LBULOS FRONTALES Y ESQUIZOFRENIA The Frontal Lobes and Neuropsychiatric Illness. Salloway, Stephen; y otros. Cap.

13: Berman, Karen. Meyer Lindenberg, A. COMPROMISO DEL LBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA: PERSPECTIVA HISTRICA Desde el tiempo de los conceptos iniciales de Kraeplin y Bleuler, la esquizofrenia ha sido considerada como una enfermedad del cerebro. Como no pudo encontrarse una alteracin anatmica mayor que sustentara la sintomatologa se infera, a partir de la clnica, qu posibles estructuras cerebrales estaran comprometidas Adicionalmente, otras caractersticas neurolgicas sutiles (signos blandos) de los pacientes con esquizofrenia han sido relacionados con una disfuncin de la corteza prefrontal: dificultades motoras y prcticas, alteracin de los reflejos, dificultad en el movimiento ocular suave de seguimiento, e incapacidad para inhibir los movimientos de sacada. Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lbulo frontal mostraban resultados anormales en los pacientes esquizofrnicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateral, haciendo de esta regin la ms implicada y estudiada en la fisiopatologa de la esquizofrenia. Los estudios de Ingvar y Franzen han mostrado menor flujo sanguneo prefrontal en pacientes esquizofrnicos, a lo que denominaron hipofrontalidad. Plantearon que mientras mayor fuera esta ltima, el paciente presentara mayor severidad en su aislamiento, mutismo, y ensimismamiento. Los pacientes esquizofrnicos activan significativamente menos la corteza prefrontal dorsolateral, que los sujetos sanos. ESTRUCTURA DEL LBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA Estudios Post mortem En cuanto a la anatoma macroscpica, los hallazgos parecen ser ms impresionantes en el temporal que en las estructuras de lbulo frontal, confirmando los de la neuroimagenologa en vivo: Agrandamiento de los ventrculos, disminucin del volumen de las estructuras del lbulo temporal ventromedial, y disminucin del grosor cortical parahipocampal. Los estudios microscpicos muestran alteraciones en la densidad neuronal reflejando posiblemente la prdida de neuropilos y la disminucin del tamao neuronal en las regiones frontal, lmbica y temporal (esto ltimo indicara un desarreglo en la corteza entorrinal consistente con una anomala del neurodesarrollo). Los estudios de conectividad describen densidades anormales de las espinas dendrticas en la corteza, as como varios cambios en la expresin de protenas de vescula en las cortezas lbica, temporal, y frontal. Todos estos hallazgos sugieren alteraciones en la migracin, la diferenciacin y/ o la poda celular. Se ha observado la ausencia general de lesiones neurodegenerativas o de astrocitosis gliosis progresiva, lo que es consistente con la nocin que la lesin neuronal en la esquizofrenia debe ser premaduracional y no progresiva.

Neuroimagenologa estructural Se ha observado aumento del tamao ventricular (especialmente del cuerpo y de los cuernos temporo occipitales), prdida del volumen del lbulo temporal, y reducciones relativamente selectivas de la corteza prefrontal inferior. Una pregunta de gran importancia, y que persiste an sin respuesta, es si estos cambios estructurales son progresivos a travs del tiempo. ALTERACIN FUNCIONAL DE LOS LBULOS FRONTALES EN ESQUIZOFRENIA Estudios de Neuroimgenes Los estudios de neuroimagenologa funcional dependen del hecho que la activacin neuronal resulta en aumento regional del flujo sanguneo que puede ser medido directamente por mtodos de radiotracer (tomografa de emisin de positrones PET, y tomografa computarizada de emisin simple de fotones SPECT) o indirectamente por el efecto regional en el radio de deoxi a oxihemoglobina que puede ser capturado en imagen en las tcnicas de resonancia magntica (efecto BOLD). Los correlatos metablicos de la actividad neuronal son estudiados con 18ffluorodeoxiglucosa PET. Estudios en condiciones de reposo No muestran una anomala clara en la regin frontal o cualquiera otra. Tomografa por Emisin de Positrones Muestra hipofuncin prefrontal en pacientes. La memoria de trabajo ha sido fuertemente asociada con las estructuras prefrontales, especialmente un subcomponente denominado el central ejecutivo, que se supone juega un papel crucial en la monitorizacin, localizacin, y organizacin de los recursos del procesamiento cortical. Resonancia Magntica Funcional Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lbulo frontal mostraban resultados anormales en los pacientes esquizofrnicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateralde trabajo), Curtis (fluidez verbal), Volz (WCST), y Yurgelun Todd (fluidez verbal). Los estudios de Mattay indican que la hipoactivacin puede ser especfica a los paradigmas de activacin cognitiva y/ o estructuras prefrontales en la esquizofrenia. Otras modalidades Bertolino encontr que los pacientes tenan disminucin significativa del marcador de la integridad neuronal N acetil aspartato bilateralmente en la regin hipocampal y en la corteza prefrontal dorsolateral pero no en otras reas corticales, lo que indica una disminucin en la integridad neuronal de estas reas. El significado funcional de este hallazgo parece ser demostrado por el hecho que se encontr una estrecha relacin entre la activacin de la corteza prefrontal dorsolateral en el WCST y los niveles de N acetil aspartato en esta regin en los pacientes. Dado que la mayora de las neuronas excitatorias intracorticales son glutamatrgicas, y estas son la poblacin primaria representada por los niveles del N acetil aspartato, puede reflejar una disminucin en la neurotransmisin excitatoria intracortical. Los hallazgos en los estudios de EEG son consistentes con la prdida de la conectividad intracortical regional.

ALTERACIONES NEUROQUMICAS EN ESQUIZOFRENIA QUE COMPROMETEN LOS LBULOS FRONTALES Dopamina El lbulo frontal recibe inervacin dopaminrgica prominente del rea tegmental ventral. La liberacin de dopamina est regulada por el rea prefrontal. La esquizofrenia combina un estado hiperdopaminrgico en el estriado con una disminucin en la inervacin dopaminrgica en el lbulo frontal. La dopamina tiene un papel importante en la regulacin de la excitabilidad en las neuronas corticales de las que depende la funcin de memoria de trabajo de la corteza prefrontal. Los pacientes con esquizofrenia tienen una elevacin significativa pero leve de la densidad de los receptores D2 de Dopamina en el estriado y una variabilidad significativamente mayor de estos ndices. Se ha encontrado aumento de las concentraciones sinpticas de dopamina inducido por anfetaminas en los ganglios basales en la esquizofrenia, un aumento en la respuesta de transmisin de dopamina al reto anfetamnico, y un aumento en la actividad de la dopa decarboxilasa presinptica. Stefanis encontr un nivel tres veces mayor de mRNA D4 en la corteza frontal de los pacientes esquizofrnicos. Serotonina El sistema serotoninrgico parece inhibir la funcin dopaminrgica en los campos dopaminrgicos terminales en el cerebro anterior. Glutamato & GABA Una de estas hiptesis de la esquizofrenia postula la disminucin de la transmisin glutamatrgica en las vas hipocampales eferentes mediadas por glutamato y la disfuncin cerebral en el hipocampo y sus reas blanco, lo que podra incluir el lbulo frontal. Se han reportado interacciones entre la neurotransmisin dopaminrgica y glutamatrgica. Sistemas de segundos mensajeros En los lbulos frontales hay disminucin de los fosfomonosteres, y aumento de los fosfodisteres, de la actividad de sealizacin del fosfoinositido y de los niveles de protena G. HACIA UN ABORDAJE CONECTIVO DE LA NEUROBIOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Un hallazgo consistente en los estudios de memoria de trabajo es la coactivacin de las reas prefrontal, cingulado anterior, parietal y cerebelar que se asocia con la disminucin de la activacin en las reas temporales superiores relacionadas con la actividad. Interacciones (Temporo) Hipocampo Prefrontal Adems de la corteza prefrontal, el hipocampo y las estructuras del lbulo temporal medial son las ms comnmente implicadas con la patologa funcional o estructural. Las lesiones tempranas en el lbulo temporal medial del primate alteran la regulacin normal de la actividad dopaminrgica del estriado que ejerce la corteza dorsolateral prefrontal en la edad adulta. 3

Las lesiones temporolmbicas mesiales tempranas en el mico llevan a alteraciones especficas del N acetil aspartato neuronal de la corteza prefrontal. Se ha informado de la heredabilidad de disminucin hipocampal del N acetil aspartato en los familiares de los pacientes esquizofrnicos. Desconexin Frontotemporal Se ha descrito disminucin en la conectividad intrafrontal y frontal posterior, y ausencia de acoplamiento frontotemporal (entre la actividad prefrontal y temporal). Interacciones del lbulo prefrontal con las estructuras subcorticales: Estriado, Tlamo, Cerebelo. Andreasen propuso una hiptesis donde se ve comprometida la conectividad entre puntos localizados en las regiones prefrontales, varios ncleos talmicos, y el cerebelo como causa de un dficit cognitivo fundamental en la esquizofrenia y llam la alteracin de esta red dismetra cognitiva, lo que significa pobre coordinacin mental que se manifiesta en la dificultad de priorizar, procesar, coordinar y responder a la informacin. CONCLUSIONES En la esquizofrenia se encuentran anomalas frontales y funcionales que pueden desarrollarse como consecuencia de la disfuncin hipocampal prenatal. Las alteraciones neuroqumicas se produciran por 2 razones: Secundaria a las alteraciones estructurales y compensatoriamente. Resultan ya sea de la alteracin de la regulacin prefrontal (monoaminrgica) sobre los sitios de liberacin subcortical o en el contexto de un desequilibrio del balance excitatorio inhibitorio en las reas corticales estructuralmente anormales en lo que concierne al sistema glutamato/ GABA.