Curso de FARMACOLOGA CLNICA APLICADA

- 2008

Farmacologa y Embarazo

Dr. Vctor Caire V.

Cintica materna

Frmacos durante el embarazo

Un elevado porcentaje de embarazadas (hasta un 80%) estn expuestas a algn medicamento durante la gestacin, aunque se estima que slo un 2-3% de los neonatos presentan anomalas congnitas, y slo un 2-5% de stas se atribuyen al consumo de frmacos, aunque muchas de ellas pueden prevenirse. (USA.2002)

Cambios cinticos inducidos por el embarazo

ABSORCIN
Va digestiva: de pH= mnimo impacto vaciamiento gstrico proteccin mucosa efecto de primer paso F:

Va respiratoria: perfusin y ventilacin modifica frmacos inhalados. Va intramuscular: absorcin

DISTRIBUCIN
volumen intravascular volumen de agua (hasta 8 lts.)
Hemodilucin

de unin a protenas plasmticas

fraccin libre de frmacos

contenido de grasa corporal (4 kg)

METABOLISMO
Estrgenos y Progesterona inducen la actividad de Citocromo P450 Otras enzimas, p ej. Colinesterasa disminuye su actividad.

EXCRECIN
Flujo sanguneo renal en 60 80% filtracin glomerular en 50% excrecin de frmaco libre

Unidad Feto - Placentaria

Placenta hemocorial
. La sangre materna es separada de la sangre fetal en las vellosidades, por una barrera que consiste en una capa de sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tejido conectivo y endotelio

Barrera placentaria

Administracin de FARMACOS

Madre
Frmaco unido a pp

Lquido amnitico

Feto
Placenta
Frmaco libre

Sitio de accin

Sitio de accin

Metabolitos

Frmaco libre

metabolitos

Rin

Transporte en Placenta
Difusin Simple : utilizado principalmente para la transferencia de O2 CO2, electrolitos y nutrientes. El movimiento es proporcional a la gradiente de concentracin del medicamento a travs de la placenta. Difusin facilitada: mecanismo de transferencia placentaria mediada por un transportador (carrier), pero no dependiente de energa. Permite la transferencia de compuestos endgenos como la glucosa. No utilizado para el transporte de frmacos.

Transporte Activo:
mecanismo de transferencia mediante un transportador (carrier) , que requiere de energa para transportar compuestos en contra de una gradiente de concentracin. Utilizado para el transporte de nutrientes esenciales como aminocidos y calcio.

Placenta: Transportadores
Transportadores para Monoaminas:
SERT NET OCT3 (Transportador extraneural)

Comparten transporte de:

Anfetaminas Imipramina Clonidina

Placenta: Transportadores
Transportador de Carnitina
OCTN2

Comparte el transporte de:

Verapamilo Cefalosporinas

Placenta: Transportadores
Transportadores de Monocarboxilatos (lactato y piruvato): MCT1-7 Transportadores de Dicarboxilatos (succinato y cetoglutarato): NaDC3 Comparten el transporte de:
Aspirina Cefalosporinas

Placenta: Transportadores
Transportador de sodio-Vitaminas
SMVT

Comparte el transporte de:

Anticonvulsivantes

Placenta: Transportadores
Transportadores de nucletidos
ENT1 ENT2

Comparten el transporte de:

Antineoplsicos

Placenta: Transportadores
Transportador de folato
FOLT1

Comparte en transporte de:

Metotrexato

Placenta: Transportadores
Glicoprotena-P Comparte el transporte de:
Antineoplsicos Antivirales Morfina

Placenta: Transportadores
Transportadores de aminocidos Comparten en transporte de:
Gabapentina Tiroxina

Placenta: Transportadores
Transportador de prostaglandinas
PGT

Comparte el transporte de:

Anlogos de prostaglandinas: Misoprostol

Frmacos en Placenta
La mayora de los frmacos atraviesan la placenta por difusin simple. La transferencia no requiere energa y depende de la concentracin de un gradiente entre la sangre materna y la del feto, el rea de superficie y el grosor de la membrana (Ley de Fick).

Circulacin placentaria

El ndice de transferencia de los frmacos a travs de la placenta es definido no solo por factores en la Ley de Fick (Difusin), sino tambin por factores que regulan el flujo de sangre materna y fetal. En una gestacin a termino hay aumento de flujo sanguneo uterino, lo que favorece mayor transferencia de nutrientes y frmacos a travs de la placenta.

Frmacos que atraviesan la Placenta

Alta solubilidad en lpidos: los frmacos liposolubles cruzan ms rpidamente que los hidrosolubles Tamao de la molcula: PM < de 100: transferencia rpida PM hasta 1000 transferencia lenta PM sobre 1000 no cruzan Grado de ionizacin: medicamentos no ionizados a pH fisiolgico, difunden ms rpido que los compuestos ms bsicos o cidos.

Frmacos que NO atraviesan

F hidroflicos F unidos a protenas plasmticas F de alto peso molecular
Heparina Insulina

Cintica fetal
La Placenta y el Hgado fetal presentan actividad metablica a partir de la 8 sem La actividad enzimtica es baja Los metabolitos son polares y tienden a acumularse en el feto
El feto tiene un pH ms cido causando un fenmeno de ion trapping lo que polariza los metabolitos.

Frmacos y etapas del Embarazo

Periodo pre-embrionario y de implantacin

Se considera que esta etapa es poco sensible a los frmacos, al no existir unin circulatoria madre-feto. Es vlida la Ley del todo o nada. Si hay dao, este es incompatible con la vida.

Periodo embrionario
Primer trimestre Organognesis: Existe ms posibilidades que se produzcan malformaciones estructurales siendo, incluso, abortivos.

Malformaciones inducidas
TALIDOMIDA METOTREXATO

Periodo fetal
Segundo y el 3 trimestre Algunos frmacos pueden afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar anomalas morfolgicas de menor gravedad o inducir complicaciones en el parto.

Teratogenia
Alteracin morfolgica, bioqumica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestacin, en el nacimiento, o con posterioridad.

Clasificacin de riesgo segn la FDA

Categora A
Los estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto en el primer trimestre y no hay evidencias de riesgo en los trimestres posteriores. La posibilidad de dao al feto es remoto.

Categora B
- Los estudios en animales no han mostrado riesgo, pero no existen estudios controlados en mujeres gestantes. - Se ha encontrado algn efecto adverso mediante estudios en animales pero no ha sido confirmado con los estudios controlados, en mujeres gestantes, en el primer trimestre ( y no hay evidencia de riesgo en los otros trimestres)

Categora C
- Los estudios en animales han revelado efectos. Estos efectos pueden ser muerte del embrin, teratognicos, u otros, pero no hay estudios controlados en mujeres. - No se dispone de estudios en animales ni en mujeres gestantes. - Estos medicamentos slo deberan emplearse en mujeres embarazadas cuando los beneficios potenciales justifiquen el emplearlos a pesar del riesgo para el feto.

Categora D
- Hay evidencia positiva de riesgo en humanos para el feto, pero el beneficio de uso del frmaco en la mujer embarazada puede se aceptable a pesar del riesgo. - Incluye los medicamentos empleados para tratar patologas que ponen en peligro la vida de la gestante o para tratar enfermedades serias o graves para las cuales no pueden ser utilizados medicamentos ms seguros o estos son inefectivos

Categora X
- Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales. - Hay evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia en humanos o ambos y el riesgo de uso del frmaco en la mujer embarazada claramente sobrepasa cualquier beneficio. - El frmaco esta contraindicado en las mujeres embarazadas o que pueden llegar a quedar embarazadas.

Medicamentos teratognicos
Antiepilpticos: como fenitona, carbamazepina, valproato de sodio Litio Warfarina Retinoides: isotreonina Hormonas: dietil-etilbestrol, andrgenos Antineoplsicos: metotrexato, ciclofosfamida Vitamina A ingesta diaria:> 8.000 UI / dia (FDA) Talidomida

RECOMENDACIONES PARA UNA FARMACOTERAPIA EN EL EMBARAZO

Considerar que ningn medicamento es totalmente inocuo; ni siquiera los preparados tpicos. Hacer una valoracin individual sobre : Relacin beneficio/riesgo considerar la necesidad de tratar la enfermedad.

Utilizar preferentemente medicamentos sobre los que se disponga mayor experiencia clnica. Intente no utilizar, en lo posible, los frmacos de reciente comercializacin.

Evitar la prescripcin de preparados con mltiples principios activos , ya que es difcil valorar la posible potenciacin de efectos teratgenos.

El 19,4% de mujeres en Canad tuvieron contacto con frmacos C , D y X durante el periodo de embarazo.
Maternal characteristics associated with pregnancy exposure to FDA category C, D, and X drugs in a Canadian population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Jan 8