Consolidado de normas da COFID

(Verso II)

Coordenao de Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados (COFID) Gerncia de Tecnologia Farmacutica (GTFAR) Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Braslia, maio de 2010

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Copyright 2010. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

Diretor-Presidente Dirceu Raposo de Mello Adjunto de Diretor-Presidente Pedro Ivo Sebba Ramalho Diretores Dirceu Brs Aparecido Barbano Maria Ceclia Martins Brito Jos Agenor lvares da Silva Gerncia Geral de Medicamentos Tatiana Cambraia S Lowande Gerncia de Tecnologia Farmacutica Monica da Luz Carvalho Soares/Ricardo Ferreira Borges Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados Ana Ceclia Bezerra Carvalho Equipe tcnica Ana Ceclia Bezerra Carvalho Ana Carolina Moreira Marino Araujo Edmundo Machado Netto Evelin Elfriede Balbino Joo Paulo Silvrio Perfeito Leandro Viana Costa e Silva Lvia Santos Ramalho

INTRODUO A Coordenao de Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados (COFID) uma coordenao dentro da Gerncia de Tecnologia Farmacutica (GTFAR) da Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Tem por atribuio emitir documentos circunstanciados e conclusivos em relao ao registro e ps-registro de medicamentos fitoterpicos, dinamizados (homeopticos, antroposficos e anti-homotxicos) e notificao de medicamentos conforme legislao vigente. Considerando os diversos assuntos que lhes so pertinentes, a COFID/GTFAR/GGMED elaborou um consolidado o qual disponibiliza nesse texto. Nas pginas iniciais so citadas as normas mais utilizadas no registro ou notificao dos medicamentos supracitados e nas pginas seguintes detalhado o entendimento vigente sobre as mesmas, todas com hiperlinks que conduzem diretamente ao texto das normas.

1. MEDICAMENTO FITOTERPICO a. NORMAS VIGENTES i. RDC n 14, de 31/03/2010: Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. ii. RE n 90, de 16/03/2004: Guia para a realizao de estudos de toxicidade pr-clnica de fitoterpicos. iii. RE n 91, de 16/03/2004: Guia para realizao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos ps-registro de fitoterpicos. iv. IN n 5, de 11/12/2008: Lista de medicamentos fitoterpicos de registro simplificado. v. IN n 5, de 31/03/2010: Lista de referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de Fitoterpicos. b. TEXTOS ORIENTATIVOS SOBRE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS i. Posicionamentos da Cmara Tcnica da Fitoterpicos (CATEF) quanto ao registro de medicamentos fitoterpicos. ii. Controle de qualidade de extratos vegetais e fitoterpicos. iii. Orientaes sobre tradicionalidade de uso 2. MEDICAMENTO DINAMIZADO a. NORMAS VIGENTES i. RDC n. 26, de 30/03/2007: Dispe sobre o registro de medicamentos dinamizados industrializados homeopticos, antroposficos e anti-homotxicos. ii. IN n 3, de 11/04/2007: Lista de referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de medicamentos dinamizados. iii. IN n 4, de 11/04/2007: Guia para a realizao de estudos de estabilidade para medicamentos dinamizados. iv. IN n 5, de 11/05/2007: Dispe sobre os limites de potncia para registro e notificao de medicamentos dinamizados. v. Tabela da IN n. 5 de 11/05/2007: Potncias para registro e notificao de medicamentos dinamizados. 3

3. MEDICAMENTOS NOTIFICADOS a. NORMAS VIGENTES i. RDC n 199, de 26/10/2006: Dispe sobre os medicamentos de notificao simplificada. ii. IN no 03 de 28/04/2009: Anexo atualizado da RDC 199, de 26/10/2006. 4. NOTIFICAO DE DROGAS VEGETAIS a. RDC 10, de 10 de maro de 2010: Dispe sobre a notificao de drogas vegetais 5. NORMAS GERAIS APLICADAS A MEDICAMENTOS FITOTERPICOS, DINAMIZADOS E NOTIFICADOS a. Lei n 6360, de 23/09/1976 e Decreto n 79094, de 05/01/1977. Normas gerais de vigilncia sanitria, incluindo registro de medicamentos. b. RDC n 17, de 19/04/2010. Dispe sobre as Boas prticas de fabricao de medicamentos c. RDC n 47, de 08/09/2009. Regras para bulas de medicamentos. d. RDC n 71, de 22/12/2009. Regras para embalagens e. RDC n 333, de 19/11/2003. Regras sobre nome comercial f. RDC n 96, de 17/12/2008. Dispe sobre a propaganda, publicidade, informao e outras prticas cujo objetivo seja a divulgao ou promoo comercial de medicamentos. g. RE n 1, de 29/07/2005. Guia para a realizao de estudos de estabilidade. h. RE n 899, de 29/05/2003. Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. i. RDC n 37, de 08/07/2009. Admissibilidade de Farmacopias Internacionais. j. RDC n 138, de 29/05/2003. Dispe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. k. RDC no 305, de 14/11/2002 e RDC no 68, de 28/03/2003. Referentes Encefalopatia Espongiforme Transmissvel. l. RE n 1548 de 23/09/2003. Categorias de risco de frmacos destinados s mulheres grvidas. m. RE n 572, de 05/04/2002. Determinaes sobre tartarazina. n. Portaria no 185, de 08/03/1999 e RDC 72 de 07/04/2004. Informaes referentes importao. o. Resoluo RDC n 25, de 29/03/2007. Dispe sobre terceirizao de controle de qualidade.

Orientaes sobre registro de medicamentos fitoterpicos e dinamizados e notificao simplificada de medicamentos Esse texto traz comentrios com o objetivo de esclarecer aspectos da legislao sanitria referentes ao registro ou ps-registro dos medicamentos fitoterpicos, dinamizados e aos notificados. Procuram esclarecer a conduta da COFID frente a determinados aspectos ou situaes derivadas da aplicao da legislao sanitria e sua interpretao. Referem-se sempre legislao vigente quando de sua elaborao, e sero constantemente atualizados, informando-se a data da ltima atualizao. 1 - MEDICAMENTOS FITOTERPICOS Diversas normas regulamentam a produo de medicamentos, incluindo os fitoterpicos. Medicamentos fitoterpicos podem ser manipulados ou industrializados, conforme a legislao brasileira. Podem ainda ser destinados a uso humano ou veterinrio, sendo os para uso humano regulamentados pela ANVISA e os para uso veterinrio regulamentados pelo Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA). A manipulao de medicamentos para uso humano feita em farmcias com autorizao da Vigilncia Sanitria (estadual ou municipal), com base em preparaes magistrais (elaboradas a partir de prescries mdicas, de dentistas ou veterinrios) ou oficinais (inscrita no Formulrio Nacional ou em Formulrios Internacionais reconhecidos pela ANVISA). A norma que regulamenta a manipulao a Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC) no. 67/07, atualizada pela RDC no. 87/08, que define as Boas prticas de manipulao de preparaes magistrais e oficinais para uso humano em farmcias. Apenas os medicamentos fitoterpicos industrializados para uso humano so registrados na ANVISA. Para o registro de medicamentos fitoterpicos, existe regulamentao especfica desde 1967, a Portaria 22, que foi seguida pela Portaria 06, publicada em 1995, RDC 17, publicada em 2000, a RDC 48, publicada em 16 de maro de 2004 e a norma vigente RDC 14/2010, publicada em 05 de abril de 2010. Como forma de aperfeioar o marco regulatrio, inserido no contexto da cadeia produtiva de plantas medicinais e fitoterpicos, a legislao sanitria brasileira que dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos foi recentemente atualizada, sendo publicada na forma de Resoluo de RDC n. 14/2010, permitindo o acompanhamento do desenvolvimento cientfico e tecnolgico, e possibilitando a ampliao do acesso da populao aos medicamentos. O registro de medicamentos o instrumento atravs do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio especfica, determina a inscrio prvia do produto no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia, segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou consumo. 1.1 REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS Anteriormente solicitao de registro, a empresa deve notificar a produo de lotes-piloto de acordo com o Guia para a notificao de lotes piloto, isso no necessrio no caso de produtos importados. Essa notificao encaminhada Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Insumos, Medicamentos e Produtos (GGIMP), no sendo objeto de anlise da COFID.

1.1.1 Documentao O dossi de registro composto por uma parte documental, um relatrio tcnico, um relatrio de produo e controle de qualidade, e um relatrio de segurana e eficcia. Na parte documental, exigida a apresentao dos seguintes documentos atualizados: Cpia de licena de funcionamento da empresa (Alvar Sanitrio); Certificado de Responsabilidade Tcnica (CRT) emitido pelo Conselho Regional de Farmcia (CRF); cpia do protocolo da notificao da produo de lotes-piloto, cpia do Certificado de Boa Prticas de Fabricao e Controle (CBPFC), atualizado, emitido pela Anvisa para a linha de produo na qual o medicamento fitoterpico ser fabricado, e formulrios de petio (FP) preenchidos, contendo todas as informaes sobre a composio do produto (matria(s)prima(s) ativa(s), informando inclusive o teor de marcador(e), e excipiente(s)), nome comercial, forma farmacutica, embalagens, restrio de venda, prazo de validade e cuidados de conservao. Informaes sobre o correto preenchimento dos FPs podem ser obtidas no site da ANVISA atravs do link: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/registro.htm. 1.1.2 Relatrio Tcnico O relatrio tcnico deve conter as seguintes informaes: nomenclatura botnica completa; parte da planta utilizada; layout de bula, rtulo e embalagem, conforme legislao vigente; documentao referente a cada local de fabricao, caso a empresa solicite o registro em mais de um local de fabricao; dados de produo; controle de qualidade; e dados sobre segurana e eficcia. 1.1.3 Informaes gerais Segundo a RDC no. 14/10, fitoterpico o medicamento obtido com emprego exclusivo de matrias-primas ativas vegetais, cuja eficcia e segurana so validadas por meio de levantamentos etnofarmacolgicos, de utilizao, documentaes tecnocientficas ou evidncias clnicas. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. No podem ser includos no medicamento fitoterpico substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais. Alm da RDC 14/2010, outras normas complementam as orientaes quanto ao registro de medicamentos fitoterpicos, algumas se referem exclusivamente a medicamentos fitoterpicos, como a recente IN n 05/10, que apresenta a Lista de referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de fitoterpicos; a IN 05/08, com a Lista de fitoterpicos de registro simplificado; RE 90/04, que publicou o Guia para realizao dos testes de toxicidade pr-clnica de fitoterpicos; e a RE 91/04; com o Guia para realizao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamento ps-registro de fitoterpicos. Alm dessas normas, o registro e ps-registro de medicamentos fitoterpicos seguem os demais regulamentos para medicamentos a serem registrados na ANVISA, ou seja, Lei 6360/76 e Decreto 79094/77, como normas orientadoras gerais para registro de medicamentos; regras para bulas de medicamentos: RDC 47/09; regras para embalagens e nome comercial: RDC 71/09; regras para publicidade de medicamentos: RDC 96/08; Guia para realizao de estudos de estabilidade de medicamentos: RE 01/05; e o Guia para validao de metodologias analticas e bioanalticas de medicamentos: RE 899/03. Os estudos de estabilidade e validao para medicamentos fitoterpicos seguem os regulamentos gerais estabelecidos para medicamentos pela ANVISA, porm, devido complexidade de sua composio, foram adotadas orientaes especficas disponveis no site da ANVISA, atravs

dos textos orientativos: Posicionamentos da CATEF quanto ao registro de Medicamentos Fitoterpicos e Controle de qualidade de extratos vegetais e fitoterpicos. 1.1.4 Estabilidade O estudo de estabilidade foi projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico na validade esperada. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. A RE 01/05, alm de outras informaes, preconiza trs tipos de estudos para fins de registro de medicamentos na ANVISA: o acelerado, o de longa durao e o de acompanhamento. No estudo acelerado, amostras do medicamento acondicionadas em sua embalagem primria devem ser submetidas, durante seis meses, a condies de 40 C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a embalagem primria seja constituda de material semipermevel, ou isento de controle de umidade quando for usado material de embalagem impermevel. J o estudo de longa durao objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. Esse estudo deve ser conduzido em condies de temperatura de 30 C e de umidade relativa conforme determinado para o estudo acelerado, durante o nmero de meses que se deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa durao, assim como a declarao do prazo de validade e cuidados definitivos de conservao devem ser apresentados ANVISA logo que concludos, na forma de complementao das informaes ao processo. O estudo de acompanhamento realizado para verificar se o medicamento mantm as caractersticas demonstradas no estudo de longa durao. Esse estudo deve ser realizado a cada 12 meses e disponibilizado no momento da inspeo da indstria farmacutica. O resultado desses testes pode ser solicitado na renovao do registro do produto, como prova adicional relativa qualidade dos componentes de um medicamento. Os testes a serem realizados abrangem, dentre outros, caractersticas fsicas do produto, anlise qualitativa e quantitativa de marcadores e controle microbiolgico. Conforme orientao da Farmacopia Brasileira, observar as seguintes orientaes aplicveis a quaisquer formas farmacuticas: analisar a presena de microorganismos totais e dos patgenos: Pseudomonas aeruginosas; Staphylococcus aureus; Slmonella sp.; Escherichia coli. H descrio de metodologia para identificao dos patgenos na Farmacopia Brasileira 4 Ed., V.5.1.7; USP 28, 2005, pg. 2246/2681 e Farmacopia Europia 5 Ed., Suplemento 4.6, 01/2004, pg. 387. Para anlise de microorganismos totais, h metodologia descrita na Farmacopia Brasileira, 4 Ed., V.5.1.6. Quando no h monografia do produto estipulando os limites mximos aceitveis, pode-se considerar os descritos na Farmacopia Internacional, vol. 5, pg. 29 e 30, 2003, que so: preparaes para uso tpico: fungos totais: 10 por g ou ml, bactrias totais: 102 por g ou ml e preparaes orais: fungos totais: 10, bactrias totais: 103. facultativa ainda a anlise dos microorganismos de presena indesejvel para formas farmacuticas slidas, conforme descrito na Farmacopia Brasileira 4 Ed. (Bacillus cereus, Enterobacter sp, Cndida albicans e Aspergillus flavus/ parasiticus). A metodologia analtica aplicada para verificar o teor de marcador e a anlise qualitativa dos lotes colocados em teste de estabilidade deve ser a validada no momento do registro do produto, ou ento, conforme alterao peticionada e deferida. Os resultados dos testes de estabilidade devem incluir uma curva de calibrao realizada na mesma data e nas mesmas condies analticas da amostra, uma vez que a equao da reta no uma constante e varia de uma corrida analtica para outra.

1.1.5 Terceirizao A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produo ou do controle de qualidade, mas dever faz-lo em laboratrios habilitados pela Rede Brasileira de Laboratrios em Sade (REBLAS) ou em outras empresas fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (CBPFC) atualizado. Informaes sobre contratos de terceirizao RDC 25/07, 185/99 e atravs do link: podem ser obtidas nas http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm. 1.1.6 Controle de qualidade Atualmente, os fitoterpicos equiparam-se aos medicamentos sintticos nos requisitos para o registro, sendo exigidas avaliaes desde a matria-prima vegetal, passando pelos derivados, at o produto final, o medicamento. A RDC 14/10 define que a produo de fitoterpicos siga as BPFC, regulamentadas pela RDC no. 17/10. Os controles nas diversas etapas de produo abrangem: a matria-prima que pode ser a droga vegetal ou o derivado vegetal e o produto final, o medicamento fitoterpico. Para a matria-prima vegetal, avaliada a confirmao da identidade botnica, sua integridade, caracteres organolpticos, presena de material estranho como cinzas, umidade, contaminantes micro e macroscpicos, incluindo fungos, bactrias e micotoxinas e metais pesados. Deve ser ainda informado o local de coleta e se foram utilizados mtodos para eliminao de contaminantes, acompanhado da pesquisa de possveis resduos. Por fim, deve ser apresentada a anlise qualitativa e quantitativa dos marcadores. O controle quantitativo de marcadores pode ser substitudo por controle biolgico da atividade teraputica. Os resultados para a droga vegetal s precisam ser apresentados quando a empresa fabricante do medicamento fitoterpico for tambm produtora do derivado vegetal, ou quando a droga vegetal for empregada como ativo no medicamento fitoterpico. No derivado, adicionalmente so observados quais mtodos de extrao foram empregados e presena de resduos de solvente. So tambm solicitados testes fsico-qumicos do extrato, incluindo: caracterizao organolptica, resduo seco, pH, teor alcolico densidade (para extratos lquidos); umidade/perda por dessecao, solubilidade e densidade aparente (para extratos secos); densidade, ndice de refrao, rotao ptica (para leos essenciais); e ndice de acidez, de ster, de iodo (para leos fixos). Deve tambm ser includo nos resultados um laudo do fornecedor da matria-prima, considerando-se que no sero dadas as informaes da droga vegetal. Esse laudo deve conter a nomenclatura botnica completa; parte da planta utilizada; solventes, excipientes e/ou veculos utilizados na extrao do derivado; relao aproximada droga vegetal:derivado vegetal; e a descrio do mtodo para eliminao de contaminantes, quando utilizado, e a pesquisa de eventuais alteraes. No produto final, o controle varia de acordo com a forma farmacutica, mas sempre avalia a integridade e estabilidade do produto (inclusive pela dosagem de marcadores), alm do controle dos nveis de contaminao microbiana. 1.1.7 Validao Todas as metodologias analticas empregadas devem ser oficialmente reconhecidas no pas, por meio da Farmacopia Brasileira, ou validadas conforme o disposto na RE 899/03. A legislao admite que as metodologias farmacopeicas no precisem ser validadas. So consideradas 8

metodologias farmacopeicas as presentes na Farmacopia Brasileira e nas ltimas edies das Farmacopias oficializadas no pas, que so, atualmente: Farmacopia Alem, Farmacopia Americana, Farmacopia Argentina, Farmacopia Britnica, Farmacopia Europia, Farmacopia Francesa, Farmacopia Internacional (OMS), Farmacopia Japonesa, Farmacopia Mexicana, Farmacopia Portuguesa, conforme estabelecido na RDC 37/2009. A Farmacopia Brasileira est passando por um processo de reviso, em parceria com universidades brasileiras, que culminar, em 2010, com a publicao da 5 edio que revogar as quatro edies anteriores. Para isso, todas as monografias passaram por consulta pblica para avaliao e contribuies da populao, incluindo as monografias de plantas medicinais e seus derivados, atravs das Consultas pblicas 24 e 38 de 2009. Se o derivado utilizado no produto final tiver sido extrado da planta com o mesmo solvente utilizado na metodologia farmacopeica e no possua adio de excipientes, no necessria a apresentao da validao da metodologia analtica. Uma alterao na obteno do extrato ou adio de algum excipiente leva a uma composio diferente do extrato e ser considerado como uma mudana na composio do produto acabado, ensejando uma revalidao da metodologia analtica, de acordo com o guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, conforme item 1.12.2 da RE 899/03. Os parmetros a serem revalidados dependem principalmente da alterao realizada no processo/procedimento, mas de forma geral, so especificidade, exatido e preciso. A maioria dos extratos tem lactose ou aerosil adicionado na preparao do extrato. Como o laudo do fornecedor no especifica essa informao, recomenda-se que seja feita a revalidao. necessrio que a monografia se refira apresentao/etapa do produto para o qual se apresentem os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser apresentada nos testes referentes droga vegetal, mas no no produto final. Para o produto final, podem ser apresentadas apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos, permitida a apresentao da monografia de um derivado de droga vegetal acompanhada de revalidao da metodologia com relao anlise do produto acabado, ou pelo menos da validao da etapa de extrao do ativo. No havendo a descrio da metodologia analtica nos compndios oficiais, deve ser feita a validao com o objetivo de demonstrar que o mtodo apropriado para a finalidade pretendida, qual seja, a determinao qualitativa, quantitativa ou semi-quantitativa dos marcadores. Para tanto, o mtodo deve apresentar os parmetros para validao explicitados na RE 899/03: especificidade, preciso, exatido, linearidade e repetibilidade. Todas as metodologias utilizadas no controle da qualidade devem ser referenciadas com a indicao da fonte bibliogrfica ou de desenvolvimento. 1.1.8 Comprovao de segurana e eficcia de medicamentos fitoterpicos Um critrio obrigatrio para o registro de fitoterpicos a comprovao da sua segurana e eficcia. Para isso, de acordo com a RDC 14/10, as empresas podero utilizar quatro alternativas: 1.1.8.1 A primeira delas a obteno de pontuao definida a partir da apresentao de estudos farmacolgicos e toxicolgicos presentes nas obras contidas na Lista de Referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de fitoterpicos, publicada como IN 05/10. Essa norma disciplina a utilizao de artigos cientficos e monografias publicadas sobre a espcie que se pretende registrar para comprovar segurana e eficcia. No mnimo, a metade dos artigos apresentados deve ser sobre ensaios clnicos. Os estudos citados tm que se referir ao derivado especfico que se pretende registrar e apresentar as mesmas indicaes solicitadas para o produto em dosagens semelhantes s testadas no estudo. 1.1.8.2 Uma segunda forma possvel para a comprovao de segurana e eficcia a apresentao de estudos pr-clnicos e clnicos, como ocorre com os medicamentos novos registrados na ANVISA. 9

Os fitoterpicos possuem um guia para ensaios toxicolgicos pr-clnicos especfico, a RE no. 90/04, que estabelece os critrios mnimos aceitveis para o estudo toxicolgico agudo, sub-crnico e crnico, os testes para medicamentos de uso tpico e o estudo especial de genotoxicidade. Para os estudos clnicos, devem ser seguidas as determinaes do Conselho Nacional de Sade (CNS), atravs das Resolues 196/96 e 251/97, alm da RDC no. 39/2008. Deve ser solicitada anuncia para a realizao da pesquisa clnica junto a Gerncia de Segurana e Eficcia (GESEF) da ANVISA. 1.1.8.3 Outra forma possvel a apresentao de levantamento bibliogrfico etnofarmacolgico, mostrando eficcia e segurana do produto que tenha uso comprovado por um perodo igual ou superior a 20 anos. Nesse caso, necessrio considerar o tempo de uso proposto para o medicamento, que deve ser episdico ou curto, e uma busca detalhada por substncias qumicas potencialmente txicas ao usurio. necessrio ainda apresentar comprovao de que o produto no potencialmente txico, sendo para isso solicitado um teste de toxicologia pr-clnica. Um texto exclusivo sobre essa forma de comprovao de segurana e eficcia foi escrito e se encontra disponvel no site da ANVISA. 1.1.8.4 Existe ainda uma lista de espcies vegetais de registro simplificado, publicada como IN no. 05/08, que contempla 36 espcies vegetais para as quais dispensada a comprovao de eficcia e segurana, considerando a quantidade de estudos que j foi publicado sobre cada uma dessas espcies. Se o solicitante do registro seguir todos os parmetros especificados na lista citada, que so: parte da planta, forma de uso, quantidade de marcador, indicaes, via de administrao, dose diria e restries de uso, fica dispensada a apresentao de comprovao de eficcia e segurana no processo de registro. 1.1.9 Bulas Como a legislao permite essas quatro formas de comprovao de segurana e eficcia, chegou-se a situao de existir no mercado diversos produtos registrados com base no mesmo derivado de droga vegetal com diferentes perfis de uso, ou seja, diferentes indicaes farmacuticas permitidas, diferente posologia e restries de uso. Nesse sentido, padronizou-se as informaes fornecidas sobre medicamentos fitoterpicos populao e aos prescritores por meio da publicao da RDC 95/08, atualizada pela RDC 47/09, que padroniza as informaes disponveis nas bulas de medicamentos fitoterpicos obtidos de 13 espcies vegetais, selecionadas entre as mais registradas e constantes do registro simplificado. Os textos de bulas hoje padronizados esto disponveis atravs do link: http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos/bula_padronizadas_fitoterapico.pdf, e, logo que for concludo o sistema, devero ser disponibilizadas atravs do Bulrio eletrnico da ANVISA. Os textos de bulas foram elaborados pelo corpo tcnico da COFID e revisados pela CATEF. Os textos padronizados s podem ser modificados em dois casos: 1 quando da republicao da norma, que pode ocorrer por iniciativa da ANVISA ou por solicitao de qualquer interessado; 2 quando forem apresentados estudos clnicos especficos para o produto conforme disposto na RDC 47/09. Os outros medicamentos fitoterpicos que ainda no tiveram suas bulas padronizadas seguem a RDC 47/09 em forma e contedo. 1.1.10 Rotulagem A regulamentao da rotulagem de fitoterpicos segue a RDC 71/09, que dispe sobre as embalagens. Essa norma revogou em parte RDC 333/03 que ainda est vigente quanto elaborao de nomes de medicamentos, em conjunto com o disposto na Lei 6360/76 e no Decreto 79094/77. 10

Esta resoluo no especfica para fitoterpicos, mas contempla itens que versam apenas sobre o assunto. Especificamente com relao aos nomes adotados para fitoterpicos, a RDC 333/03 explicita a possibilidade de adotar o nome popular ou sinnimo usual na literatura tcnica. Na falta destes, poder ser adotada uma parte da nomenclatura botnica associada ao nome da empresa. Aps o nome comercial deve estar presente a nomenclatura botnica. Deve-se observar tambm o nome escolhido para o fitoterpico de modo a no induzir o consumidor a erro ao solicitar um nome semelhante a outro existente no mercado, segundo a Lei 6.360/76 e o item 3.4, do anexo da RDC 333/03. necessrio que haja uma distino em pelo menos trs letras, com relao ao nome de outro produto j comercializado. Outro aspecto importante a proibio de designaes, nomes geogrficos, smbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicaes na rotulagem dos produtos que possibilitem interpretao falsa, erro ou confuso quanto origem; procedncia, natureza, composio ou qualidade, ou que atribuam ao produto, finalidades ou caractersticas diferentes daquelas que realmente possua. 1.1.11 Renovao A renovao de registro de fitoterpicos tambm contemplada pela RDC 14/10, sendo necessrio, no primeiro semestre do ltimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido, protocolar a solicitao de renovao na ANVISA. A data vlida para contagem de recebimento da solicitao na ANVISA, no sendo considerados carimbos postais. Os relatrios de segurana e eficcia e relatrios de produo e controle de qualidade, conforme determinado pela RDC n. 14/2010, devero ser encaminhados, nos casos em que no tenham sido previamente apresentados. Assim, se os dados ora constantes nos autos j atenderem aos requisitos tcnico-legais, est claramente expresso a no obrigatoriedade de reenvio da documentao. Devem ser apresentados relatrios de farmacovigilncia junto ao dossi de renovao de registro do medicamento fitoterpico. Para os relatrios de farmacovigilncia no Brasil, a Anvisa adotou o modelo internacional Periodic Safety Update Report (PSUR) do International Conference on Harmonisation (ICH), de acordo com regulamentao especfica RDC n. 04/2009. Trata-se de um expressivo avano na regulamentao brasileira para o setor. As obrigaes frente comprovao de comercializao do medicamento fitoterpico esto mantidas. Devero ser apresentadas notas fiscais, no mximo 3 por forma farmacutica registrada na ANVISA. Para as apresentaes comerciais no comercializadas durante o qinqnio de validade do registro, caso haja interesse comercial em mant-las, a empresa poder apresentar junto Agncia esta declarao, desde que pelo menos uma apresentao daquela forma farmacutica tenha sido comercializada. Tais exigncias tambm se aplicam aos Laboratrios Oficiais. Quando no houver produo do medicamento no perodo de validade do registro, dever ser apresentado, junto ao dossi de renovao, a justificativa da no comercializao do produto. Para a renovao de registro dos produtos importados, a norma clara quando define a obrigatoriedade de apresentao dos laudos de anlise de trs lotes importados nos ltimos trs anos. As anlises de controle fsico-qumico, qumico, microbiolgico e biolgico, de acordo com a forma farmacutica, devero ser comprovadas. Ainda, segundo a RDC14/10, a ANVISA poder, a qualquer momento e a seu critrio, exigir provas adicionais relativas identidade e qualidade dos componentes e da segurana e da eficcia de um medicamento, caso ocorram dvidas ou ocorrncias que dem ensejo a avaliaes complementares, mesmo aps a concesso do registro. Para as peties com protocolo j consumado na Agncia ser concedido um prazo adicional de seis meses para apresentao a ANVISA de adequaes necessrias, contados a partir de 5 de abril de 2010, data de publicao da RDC n. 14.

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1.1.12 Alteraes ps-registro A RDC n. 14/2010 tambm orienta o ente regulado quanto submisso de alteraes psregistro nos medicamentos fitoterpicos. As empresas titulares do registro junto a ANVISA devem seguir os procedimentos especificados no Guia para realizao de alteraes e incluses psregistro de medicamentos fitoterpicos publicado pela ANVISA atravs da RE n. 91/2004, ou suas atualizaes. Embora j previsto pelo Guia de Realizao de Estudo de Estabilidade de Medicamentos RE n. 01/2005, a norma disciplina a importncia da apresentao dos dados complementares de estabilidade dos estudos de longa durao do medicamento, quando no concludos no momento de submisso do registro. A anlise tcnica dos resultados completos importante, para fins de comprovar ou refutar o prazo de validade e cuidados de conservao estabelecidos pelo fabricante. O no cumprimento do item acarretar instaurao de processo administrativo para apurao de infrao sanitria, conforme previsto no prprio texto do regulamento. 1.1.13 Restrio de Venda A restrio de venda de fitoterpicos definida em duas resolues: RDC 138/03 e IN 05/08. Para os medicamentos que forem registrados pelo registro simplificado, a descrio do tipo de restrio de venda est exposto na IN 05/08. Os fitoterpicos que no forem registrados pelo registro simplificado, devem seguir as determinaes da RDC 138/04, que dispe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Caso seja solicitado o registro para um medicamento fitoterpico cuja espcie vegetal esteja presente na IN 05/08, mas apresentando outra forma de comprovao de segurana e eficcia, ou seja, que possuam indicaes teraputicas diferentes das previstas no registro simplificado, o mesmo seguir o disposto na RDC 138/03, podendo ficar diferente da restrio imposta pela IN 05/08. As classes teraputicas que estiverem descritas na RDC 138/04 como, por exemplo, antiespasmdicos e cicatrizantes, tm sua classificao de venda como isentos de prescrio mdica. Todas as classes no previstas na referida RDC devem ter sua venda restrita apresentao de receita mdica ou, ainda, serem classificadas como de venda sob reteno de receita, dependendo da indicao teraputica alegada para o medicamento. 1.1.14 Plantas medicinais e drogas vegetais notificadas O comrcio de plantas medicinais regulamentado no pas atravs da Lei no. 5.991/73, que determina, no Art. 7, que A dispensao de plantas medicinais privativa das farmcias e ervanarias, observados o acondicionamento adequado e a classificao botnica. Esse artigo no foi ainda regulamentado, deixando em aberto os requisitos de qualidade para plantas medicinais, como tambm sua segurana e eficcia. Plantas medicinais no podem ser comercializadas como medicamentos, no podendo alegar indicaes teraputicas em suas embalagens. Nesse sentido, a ANVISA publicou recentemente a RDC 10/2010 com o objetivo de regulamentar a notificao de drogas vegetais, as quais podero ter alegaes teraputicas padronizadas baseadas no uso tradicional. A norma traz uma lista de 66 espcies vegetais que foram selecionadas com base no uso tradicional. Para cada espcie foram padronizadas indicaes teraputicas, forma de uso, quantidade a ser ingerida e os cuidados e restries a serem observados no seu uso. Esses produtos no se enquadraram como medicamentos e tero, em breve, um Guia para boas prticas de fabricao especficas, ainda a ser publicado pela ANVISA.

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Essa proposta de resoluo vem preencher as demandas da Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos, Decreto 5813/06, e da Poltica de Prtica Integrativas e Complementares no SUS, Portaria GM/MS 971/06. A RDC 10/10 foi elaborada com base na normativa Alem para os Chs Medicinais, seguindo os requisitos de qualidades citados naquela legislao. Tambm foi determinado o limite mximo de carga bacteriana, fngica e de aflatoxinas que pode estar presente nesses produtos, conforme determina a OMS. Outros controles preconizados so da quantidade de outros contaminantes, tais como metais pesados, partes no permitidas da prpria planta, outras plantas medicinais, etc. As drogas vegetais industrializadas e notificadas na ANVISA, conforme essa norma, so destinadas ao uso episdico, oral ou tpico, para o alvio sintomtico das doenas, devendo ser disponibilizadas exclusivamente na forma de droga vegetal para o preparo de infuses, decoces e maceraes. Vale ressaltar que cpsula, tintura, comprimido, extrato, xarope, entre outras formas farmacuticas, no se enquadram nessa categoria, ou seja, drogas vegetais no podem ser confundidas com medicamentos fitoterpicos. Ambos so obtidos de plantas medicinais, porm elaborados de forma diferenciada: enquanto as drogas vegetais so constitudas da planta seca, inteira ou rasurada (partida em pedaos menores) e utilizadas na preparao dos populares chs, os medicamentos fitoterpicos so produtos tecnicamente mais elaborados, apresentados na forma final de uso (comprimidos, cpsulas e xaropes). A forma de uso, se infuso, decoco ou macerao, como tambm o tempo de uso das drogas vegetais foi determinado na RDC 10/10. 1.1.15 Polticas pblicas No mbito das Polticas Pblicas, esto vigentes, desde 2006, a Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS e a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos - PNPMF, por meio da Portaria 971/06 e do Decreto 5.813/06, respectivamente. Em dezembro de 2008, foi publicada a Portaria n 2.960, que aprovou o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos e criou o Comit Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos. O primeiro objetivo do programa construir e aperfeioar o marco regulatrio em todas as etapas da cadeia produtiva de plantas medicinais e fitoterpicos, a partir dos modelos e experincias existentes no Brasil e em outros pases. Em funo disso, a Anvisa est promovendo a adequao dos regulamentos relativos ao tema. 1.1.16 CATEF Em 2004, por meio da Resoluo RDC n 296, foi instituda a Cmara Tcnica de Medicamentos Fitoterpicos (CATEF), uma instncia colegiada, de natureza consultiva, vinculada tecnicamente COFID. A CATEF tem por finalidade assessorar a COFID nos procedimentos relativos a medicamentos fitoterpicos. O regimento e a portaria que nomeou os membros participantes foram republicada em 2007 atravs das Portarias 453/07, e 454/07 respectivamente. Cabe a CATEF manifestar-se quanto definio de mtodos, de procedimentos cientficos e tecnolgicos relativos anlise da qualidade, eficcia e da segurana desses medicamentos, inclusive emitindo recomendaes. Representantes da COFID participam regularmente da CATEF. Alm disso, dois desses membros tambm fazem parte dos Comits da Farmacopia Brasileira relacionados a Plantas Medicinais e Fitoterpicos. 1.1.17 Fitoterpicos registrados

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A COFID realizou um levantamento dos fitoterpicos registrado no Brasil, at maro de 2008, que foi publicado na Revista Brasileira de Farmacognosia. Segundo este levantamento, h cerca de 512 medicamentos fitoterpicos registrados, dos quais 432 so simples, totalizando 162 espcies vegetais registradas. 2. MEDICAMENTOS DINAMIZADOS At 2007, a ANVISA registrava apenas medicamentos homeopticos. Aps a publicao da RDC 26/07, duas novas classes de medicamentos foram reconhecidas, antroposficos e antihomotxicos e as trs passaram a denominar-se de medicamentos dinamizados. Medicamentos dinamizados, segundo a referida RDC, so preparados a partir de substncias que so submetidas a trituraes sucessivas ou diluies seguidas de sucusso, ou outra forma de agitao ritmada, com finalidade preventiva ou curativa a serem administrados conforme a teraputica homeoptica, homotoxicolgica e antroposfica. As definies de cada uma dessas classes de medicamentos esto descritas na RDC 26/07 e no sero aqui repetidas Medicamentos dinamizados podem ser manipulados em farmcia de manipulao ou industrializados. Apenas os industrializados so registrados na ANVISA. Esse texto se deter aos medicamentos industrializados. 2.1 REGISTRO DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS Anteriormente solicitao de registro, a empresa deve notificar a produo de lotes-piloto de acordo com o Guia para a notificao de lotes piloto, isso no necessrio no caso de produtos importados. Essa notificao encaminhada a GGIMP, no sendo objeto de anlise da COFID. 2.1.1 Documentao O dossi de registro composto por uma parte documental, o relatrio tcnico (produo e controle de qualidade) e o relatrio de segurana e eficcia. Na parte documental, exigida a apresentao dos documentos atualizados: Cpia de licena de funcionamento da empresa (Alvar Sanitrio), Certificado de Responsabilidade Tcnica (CRT), emitido pelo Conselho Regional de Farmcia (CRF), cpia do protocolo da notificao da produo de lotes-piloto, via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria (GRU), comprovante de enquadramento de porte da empresa e formulrios de petio (FP) preenchidos, contendo todas as informaes sobre a composio do produto, nome comercial, forma farmacutica, embalagens, prazo de validade e cuidados de conservao. Informaes sobre o correto preenchimento dos FPs podem ser obtidas no site da ANVISA atravs do link: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/registro.htm. 2.1.2 Relatrio tcnico de produo Para cada frmula farmacutica deve ser elaborado um relatrio tcnico contendo o relatrio completo de produo e as metodologias de controle do processo produtivo, esses devem ser apresentados em lngua portuguesa. Nessa etapa do dossi, devem ser descritas as formas farmacuticas que sero produzidas, o insumo ativo e excipientes conforme a Denominao Comum Brasileira (DCB) ou Denominao Comum Internacional (DCI) com a quantidade expressa no Sistema Internacional e a indicao de sua funo na frmula. necessria a descrio detalhada de todas as etapas do processo de produo, contemplando inclusive os equipamentos utilizados metodologias utilizadas, tamanho mximo e mnino e a descrio dos critrios de identificao do 14

lote a ser produzido. necessrio apresentar resultados do estudo de estabilidade acelerado, acompanhados dos resultados do estudo de estabilidade de longa durao, concludo ou em andamento. 2.1.3 Relatrio tcnico de controle de qualidade Deve ser apresentado, para o produto acabado, produto a granel, para o insumo ativo e insumo inerte um relatrio contendo o mtodo de anlise e suas especificaes com a cpia da referncia bibliogrfica reconhecida pela ANVISA. Caso o mtodo de anlise tenha sido desenvolvido pela empresa, utilizando-se ou no de referncias bibliogrficas no reconhecidas pela ANVISA, deve-se apresentar validao de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, em vigor, atualmente a RE 899/03. Esse relatrio, tambm, composto por informaes adicionais, de acordo com a legislao vigente, sobre controle da EET, ou justificativa da ausncia deste documento. Deve-se anexar cpia do laudo de anlise do fornecedor referente a insumos ativos e insumos inertes com os mtodos descritos nas farmacopias e compndios reconhecidos pela ANVISA. 2.1.4 Validao Todas as metodologias analticas empregadas devem ser oficialmente reconhecidas no pas, atravs da Farmacopia Brasileira, ou validadas conforme o disposto na RE 899/03. A legislao admite que as metodologias farmacopeicas no precisem ser validadas. So consideradas metodologias farmacopeicas, as presentes na Farmacopia Brasileira e nas ltimas edies das Farmacopeias oficializadas no Pas, que so: Farmacopia Alem, Farmacopia Americana, Farmacopia Argentina, Farmacopia Britnica, Farmacopia Europia, Farmacopia Francesa, Farmacopia Internacional (OMS), Farmacopia Japonesa, Farmacopia Mexicana, Farmacopia Portuguesa, conforme estabelecido na RDC 37/2009. A Farmacopia Brasileira est passando por um processo de reviso, em parceria com universidades brasileiras, que culminar, em maio de 2010, com a publicao da 5 edio da Farmacopia Brasileira que revogar as quatro edies anteriores. Para isso, todas as monografias esto em consulta pblica para avaliao e contribuies da populao, incluindo as monografias de plantas medicinais e seus derivados. necessrio que a monografia se refira apresentao/etapa do produto para o qual se apresentem os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser apresentada nos testes referentes droga vegetal, mas no no produto final. Para o produto final, podem ser apresentadas apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos, permitida a apresentao da monografia de um derivado de droga vegetal acompanhada de revalidao da metodologia com relao anlise do produto acabado, ou pelo menos da validao da etapa de extrao do ativo. No havendo metodologia nos compndios oficiais, deve ser feita a validao com o objetivo de demonstrar que o mtodo apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinao qualitativa, quantitativa e/ou semi-quantitativa dos marcadores. Para tanto, o mtodo deve apresentar os parmetros especificados para validao explicitados na RE 899/03: especificidade, preciso, exatido, linearidade e repetibilidade. Todas as metodologias utilizadas no controle da qualidade devem ser submetidas ANVISA com a indicao da fonte bibliogrfica ou de desenvolvimento 2.1.5 Estabilidade O estudo de estabilidade foi projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico na validade esperada. Os resultados so 15

usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. A IN 04/07, alm de outras informaes, preconiza trs tipos de estudos para fins de registro de medicamentos na ANVISA: o acelerado, o de longa durao e o de acompanhamento. No estudo acelerado, as amostras do medicamento acondicionadas em sua embalagem primria devem ser submetidas, durante seis meses, a condies de 40 C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a embalagem primria seja constituda de material semipermevel, ou isento de controle de umidade quando do uso de material impermevel. O estudo de longa durao objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. Esses estudos devem ser conduzidos em condies de temperatura de 30 C e em umidade relativa variando conforme determinado para o estudo acelerado durante o nmero de meses que se deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa durao, assim como a declarao do prazo de validade e cuidados definitivos de conservao devem ser apresentados ANVISA logo que concludos, na forma de complementao das informaes ao processo. O estudo de acompanhamento realizado para verificar se o medicamento mantm as caractersticas demonstradas no estudo de longa durao. Esse estudo deve ser realizado a cada 12 meses e disponibilizado no momento da inspeo da indstria farmacutica, podendo ser solicitado na renovao do registro. A IN 04/2007 traz uma tabela com as diferentes formas farmacuticas e quais os testes exigidos para cada uma delas. A empresa dever realizar o doseamento no estudo de estabilidade apenas para os medicamentos que contenham Tintura Me (TM) ou primeira dinamizao decimal equivalente TM. A metodologia analtica aplicada para verificar o teor de marcador e a anlise qualitativa dos lotes colocados em teste de estabilidade, no caso acima especificado, deve ser a validada no momento do registro do produto, ou ento, conforme alterao peticionada e deferida. Os resultados dos testes de estabilidade devem incluir uma curva de calibrao realizada na mesma data e nas mesmas condies analticas da amostra, uma vez que a equao da reta no uma constante e varia de uma corrida analtica para outra. Deve ser tambm realizado o controle microbiolgico. Conforme orientao da Farmacopia Brasileira, observar as seguintes orientaes aplicveis a quaisquer formas farmacuticas: analisar a presena de microorganismos totais e dos patgenos: Pseudomonas aeruginosas; Staphylococcus aureus; Slmonella sp.; Escherichia coli. H descrio de metodologia para identificao dos patgenos na Farmacopia Brasileira 4 Ed., V.5.1.7; USP 28, 2005, pg. 2246/2681 e Farmacopia Europia 5 Ed., Suplemento 4.6, 01/2004, pg. 387. Para anlise de microorganismos totais, h metodologia descrita na Farmacopia Brasileira, 4 Ed., V.5.1.6. Quando no h monografia do produto estipulando os limites mximos aceitveis, pode-se considerar os descritos na Farmacopia Internacional, vol. 5, pg. 29 e 30, 2003, que so: preparaes para uso tpico: fungos totais: 10 por g ou ml, bactrias totais: 102 por g ou ml e preparaes orais: fungos totais: 10, bactrias totais: 103. facultativa ainda a anlise dos microorganismos de presena indesejvel para formas farmacuticas slidas, conforme descrito na Farmacopia Brasileira 4 Ed. (Bacillus cereus, Enterobacter sp, Cndida albicans e Aspergillus flavus/ parasiticus). Na IN 04/2007 h a previso da apresentao de um estudo anteriormente realizado para formas farmacuticas comparadas. No caso de medicamentos da mesma empresa (com mesmo local de fabricao), com o mesmo processo de fabricao e com os mesmos insumos inertes na forma farmacutica e mesmas especificaes de embalagem primria, exceto os produtos que contenham TM, o estudo de estabilidade realizado com um desses medicamentos pode ser utilizado para os demais. Neste caso, o medicamento escolhido para o estudo de estabilidade ser aquele que contiver o insumo ativo em menor dinamizao.

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2.1.6 Comprovao da segurana e eficcia O medicamento dinamizado deve apresentar indicao teraputica segundo os fundamentos da homeopatia, homotoxicologia ou antroposofia, conforme a categoria em que se enquadrem, com embasamento nas matrias mdicas homeopticas, nas referncias bibliogrficas reconhecidos pela ANVISA (IN n 3/2007), estudos clnicos e/ou toxicolgicos, patogenesias ou revistas cientficas. A indicao teraputica alegada para o produto deve ser comprovada atravs do envio de cpias das referncias citadas. No caso de substncia que no conste na Tabela de potncias para registro e notificao de medicamentos dinamizados (IN n 05/2007), cabe ao fabricante estabelecer e comprovar a segurana do uso na concentrao pretendida, atravs de estudos toxicolgicos no clnicos e clnicos adequados ao perfil da substncia. 2.1.7 Restrio de venda O medicamento dinamizado industrializado ser sob prescrio quando em formas farmacuticas injetveis ou quando em sua composio contiver pelo menos um dos componentes ativos em dinamizao menor que o valor descrito na Tabela de potncias para registro e notificao de medicamentos dinamizados (IN n 05/2007), ou igual ou maior que 7CH ou D21, conforme a escala. O medicamento dinamizado industrializado ser de venda isenta de prescrio mdica quando em forma farmacutica de uso externo ou quando contiver dinamizao(es) igual ou acima do valor descrito na Tabela de potncias para registro e notificao de medicamentos dinamizados (IN n 05/2007) e at 6CH ou 20D conforme a escala. 2.1.8 Rotulagem A regulamentao da rotulagem de medicamentos dinamizados segue a RDC n 71/09 e a RDC n 26/2007. A RDC n 71/09 atualiza o disposto na RDC 333/03 que foi revogada em partes ficando ainda vigente em relao a elaborao de nomes comerciais de medicamentos. A RDC 26/2007 esclarece que, alm de seguir o que preconiza o regulamento vigente para rotulagem de medicamentos, deve constar: a potncia, a escala, a via de administrao, a forma farmacutica e a denominao do(s) insumo(s) ativo(s) utilizando a nomenclatura oficial das farmacopias e compndios oficialmente reconhecidos pela ANVISA. Todas as embalagens de medicamentos dinamizados industrializados, sujeito a registro ou notificao, devem ter o texto "HOMEOPTICO" ou "ANTROPOSFICO" ou "ANTIHOMOTXICO", de acordo com a aplicabilidade teraputica. Os medicamentos homeopticos industrializados sujeitos a notificao, integrantes da Farmacopia Homeoptica Brasileira devem ostentar em todas as embalagens os dizeres "FARMACOPIA HOMEOPTICA BRASILEIRA" em letra de 1,5 mm, em caixa alta, e conter obrigatoriamente a escala e a potncia pertinentes, a via de administrao e a forma farmacutica. Os medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a notificao no podero ostentar em sua rotulagem indicao teraputica e nome comercial e devem conter a seguinte frase: "No use este medicamento sem orientao de seu clnico", em tamanho de letra de 1,5 mm em caixa alta. 2.1.9 Bula Os medicamentos dinamizados no possuem bulas padronizadas, portanto a forma e contedo das bulas deve seguir o disposto na RDC 47/2009. 17

As bulas para o paciente devem conter os itens relativos s partes Identificao do medicamento, Informaes ao paciente e Dizeres legais. As bulas devem conter apenas as informaes relativas s apresentaes comercializadas dos medicamentos. As bulas para os profissionais de sade podem contemplar as informaes relativas a todas as apresentaes comercializadas do medicamento, independente das formas farmacuticas, vias de administrao e concentraes. A RDC 47/2009 dispe detalhadamente sobre os itens que devem estar contidos nas bulas e as frases obrigatrias para os medicamentos dinamizados. Como exemplo, no tpico Indicaes, deve-se destacar que: Este medicamento um auxiliar no tratamento de.... complementado pela indicao aprovada no registro. 2.1.10 Terceirizao A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produo ou do controle de qualidade, mas dever faz-lo em laboratrios habilitados pela Rede Brasileira de Laboratrios em Sade (REBLAS) ou em outras empresas fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (CBPFC) atualizado. Informaes sobre contratos de terceirizao podem ser obtidas nas RDC 25/07, 185/99 e atravs do link: http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm. 2.1.11 Renovao A renovao de registro dos medicamentos dinamizados contemplada pela RDC 26/2007, sendo necessrio, no primeiro semestre do ltimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido protocolar a solicitao de renovao na ANVISA. A data vlida para contagem de recebimento da solicitao na ANVISA, no sendo considerados carimbos postais. necessrio apresentar formulrios de petio devidamente preenchidos; via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria ou da iseno, quando for o caso; Certificado de Responsabilidade Tcnica atualizado, emitido pelo CRF, de acordo com a legislao vigente; cpia de notas fiscais comprovando a comercializao do medicamento por forma farmacutica; listagem que contemple todas as alteraes e, ou incluses ps-registro ocorridas durante o ltimo perodo de validade do registro do produto, acompanhados de cpia do D.O.U., ou na ausncia, cpia do protocolo da(s) petio(es) correspondente(s); para produtos importados apresentar os respectivos laudos de trs lotes importados nos ltimos trs anos do controle de qualidade fisico-qumico, qumico, microbiolgico e, ou biolgico, de acordo com a forma farmacutica, realizado pelo importador no Brasil. A ANVISA poder realizar a anlise de controle de lotes comercializados para fins de monitorao da qualidade e conformidade do medicamento com o registrado/notificado, em laboratrios oficiais. Petio de renovao de registro no apresentada, ou apresentada fora do prazo, acarreta automaticamente perda do registro do produto por caducidade. 2.1.12 Alteraes ps-registro A RDC n 26/2007, em seu Anexo III, versa sobre alteraes ps-registro de medicamentos dinamizados. Este Anexo esclarece os documentos e testes necessrios a serem apresentados para a ANVISA no momento da solicitao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos psregistro. Todas as alteraes e incluses ps-registro devem ser aprovadas pela ANVISA previamente a sua realizao por parte do fabricante.

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3. MEDICAMENTOS DE NOTIFICAO SIMPLIFICADA A notificao simplificada consiste na comunicao autoridade sanitria federal da fabricao, importao e comercializao de medicamentos de baixo risco sade quando observadas todas as caractersticas de uso e qualidade descritas na RDC n 199/06. processada mediante peticionamento eletrnico, isento de taxa, no stio eletrnico da Anvisa e no exime as empresas das obrigaes do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao e Controle e das demais regulamentaes sanitrias. Os medicamentos sujeitos a notificao so isentos de prescrio mdica, conforme 2 Art. 3 da RDC n 199/06. A notificao destes medicamentos deve ser precedida pela notificao da produo de lotes piloto de acordo com o Guia para a notificao de lotes piloto, exceto para produtos que possuem cadastro ou registro vigente junto Anvisa. A primeira etapa da notificao consiste na habilitao da empresa. A habilitao poder ser solicitada mediante a apresentao do CBPFC publicado ou do protocolo de solicitao do pedido de CBPFC, desde que a empresa possua status satisfatrio no Banco de dados da Gerncia Geral de Inspeo da Anvisa. Somente aps a validao pela Anvisa a empresa conseguir notificar medicamentos. A notificao apenas por meio eletrnico. No h necessidade de entrega de documentos fsicos. A empresa s poder notificar os medicamentos constantes no Anexo I da IN n 03/09, que atualizou a Lista padronizada de medicamentos sujeitos a notificao simplificada,conforme as informaes nele listadas. Atualmente, com a publicao da IN n 03/09, h 75 produtos passveis de notificao. Conforme ltimo levantamento, 87 empresas encontram-se habilitadas e podem realizar a notificao simplificada de medicamentos, sendo que 40% delas so de grande porte. 3.1 Controle de qualidade As especificaes analticas do medicamento devem estar de acordo com monografia inscrita em compndio oficialmente reconhecido pela Anvisa, de acordo com a RDC 37/09. Na ausncia de monografia oficial para o produto acabado, devero ser realizados os testes descritos nos mtodos gerais da Farmacopia Brasileira e demais testes necessrios, desenvolvidos pelo fabricante, para garantir a qualidade do medicamento. Todo laudo de anlise de controle de qualidade do produto acabado, independente da forma farmacutica, deve apresentar, no mnimo, as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: caractersticas organolpticas/aparncia; identificao e teor do(s) princpio(s) ativo(s); limites microbianos: contagem de bactrias e fungos totais e pesquisa de patgenos. Adicionalmente, para as formas farmacuticas slidas, a empresa deve apresentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: desintegrao; dissoluo; dureza; peso mdio; e umidade. J para as formas farmacuticas lquidas e semi-slidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: pH; densidade; viscosidade; e volume ou peso mdio. 3.2 Bula e rotulagem A rotulagem dos medicamentos de notificao simplificada deve seguir o estabelecido no Anexo II da RDC n 199/06, ficando dispensada de apresentao de bula.

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Os medicamentos de notificao simplificada devem citar, em sua rotulagem, seu enquadramento, adotando a frase: MEDICAMENTO DE NOTIFICAO SIMPLIFICADA RDC n. 199/2006. AFE n. ............ Os medicamentos devem adotar para sua identificao, o nome do produto ou sinnimo presentes no Anexo I da IN n 03/09, sendo facultada a adoo de marca ou nome comercial. 3.3 Estabilidade Para os ensaios de estabilidade devero ser seguidas as orientaes do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade de medicamentos, a RE n 01/05. O estudo de estabilidade foi projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico na validade esperada. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. A RE 01/05, alm de outras informaes, preconiza trs tipos de estudos para fins de registro de medicamentos na ANVISA: o acelerado, o de longa durao e o de acompanhamento. No estudo acelerado, amostras do medicamento acondicionadas em sua embalagem primria devem ser submetidas, durante seis meses, a condies de 40 C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a embalagem primria seja constituda de material semipermevel, ou isento de controle de umidade quando for usado material de embalagem impermevel. J o estudo de longa durao objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. Esse estudo deve ser conduzido em condies de temperatura de 30 C e de umidade relativa conforme determinado para o estudo acelerado, durante o nmero de meses que se deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa durao, assim como a declarao do prazo de validade e cuidados definitivos de conservao devem ser apresentados ANVISA logo que concludos, na forma de complementao das informaes ao processo. O estudo de acompanhamento realizado para verificar se o medicamento mantm as caractersticas demonstradas no estudo de longa durao. Esse estudo deve ser realizado a cada 12 meses e disponibilizado no momento da inspeo da indstria farmacutica. Ao notificar seus produtos, a empresa deve encaminhar os estudos de estabilidade em um arquivo no formato pdf eletronicamente, o de longa durao, caso j esteja concludo, ou o acelerado acompanhado do de longa durao em andamento, conforme disposto na RE 01/05. Nesse segundo caso, quando concludo o estudo de longa durao, a empresa dever fazer nova notificao ANVISA incluindo o resultado do estudo de longa durao concludo e proceder com o cancelamento da notificao anterior. Os testes a serem realizados abrangem, dentre outros, caractersticas fsicas do produto, anlise qualitativa e quantitativa do ativo e controle microbiolgico. Conforme orientao da Farmacopia Brasileira, observar as seguintes orientaes aplicveis a quaisquer formas farmacuticas: analisar a presena de microorganismos totais e dos patgenos: Pseudomonas aeruginosas; Staphylococcus aureus; Slmonella sp.; Escherichia coli. H descrio de metodologia para identificao dos patgenos na Farmacopia Brasileira 4 Ed., V.5.1.7; USP 28, 2005, pg. 2246/2681 e Farmacopia Europia 5 Ed., Suplemento 4.6, 01/2004, pg. 387. Para anlise de microorganismos totais, h metodologia descrita na Farmacopia Brasileira, 4 Ed., V.5.1.6. Quando no h monografia do produto estipulando os limites mximos aceitveis, pode-se considerar os descritos na Farmacopia Internacional, vol. 5, pg. 29 e 30, 2003, que so: preparaes para uso tpico: fungos totais: 10 por g ou ml, bactrias totais: 102 por g ou ml e preparaes orais: fungos totais: 10, bactrias totais: 103. facultativa ainda a anlise dos microorganismos de presena indesejvel para formas farmacuticas slidas, conforme descrito na Farmacopia Brasileira 4 Ed. (Bacillus cereus, Enterobacter sp, Cndida albicans e Aspergillus flavus/ parasiticus). 20

3.4 Terceirizao A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produo, mas dever faz-lo em empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC atualizado e que tambm estejam habilitadas eletronicamente para a notificao simplificada. Informaes sobre contratos de terceirizao podem ser obtidas nas RDC 25/07, Portaria 185/99 e atravs do link: http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm. 3.5 Renovao Todas as notificaes devem ser renovadas a cada cinco anos, mediante nova notificao de cada produto, respeitando os prazos estabelecidos no Art. 12 da Lei n. 6.360/76. 3.6 Solicitaes de incluses, alteraes e excluses Solicitaes de incluses, alteraes e excluses de medicamentos no Anexo I da IN n 03/09 podero ser requeridas atravs do preenchimento do formulrio (Anexo III da RDC n 199/06) que dever ser enviado para o e-mail medicamento.notificado@anvisa.gov.br. 3.7 Notificao de medicamentos dinamizados Somente os medicamentos dinamizados que possuam um nico insumo ativo isentos de prescrio, conforme disposto na Tabela de potncias para registro e notificao de medicamentos dinamizados industrializados (IN n 05/2007), so passveis de notificao. Medicamentos injetveis no so passveis de notificao, todas as demais formas farmacuticas (glbulos, comprimidos, ps, vulos, supositrios, cremes, pomadas, gis, solues orais, solues oftlmicas, solues nasais e outras formas farmacuticas), para uso interno e/ou externo, so passveis de notificao. A notificao dever ser solicitada individualmente para cada produto e por cada forma farmacutica. Estes, obrigatoriamente tero denominao conforme nomenclatura cientfica, no sendo admitida a adoo de marca ou nome de fantasia. Os medicamentos dinamizados notificados devem adotar o Folheto de orientaes ao consumidor para medicamentos dinamizados sujeitos a notificao de comercializao o qual deve apresentar os itens relativos s partes Identificao do Medicamento, Informaes ao Paciente e Dizeres Legais, com exceo do item "1. Para qu este medicamento indicado?". As medidas para notificao de comercializao de medicamentos dinamizados esto descritas no ANEXO I da RDC n 26/2007. Data de publicao do texto: 31/05/2010

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