirurgicale ont contribu ces baisses, obser vables aussi dans des populations non dpistes. Les normes de qualit, la pluridisciplinarit et la centralisa tion de prise en charge suscits et facilits par les pro grammes organiss ont bnfici toutes les patientes, indpendamment du dpistage (spin-off effect) [36].

Lefficacit du dpistage a-t-elle volu au cours du temps?

Deux questions se posent: 1. Lefficacit des programmes de dpistage estelle aujourdhui similaire celle dmon tre dans les essais randomiss? 2. Les progrs thra peutiques ontils rduit lefficacit du dpistage? Le niveau de preuves actuel ne permet pas de rpondre clairement la premire question. Une mtaanalyse rvle une efficacit comparable des programmes de dpistage et des essais randomiss, tant pour les femmes invites (effectiveness, 26% de rduction de mortalit) que pour les participantes (efficacy, 32%), alors que deux revues portant sur des tudes observationnelles suggrent respectivement un effet probablement plus petit ou au moins similaire des programmes organiss [14, 37]. Lamlioration des traitements est atteste par la dimi nution de la mortalit du cancer du sein dans de nom breux pays europens depuis la fin des annes 80, in dpendamment de lintroduction de programmes de dpistage et de lge [13, 38, 39]. Les progrs thrapeu tiques, dont lavnement de la thrapie endocrine, b nficient tous les cas de cancers curables [40]. Comme une plus large fraction des cancers diagnostiqus clini quement devient curable, la part de cancers curables

Tableau 1. Bnfices et risques du dpistage: lexemple du cancer du sein. Bnfices Rduction de la mortalit par cancer du sein (esprance de vie augmente) Gain en qualit de vie (chirurgie conservatrice) Rassurance (vrai ngatif, pas de cancer) Equit daccs* * Uniquement dans le cadre dun programme organis. Risques Inconfort de lexamen et radiations ionisantes Examens supplmentaires inutiles (faux-positifs) Surdiagnostic et surtraitement Morbidit psychologique (anxit, fausse rassurance)

Forum Med Suisse 2012;12(9):194198

196

curriculum

grce une dtection prcoce diminue. Ainsi, la part du traitement dans la rduction de mortalit crot, ind pendamment de la qualit du dpistage.

rantit ni une quit daccs, ni une information qui libre, est moins cotefficace et ses effets sont plus dif ficilement valuables.

Les risques lis au dpistage ont-ils volu au cours du temps?

Les progrs en imagerie favorisent la dtection de l sions prcdemment indcelables. Limpact des nou velles technologies sur les fauxpositifs et le surdiagnos tic nest cependant pas encore clairement tabli [41]. Un allongement de lintervalle entre examens de dpis tage limiterait les risques lis aux technologies de plus en plus sensibles. Lorsque lefficacit du dpistage diminue, le rapport risque/bnfice de la mammographie augmente puisque les risques nont pas baiss. Ceci touche particulire ment les femmes de moins de 50 ans puisque le bn fice du dpistage y est moindre et les risques plus le vs, notamment de cancer radioinduit.

Quelle est la situation en Suisse?

Le recul (dix ans au maximum) na pas encore permis une analyse de lefficacit des programmes suisses. Des projections statistiques laissent augurer une baisse de la mortalit par cancer du sein attribuable au dpistage mammographique (individuel et organis) jusqu 25% dans les dix prochaines annes [20]. Les performances des programmes cantonaux sont confrontes de manire rgulire et indpendante aux normes internationales afin didentifier les points perfectibles et optimiser le rapport risque/bnfice [23, 44]. Le dpistage organis a rduit les ingalits sociales dans laccs la mam mographie [45] (mme si les trangres y recourent moins que les Suissesses [46]), serait deux fois plus cotefficace que le dpistage individuel [20] et le profil pronostique des cancers du sein est plus favorable dans les cantons o le dpistage est organis [47, 48]. Des divergences dans les tendances cantonales de mor talit par cancer du sein ont t observes avec une forte baisse dans les cantons de Genve et Vaud ds 1990 et une stabilit dans ceux de Zurich et des deux Ble [49]. Des diffrences dattitude mdicale dans ladoption des nouvelles thrapies adjuvantes et, dans une moindre mesure, du dpistage, ont t proposes pour expliquer cette forte disparit rgio Les principaux risques du nale. Des investigations dpistage sont les faux-posiultrieures ont corro tifs, le surdiagnostic et le bor lhypothse de dif surtraitement frences rgionales dans la prise en charge du cancer du sein [50]. Bien que prcdant manifeste ment le dploiement du dpistage en Suisse, ces diff rences cantonales de mortalit ont malheureusement t souvent interprtes et mdiatises comme un b nfice dj attribuable la mammographie [51].
Correspondance: Dr Jean-Luc Bulliard Unit dpidmiologie du cancer Institut de mdecine sociale et prventive (IUMSP) Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Universit de Lausanne Route de la Corniche 2 Btiment Biople 1 CH-1066 Epalinges jean-luc.bulliard[at]chuv.ch Rfrences recommandes

Comment mesurer le bilan du dpistage?

Les bnfices et les risques sont comparer sur une chelle simple et identique. Les quantifier en termes dannes de vie gagnes ne facilite pas un choix clair. Seules les participantes au dpistage sont exposes ses dsagrments: estimer son bilan sur la base du nombre de femmes invites plutt que de participantes peut porter confusion. Le nombre de femmes dpister (number needed to screen) pour sauver une vie inclut implicitement les risques du dpistage et informe sur ses cots. Cette me sure permet de comparer des interventions diverses (en gardant lesprit que cet indicateur est sensible la du re du suivi) et chacun peut apprcier si le bnfice en vaut les risques. Combien de vies pargnes pour un cas de surdiagnostic? De 2 0,2 suivant les estimations [34, 42]. Combien de femmes fautil dpister pour sau ver une vie? Entre 1360 (4049 ans) et 270 (6069 ans) [4, 43].

Conclusions et perspectives
Lefficacit dun dpistage mammographique rgulier est dmontre par des essais randomiss. Cependant, le bnfice du dpistage diminue, principalement suite aux progrs thrapeutiques. Tout dpistage inclut un risque potentiel et la tendance une dtection de plus en plus prcoce peut accrotre ce risque. Ainsi, le rap port risque/bnfice du dpistage augmente. Les efforts portant sur la qualit des programmes et la mise au point dindicateurs fiables de surveillance de limpact et des effets adverses du dpistage mammographique doivent tre poursuivis. La morbidit psychologique et la satisfaction des femmes mritent un suivi accru et les exigences dune information quilibre ncessitent une rponse adquate des programmes et des autorits de sant publique. Le dpistage hors programme ne ga

Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L. Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Ser vices Task Force. Ann Intern Med. 2009;151(10):72737, W23742. Gtzsche P, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammogra phy. Cochrane Data Syst Rev. 2011; 1: CD001877. Available from: www2.cochrane.org/reviews. Harris R, Yeatts J, Kinsinger L. Breast cancer screening for women ages 50 to 69 years a systematic review of observational evidence. Prev Med. 2011;53(3):10814.

Forum Med Suisse 2012;12(9):194198

197

curriculum

Puliti D, Miccinesi G, Paci E. Overdiagnosis in breast cancer: Design and methods of estimation in observational studies. Prev Med. 2011; 53(3):1313. Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C. The decline in breast cancer mortality in Europe: An update (to 2009). Breast. 2012;21:7782. doi: 10.1016/J.breast.2011.08.001. Autier P, Boniol M, La Vecchia C, Vatten L, Gavin A, Hery C, et al. Dis parities in breast cancer mortality trends between 30 European

countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2010;341:c3620. Bulliard JL, La Vecchia C, Levi F. Diverging trends in breast cancer mortality within Switzerland. Ann Oncol. 2006;17(1):579. Vous trouverez la liste complte et numrote des rfrences dans la version en ligne de cet article sous www.medicalforum.ch.

CME www.smf-cme.ch
1. Parmi les affirmations suivantes, laquelle dmontre une efficacit du dpistage mammographique? A La mortalit par cancer du sein diminue depuis lins tauration du programme de dpistage. B La proportion de cancers de stade avanc est plus faible chez les dpistes que chez les nonpartici pantes. C La mortalit par cancer du sein est plus basse chez les femmes invites que chez celles non invites au dpistage. D Le taux de mastectomies est plus bas chez les dpis tes que chez les nonparticipantes. E La survie du cancer du sein est suprieure chez les femmes invites que chez celles non invites au d pistage. 2. Parmi les affirmations suivantes concernant le dpis tage mammographique du cancer du sein, laquelle est la plus vraisemblable? A Lefficacit du dpistage mammographique tend diminuer car la qualit du dpistage diminue. B Le rapport risque/bnfice du dpistage mammo graphique tend augmenter car les risques ont aug ment. C Lapparente baisse defficacit du dpistage mammo graphique est due au recours des mthodes dva luation plus rigoureuses quauparavant. D Les progrs thrapeutiques ont rduit lefficacit du dpistage mammographique. E En Suisse, lefficacit des programmes de dpistage mammographique est dmontre.

Forum Med Suisse 2012;12(9):194198

198