Mdicos especialistas en medicina del sueo a menudo se encuentran las preguntas que quire volver a la comprensin de la neurobiologa del

sueo: Cmo ciertas lesiones cerebrales producen un coma o la hipersomnolencia? Por qu los antidepresivos a menudo reducen el sueo REM? Por qu las personas con narcolepsia tienen problemas para mantenerse despierto? Cmo mejorar el estado de alerta las anfetaminas y la vigilia? Para ayudar con estas y otras preguntas similares, este trabajo ofrece una visin general de los circuitos bsicos que controlan el sueo y la vigilia. Este trabajo ha evolucionado desde una que escrib hace varios AGO1 y ha sido actualizado para incluir muchos de los ltimos descubrimientos sobre los circuitos y la neuroqumica del sueo, ms informacin sobre los medicamentos que se utilizan en la prctica clnica, y algunos pensamientos sobre los medicamentos que son ahora en los ensayos clnicos. Esperamos que esto le proporciona al lector perspectivas tiles sobre trastornos del sueo, cmo las drogas influyen en el sueo y la vigilia, y cmo las lesiones en diferentes regiones del cerebro puede afectar el sueo.

Hace casi 100 aos, los mdicos y neurocientficos pioneros comenzaron a identificar las regiones cerebrales generales que regulan el sueo y la vigilia. Despus de una epidemia de encefalitis letrgica en torno a 1915-1920, el barn Constantin von Economo encontr que los pacientes con encefalitis del hipotlamo posterior y el mesencfalo rostral a menudo haba aplastamiento somnolencia, mientras que aquellos con lesiones en el rea preptica por lo general, graves insomnia.2 l por lo tanto la hiptesis de que el rea preptica y el hipotlamo anterior neuronas adyacentes contenidos que promueven el sueo, mientras que las

neuronas en el hipotlamo posterior y el mesencfalo rostral promovido la vigilia. En la dcada de 1940, y Moruzzi Magoun encontr que la estimulacin de la formacin reticular rostral causado el EEG de un animal anestesiado para cambiar de ondas lentas con el patrn de baja tensin desincronizado tpica de la vigilia, lo que sugiere que esta regin en general es capaz de promover arousal.3 Poco despus del descubrimiento del sueo REM en los mediados de 1950, Jouvet y otros establecieron que este estado es impulsada por los circuitos en la protuberancia. Durante las ltimas dcadas, las ltimas generaciones de investigadores y clnicos se han basado en estas ideas y se identificaron muchos sistemas distintos, cada uno de los cuales contribuye a aspectos especficos del comportamiento de sueo-vigilia.

La acetilcolina (ACh) El prosencfalo basal (BF) y el tallo cerebral contiene grandes grupos de neuronas colinrgicas que promueven la vigilia y el sueo REM y tambin participar en el aprendizaje, la memoria y la cognicin. El BF es una regin que rodea la parte frontal del hipotlamo que incluye el tabique medial magnocelular preptica nucleacin nosotros, banda diagonal de Broca, y la sustancia innominada (Figura 1). La mayora de las neuronas colinrgicas BF estn activas durante la vigilia y el sueo REM, y se promueve directamente a travs de rpidos ritmos EEG proyecciones a la corteza y el hipocampo (Tabla 1) 0,9-12 El BF tambin contiene una gran poblacin de neuronas que producen el neurotransmisor inhibidor - cido aminobutrico (GABA), y es probable que stos activar la corteza mediante la reduccin de la actividad inhibitoria cortical en interneurons.13, 14 Un segundo grupo importante de las neuronas colinrgicas se encuentra en la

protuberancia dentro de la laterodorsal y ncleos pedunculopontino tegmental (LDT / PPT). En contraste con el BF, LDT / PPT sobre todo las neuronas de los proyectos a las regiones subcorticales como el tlamo, el hipotlamo lateral, y BF.15, 16 Como la mayora de las neuronas BF, las neuronas colinrgicas en el LDT / PPT son principalmente activa durante el sueo REM y la vigilia , y promover la activacin cortical mediante la liberacin de ACh en la thalamus.17, 18.

Los estudios farmacolgicos que manipulan la neurotransmisin ACh ofrecen una prueba ms de su importancia en el control del sueo y la vigilia. ACh, la nicotina y los agonistas de los receptores muscarnicos como la pilocarpina producen la actividad desincronizada cortical y aumenta la vigilia. Efectos similares se producen con fisostigmina que bloquea la degradacin enzimtica de ACh. Por el contrario, los agentes que reducen la ACh sealizacin, incluida la muscarnico escopolamina y atropina antagonistas, produce inmovilidad y EEG ondas lentas.

La norepinefrina (NE) NE es producido por varios ncleos del tronco cerebral y puede ayudar a generar excitacin durante las condiciones que requieren una atencin alta o la activacin del sistema nervioso simptico. La principal fuente de NE en el cerebro anterior es el locus coeruleus (LC), un ncleo alargado justo debajo del piso del cuarto ventrculo. LC neuronas se activan ms rpidamente durante la vigilia, son mucho menos activas durante el sueo NREM, y son casi en silencio durante el sueo REM. Los niveles extracelulares de NE se relaciona linealmente con la actividad neuronal LC, con las tasas ms

altas de la liberacin de observar durante la vigilia. NE tambin se hace por las neuronas en la mdula ventral, que median las respuestas autnomas, y aunque mucho menos estudiado, estas clulas tambin pueden promover la excitacin. Los estudios farmacolgicos proporcionan algunas de las pruebas ms slidas que NE regula la vigilia y el sueo. Por ejemplo, la infusin de NE o el isoproterenol agonistas noradrenrgicos y la fenilefrina en el ventrculo lateral o BF aumenta los ndices conductuales y EEG de vigilia. LC neuronas normalmente inhibida por NE a travs de los receptores a2, y el bloqueo de esta retroalimentacin negativa con la yohimbina aumenta la actividad de LC y tambin aumenta la vigilia. Por el contrario, bilaterales inactivacin de la LC con la clonidina 2-agonista, o coadministra-cin de los antagonistas noradrenrgicos tanto a1 y (prazosn y timolol) se incrementa el sueo NREM. El sistema de NE puede ser especialmente importante en la promocin de la excitacin en las condiciones que requieren la respuesta a un estmulo conductual importante, un desafo cognitivo, o el estrs. En trminos generales, un animal puede ser somnolencia y falta de atencin si la actividad de LC es demasiado baja, distrado y ansioso si la actividad de LC es demasiado alto, pero de manera ptima atencin y despert con niveles intermedios de la actividad. Tono de NE est claramente relacionada con la cognicin como las neuronas LC en el fuego monos fsica con la respuesta a un estmulo relevante que seala una recompensa como la comida, pero estas clulas no responden a un estmulo que distrae. La integracin de estas ideas, el Aston-Jones y sus colegas han sugerido que la actividad en la LC puede promover la excitacin de una manera que optimiza la atencin y la ejecucin de la tarea. Adems, los LC y NE

neuronas en la mdula ventral estn activas durante necesidad stress.The de este sistema es evidente en los ratones que carecen NE porque despus de la exposicin a un estrs leve, se duermen ms rpidamente que los ratones de control. Del mismo modo, las ratas con lesiones de la LC muestran mucho menos la excitacin del comportamiento y la activacin cortical cuando se enfrentan a nuevos estmulos. Por otro lado, el tono excesivo de NE con la ansiedad pueden contribuir al insomnio, y el antagonista 1 prazosin puede reducir las pesadillas vvidas y excitacin nocturna del trastorno de estrs postraumtico. La histamina (HA) HA juega un papel esencial en la promocin de la vigilia, sin embargo, poco se sabe acerca de qu aspectos de la excitacin que gobierna. El ncleo tuberomammillary (RGT) es un pequeo grupo de clulas adyacentes al cuerpo mamilar en la base del hipotlamo posterior. Aunque pocos en nmero, estas clulas inervan la mayor parte del cerebro anterior y el tronco cerebral y son la nica fuente de HA en el cerebro. Similar a lo observado en la LC y ncleos monoaminrgicos, las tasas de disparo de la RGT y la liberacin de HA son ms altos durante la vigilia, menor durante el sueo NREM y la ms baja durante el sueo REM. La administracin de HA o un agonista de los receptores H1 aumenta la activacin cortical y vigilia reduciendo al mismo tiempo NREM y REM sleep.41, 42 En contraste, los frmacos que reducen HA sealizacin, incluyendo antihistamnicos clsicos, tales como el receptor H1 antagonistas difenhidramina, pirilamina, y la dosis baja doxepina aumento de sueo NREM y REM (cuadro 2) .41 a 46 En los ltimos aos, una nueva clase de frmacos que promueven la vigilia ha sido desarrollado para apuntar a los receptores de histamina H3 autoinhibicin. La justificacin

clnica para estos agentes parece fuerte, como mucha gente con narcolepsia o hipersomnia idioptica han reducido los niveles de HA, y el bloqueo de H3 Recep-res debe aumentar la sealizacin de HA. Por ejemplo, los antagonistas H3 (o agonistas inversos) como ciproxifan o tiprolisant promover la vigilia y la diacrona del EEG y mejorar el sueo excessivedaytime observado con la narcolepsia. Esta estela efecto promotor es probablemente mediada por el tono ha aumento como respuesta a un antagonista del H3 est ausente en los ratones que carecen de los receptores H1. Qu aspectos de la excitacin son mediadas por el sistema de alta sigue siendo poco clara. HA mejora la atencin y la psicomotricidad de rendi-miento, y puede promover comportamientos motivados, como bsqueda de alimento. Adems, los ratones que carecen HA tienen menos vigilia en el comienzo de su perodo activo, lo que sugiere que la HA puede ser especialmente importante para el inicio de la excitacin. Como la inercia del sueo al despertar es comn en muchos pacientes con hipersomnia idioptica, es posible que la baja de sealizacin HA es un factor que contribuye. La serotonina (5-HT) La comprensin de cmo la 5-HT promueve la excitacin es un reto porque: hay muchas fuentes de 5-HT, 5-HT se une a al menos 15 diferentes receptores con efectos variados, y de 5-HT se ha demostrado que influyen en muchos otros aspectos del comportamiento, incluyendo el estado de nimo , la ansiedad, la agresividad y el apetito. 5-HT es producida por las neuronas en el ncleo dorsal del rafe y los ncleos del rafe otra esparci a lo largo de la lnea media del tronco cerebral, y junto a estas neuronas inervan muchas regiones del cerebro que pueden influir en el sueo / vigilia comportamiento, incluyendo el rea preptica, el prosencfalo basal, hipotlamo y el tlamo.

Los primeros estudios sugirieron que el 5-HT podra ayudar a producir sueo NREM y REM, posiblemente, pero el trabajo ms reciente indica que la 5-HT en general, promueve la vigilia y suprime el sueo REM. Las tasas de disparo de las neuronas del rafe dorsal y los niveles extracelulares de 5-HT son ms altos durante la vigilia, mucho ms baja durante el sueo NREM, y la ms baja durante la fase REM del sueoun patrn muy similar a la del NE y los sistemas de HA. En apoyo de este rol promotor del despertar, los agonistas del receptor 5-HT1A, 5-HT 1B, 5-HT 2, o los receptores 5-HT3 de aumentar la vigilia. De relevancia clnica, se producen efectos similares a los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) como fluoxetina y citalopram que aumentan la vigilia y el sueo REM en reducir a las personas y roedores. Adems, los frmacos que bloquean los receptores 5-HT2 como ritanserina o agomelatina se cree que promueve el sueo sin movimientos oculares rpidos y por lo tanto estn bajo desarrollo como tratamientos para el insomnio.

La dopamina (DA) DA ha sido implicado en la regulacin de una variedad de procesos conductuales y fisiolgicos, incluyendo la funcin motora, la motivacin, la recompensa, y el aprendizaje. Adems, el fiscal ejerce potentes efectos de promocin despus de que son de gran relevancia clnica. Por ejemplo, la somnolencia es comn con los antagonistas de DA como el haloperidol o la clorpromazina o en pacientes con Parkinson enfermedad que tienen una prdida de neuronas productoras de DA. Adems, los agonistas D2 como ropinirol puede producir somnolencia a travs de la activacin de los receptores D2 autoinhibicin que reducen la DA sealizacin.

Sin embargo, no est claro que las neuronas dopaminrgicas en realidad promueven la excitacin. DA-las neuronas que producen son ms abundantes en la sustancia nigra y rea tegmental ventral, sin embargo, las clulas de estas regiones el fuego en relacin con el movimiento o la recompensa, pero, en general, no se han encontrado para alterar sus tasas de despido en el sueo y la vigilia. Sin embargo, los niveles extracelulares de DA son altos durante los perodos de vigilia y ms bajos durante el sueo NREM, lo que sugiere que algunas neuronas DA debe ser tras-activa. Una poblacin candidata se sienta en el gris periacueductal ventral de la protuberancia, y las lesiones de estas neuronas activas tras-DA producen reducciones moderadas en wakefulness.83 Las condiciones en que estas u otras DA promotor del despertar neuronas son desconocidos, pero en general, DA naturalmente, puede promover la excitacin cuando un individuo est muy motivado o fsicamente activo.

Los medicamentos que aumenten la sealizacin de DA se utilizan con frecuencia para me-jorar la somnolencia diurna excesiva. Los estimulantes clsicos, tales como aumentar los niveles de metilfenidato y anfetamina extracelulares de DA mediante la interrupcin de la funcin del transportador de DA (DAT), lo que aumenta los niveles extracelulares de DA (Figura 2) .84 Estas drogas suelen ser muy eficaces, pero debido a que mejoran la sealizacin en DA vas de recompensa y el motor, tienen alto potencial de abuso y pueden provocar los tics u otros trastornos del movimiento. En dosis ms altas, estos estimulantes tambin pueden bloquear la recaptacin de NE y 5-HT, que puede resultar en taquicardia, arritmias, la mana y la psicosis.

Modafinil se prescribe con frecuencia para el tratamiento de la somnolencia de la narcolepsia y algunos otros trastornos. Clnicamente, se promueve la vigilia con eficacia, por lo general con menos efectos secundarios que se encuentran con los estimulantes clsicos. Al igual que las anfetaminas, modafinil interrumpe la funcin del DAT en los seres humanos y roedores, y esto es una parte necesaria de su paso-la promocin de mecanismos, como los ratones que carecen de la DAT no muestran un aumento en la vigilia con el modafinilo, y D1 y los antagonistas de los receptores D2 puede bloquear el modafinilo inducida por la vigilia . Sin embargo, si los actos de modafinilo a travs de la DAT, parece sorprendente que tiene menos potencial de abuso de anfetaminas. Una posible explicacin es que las anfetaminas producen un flujo de salida dramtica de la DA en la sinapsis a travs de transporte inverso a travs de la DAT, y esto puede ser muy refuerzo. En contraste, el modafinilo puede simplemente bloquear la recaptacin de la DA a travs de la DAT, que conduce a los aumentos ms modestos en DA que no son tan de refuerzo. Una mejor comprensin de estos mecanismos podra conducir al descubrimiento de an mejores promocin llamada de medicamentos. Orexina / hipocretina Los neuropptidos excitatorios orexina-A y-B (tambin conocida como hipocretina-1 y -2) son sintetizadas por las neuronas en el hipotlamo lateral y posterior, y juegan un papel esencial en el Reglamento de la vigilia y el sueo. El proyecto neuronas orexina ampliamente y fuertemente inervan todas las regiones de excitacin descritos anteriormente, con la inervacin particularmente densa de la LC y TMN (Figura 3).