Revista de la Facultad de Medicina

Volumen Volume

44

Nmero Number

Noviembre-Diciembre November-December

2001

Artculo:

Metronidazol: una visin integral

Derechos reservados, Copyright 2001: Facultad de Medicina, UNAM

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Rev Fac Med UNAM Vol.44 No.6 Noviembre-Diciembre, 2001

Monografa

Metronidazol: una visin integral

Andrs Bendesky1,2 Daniel Menndez1
2 1 Facultad de Medicina, UNAM. Departamento de Medicina Genmica y Toxicologa Ambiental, Instituto de Investigaciones Biomdicas, UNAM.

El metronidazol es un agente sinttico antibacteriano y antiparasitario que se encuentra clasificado dentro de la clase de nitroimidazoles, y cuyo uso en la prctica clnica ya tiene ms de 35 aos. Su indicacin original fue para el tratamiento de infecciones provocadas por Trichomonas vaginalis, pero con el paso del tiempo se ha ido ampliando el espectro de su accin, utilizndose hoy en da en el tratamiento de una variedad de infecciones provocadas por diferentes tipos de organismos. El metronidazol inicialmente fue aprobado por la asociacin de alimentos y drogas de Estados Unidos (FDA) para uso humano en 1963, se encuentra disponible en formulacin oral, parenteral, vaginal y tpica. I. Introduccin a) Antecedentes En el campo del tratamiento de infecciones provocadas por protozoarios, bacterias y otros organismos, los compuestos heterocclicos con grupos nitros dentro de su estructura bsica molecular, representan una gama de agentes importantes. En el ao de 1944 Dood y Stilmann indicaron la importancia de la adicin de grupos nitro a derivados del furano para incrementar el efecto antimicrobiano no. 1. En 1955 Nakamura aisl a partir de Streptomyces ssp. la azomicina (2-nitroimidazol) la cual mostr tener actividad microbicida contra Trichomonas vaginalis, iniciando la sntesis de frmacos derivados de nitroimidazoles. A finales de la dcada de los 50, Cosar y Julou2 sintetizaron el metronidazol o (1-(-hidroxietil (-2-metil-5-nitroimidazol) [figura 1]. b) Espectro de accin El metronidazol (MTZ) se desarroll con el propsito de combatir infecciones por Trichomonas vaginalis. Poco despus su uso se ampli para combatir las infecciones provocadas por otros protozoarios como Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Hoy en da el metronidazol tamO2 N N CH3 HO Figura 1. Estructura del metronidazol. N

bin es considerado uno de los medicamentos ms eficaces para combatir las infecciones por bacterias anaerobias tanto gram-negativas como positivas (cuadro 1), destacando la infeccin por Helicobacter pylori.13-15 El MTZ tambin es til en el tratamiento de la enfermedad de Crohn,19 as como para afecciones drmicas como la roscea,20 el acn vulgar21 y la dermatitis perioral22 entre otras. Como dato interesante, el MTZ ha mostrado ser efectivo como radiosensibilizador para clulas hipxicas, al grado de ser empleado para incrementar la efectividad biolgica de la radiacin ionizante durante la radioterapia de pacientes con cierta clase de tumores23 as como en combinacin con agentes alquilantes para mejorar la eficacia de la terapia antitumoral.24 c) Mecanismo de accin como antibitico y antiparasitario El MTZ es relativamente inactivo hasta que es metabolizado dentro de los organismos susceptibles; es activado cuando se reduce, postulndose que su mecanismo de accin es a travs de la eliminacin del potencial reductor de microorganismos anaerobios y microaeroflicos.25 Esto se da mediante la accin de protenas transportadoras de electrones como la piruvato: ferrodoxina oxidoreductasa o flavodoxina localizadas en el interior del parsito/bacteria, las cuales llevan a cabo la reduccin del grupo nitro del MTZ que resulta en la formacin de N-(2-hidroxietil) del cido oxmico y de acetamida. El MTZ daa a las clulas al formar aductos con las protenas y los cidos nucleicos.26 II. Propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas En cuanto a sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, el MTZ es uno de los antiparasitarios y antibacterianos ms estudiados. a) Absorcin El MTZ puede ser administrado por va oral, intravenosa, tpica, vaginal y rectal, aunque la ms empleada clnicamente es la oral. Las dosis orales del frmaco (250 o 500 mg por lo general) son rpidamente absorbidas y distribuidas a la casi totalidad del organismo. Los niveles en suero pueden llegar a detectarse despus de 1 hora de la ingestin de una dosis de 500 mg alcanzando una concentracin plasmtica mxima de 8 a 13 mg/L en el tiempo mximo de 0.25 a 4.0 horas.27, 28 La absorcin es excelente, presentando

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Cuadro 1. Organismos susceptibles al metronidazol. Organismo Protozoarios Trichomonas vaginalis Giardia lamblia Entamoeba histolytica Anaerobios Gram-negativos Bacteroides fragilis Otros Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Actinobacillus spp. Campylobacter fetus Helicobacter pylori Gardenerella vaginalis Anaerobios Gram-positivos Peptostreptococcus Clostridium perfringes Clostridium difficile Referencias

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una biodisponibilidad de 90% por va oral. La administracin de 500 mg por va rectal presenta una biodisponibilidad de 62 al 82% y concentracin mxima de 4 a 5.5 mg/ L.29 La administracin intravenosa, de 7.5 mg/kg del frmaco cada 6 horas en individuos adultos sanos, produce un pico de concentracin en el plasma entre 18 y 26 mg/L.30 En cuanto a la administracin tpica, principalmente intravaginal o drmica, las concentraciones absorbidas son mnimas, aunque puede variar dependiendo del vehculo usado. El MTZ vaginal al 0.75% en dosis de 5 g ha producido valores de mxima concentracin en plasma de 0.2 a 0.3 mg/L despus de 8.5 horas de ser administrado.31 En el caso de supositorios vaginales de 500 mg, estos valores son de 1.9 mg/L, alcanzndose una biodisponibilidad de alrededor de 25% con respecto a la de una dosis oral pero de 56% con respecto a la intravenosa.32 Por su parte la absorcin drmica del MTZ en gel al 0.75% est reportada como muy baja en pacientes con roscea, se detectaron en suero concentraciones de 66 g/L despus de 24 horas de ser aplicado 1 g del medicamento.33 b) Distribucin Tanto la administracin oral como intravenosa del MTZ son ampliamente distribuidas en los tejidos y fluidos del organismo, debido en gran parte a que su unin a protenas sricas o plasmticas es relativamente baja (< 20%).33 Los volmenes de distribucin reportados varan de 0.53 a 0.96 L/kg.34,35 El MTZ tambin logra penetrar en el lquido cerebroespinal, alcanzando as el sistema nervioso central donde las concentraciones son aproximadamente del 43 al 100% de las encontradas en el plasma.36 Tambin se han encontrado concentraciones bajas en tejido placentario (0-1.4 mg/L) y en la leche materna (3.7-15.5 mg/mL).37

c) Metabolismo En los mamferos incluyendo al humano, la principal va de biotransformacin del MTZ es el metabolismo oxidativo. Las principales modificaciones que se dan en la estructura qumica del MTZ son sobre sus cadenas alifticas, involucrando reacciones tanto de las llamadas de fase I (oxidaciones e hidroxilaciones) y como las de fase II (conjugaciones) que finalmente dan origen a las formas metablicas hidroxilada, acetilada, as como a metabolitos conjugados con glucurnidos respectivamente.38 En el humano es el hgado el principal rgano encargado en llevar a cabo la mayora de las reacciones de biotransformacin del MTZ mencionadas. En las reacciones de fase I participan los complejos enzimticos de citocromos P450 (CYP450); se ha propuesto la participacin de los complejos de las subfamilias 1A, 2B y 2C.39 Cabe sealar que uno de los productos del metabolismo de MTZ, el metabolito hidroxilado, tambin presenta una actividad antimicrobiana considerable aunque menor a la del frmaco original. Se ha reportado que este metabolito presenta entre un 30 a 65% de la actividad reportada para el MTZ.11, 39 d) Excrecin El MTZ en humanos es principalmente excretado por va renal, en forma de sus metabolitos y en menor grado como su forma parental.47 Los valores medios de eliminacin varan entre 6 y 12 horas en individuos sanos.27,34 Usando trazas radiactivas, los estudios de farmacocintica de MTZ en humanos muestran que en un periodo de 5 das, aproximadamente el 77% del medicamento es eliminado en la orina y el 14% es excretado en las heces.40 Alrededor del 5% del MTZ es excretado como bixido de carbono (CO2) como resultado del metabolismo reductivo de la flora intestinal.41 El metabolito hidroxilado del MTZ (1-(2-hidroxietil)-hidroximetil-5-nitroimidazol) es el que se encuentra en mayor cantidad en la orina y junto con la forma 2-metil-5-nitroimidazol, el metabolito acetilado (1-(2-hidroxietil)-2carboxil-5-nitroimidazol) y los dems metabolitos representan entre el 80 y 90% de todos los metabolitos encontrados en la orina, mientras que nicamente entre el 6 y 18% corresponde al MTZ.38,39 Bergan y colaboradores42 reportaron que en los valores determinados en orina en individuos sanos que recibieron 500 mg de MTZ por va intravenosa, el MTZ represent el 18.4%, el metabolito hidroxilado el 62.4% y 27.2% para el metabolito acetilado. El MTZ puede tambin ser encontrado en otros fluidos corporales incluyendo fluidos seminales y vaginales,43 bilis,44 saliva45 e inclusive como ya se haba mencionado con anterioridad en leche materna donde la vida media es de 9 horas aproximadamente.37 e) Farmacodinamia El MTZ es capaz de destruir rpidamente a los anaerobios susceptibles.46 Como los aminoglucsidos y fluoroquinolonas, el MTZ exhibe una efectividad dependiente de la

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concentracin y tiene un efecto posantibitico que se extiende ms de 3 horas. Se ha sugerido la administracin de dosis ms altas a mayores intervalos en lugar de dosis pequeas ms frecuentemente. III. Uso teraputico a) Amibiasis E. histolytica es una causa comn de diarrea crnica y aguda, particularmente en pases en desarrollo. El espectro clnico de la enfermedad puede ir de portador asintomtico a enfermedad invasiva con formacin de abscesos hepticos secundarios a su actividad ltica de tejidos. El MTZ oral en 750 mg tres veces diarias por 5 a 10 das es el tratamiento de eleccin tanto para la infeccin gastrointestinal aguda, como para el absceso heptico.7,8,46 En ms del 50% de los pacientes, la fiebre se resuelve en 3 das de iniciado el tratamiento.46 Desafortunadamente, una respuesta rpida al tratamiento con MTZ no puede predecir un control a largo plazo de las infecciones por E. histolytica. Un estado de colonizacin asintomtica persiste en aproximadamente 60% de los pacientes tratados con MTZ y requiere el tratamiento subsecuente con diloxanida o paromomicina.46 b) Trichomoniasis El parsito protozoario T. vaginalis es un causante principal de infecciones del tracto urinario, causando vaginitis en las mujeres y uretritis y/o prostatitis en los hombres. El MTZ en forma oral a una dosis de 200 a 250 mg tres veces al da por siete das fue el rgimen de tratamiento tradicional por muchos aos despus de su lanzamiento inicial, teniendo un xito superior al 90%.5, 46 Al principio de los aos 70, una nica dosis oral de 2 g de MTZ fue considerada tan eficaz como el rgimen de 7 das, y as este nuevo esquema se volvi ms comn gracias a la mayor conveniencia y apego al tratamiento. El xito ha ido del 82 al 100%, pero an pueden ocurrir fallas. Se ha reportado resistencia de T. vaginalis al MTZ,6 pero en este caso, parece no ser una caracterstica de todo o nada. c) Helicobacter pylori H. pylori es un bacilo gram-negativo pequeo, en forma de S que se encuentra ocasionalmente en la capa mucosa del estmago humano y que juega un papel importante en la patognesis de la enfermedad lcero-pptica13-15,46 (EUP). La evaluacin del papel del MTZ en la terapia para la EUP ha sido complicada debido a las numerosas combinaciones de antibiticos, antagonistas del receptor de histamina H2 e inhibidores de la bomba de protones usados para combatir infecciones por H. pylori. En estos casos se necesita terapia de combinacin debido a problemas de resistencia. d) Vaginosis bacteriana La vaginosis bacteriana es una infeccin polimicrobiana. Algunos de los microorganismos involucrados son Gardenerella vaginalis, varios anaerobios (Prevotella, Peptostrep-

tococcus, Mobilincus spp. y Bacteroides spp.) y micoplasmas.12,16, 18,46 Los tratamientos preferidos han sido MTZ administrado ya sea a una dosis de 500 mg oralmente dos veces al da por 7 das, 2 g orales en dosis nica, o como gel al 0.75% administrado intravaginalmente dos veces al da por 5 das, con un porcentaje de cura que va del 80 al 100%.46 e) Enfermedad de Crohn Aunque no se han implicado bacterias especficas en la recada de la enfermedad de Crohn despus de reseccin intestinal, el MTZ se ha usado desde hace ms de 20 aos para prevenir o retardar el desarrollo de recurrencias. El MTZ tiene un papel de adyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, podra no afectar el curso a largo plazo de la enfermedad. MTZ a una dosis de 250 mg 4 veces al da con ciprofloxacina 500 mg dos veces diarias ha sido til para pacientes con la fase activa aguda de la enfermedad de Crohn. f) Giardiasis G. lamblia es un protozoario intestinal que causa una infeccin intestinal sintomtica. Dependiendo de la respuesta inmune del husped y la cepa de G. lamblia, el paciente puede ser asintomtico, o tener un sndrome de diarrea crnica, malabsorcin y prdida de peso. Dosis grandes de MTZ, 0.25 g 3 veces al da por 7 das, han sido reportadas como efectivas para adultos, y dosis de 5 a 7.5 mg/kg 3 veces diarias por 7 das, para nios.4,5,46 g) Otros usos El MTZ tambin es utilizado en el tratamiento de infecciones bacterianas anaerbicas intra-abdominales, en abscesos cerebrales anaerbicos (con un gran xito), infecciones anaerbicas del SNC; como profilctico en ciruga de colon, cabeza y cuello; en infecciones dermatolgicas como acn roscea, acn vulgaris, dermatitis perioral y lceras de decbito; y colitis por Clostridium difficile.46 IV. Interacciones farmacolgicas El MTZ es un inhibidor del CYP2C9 por lo que puede bloquear el metabolismo de los sustratos de esta isoenzima como son la tolbutamida, la S-warfarina, la fenitona, el ibuprofen y el flurbiprofen.47 Se habla mucho de un efecto antabuse al ingerirse conjuntamente con alcohol, sin embargo, en una revisin reciente de la literatura de 1964 a 1999 realizada por Williams,48 no encontr el reporte de tal interaccin en las publicaciones de estos aos salvo en contadas excepciones.

V) Reacciones adversas edigraphic.com del MTZ raramente son lo suficienteLos efectos adversos mente severos como para que causen la suspensin del tratamiento; los ms comunes son cefalea, nusea, sequedad de la boca, y sabor metlico; ocasionalmente se presenta vmito, diarrea y dolor abdominal. Se han observado algunos efectos neu-

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rotxicos del MTZ: pueden aparecer mareo, vrtigo y muy raramente, encefalopata, convulsiones, incoordinacin y ataxia. La reversibilidad de estas neuropatas puede ser lenta o incompleta. El MTZ est contraindicado en pacientes con enfermedad activa del SNC. La dosis debe ser disminuida en pacientes con enfermedad obstructiva del hgado o disfuncin heptica, cirrosis alcohlica, o disfuncin renal severa. Tambin se ha reportado pancreatitis aguda concomitante al tratamiento con MTZ.49 a) Teratogenicidad y embriotoxicidad Dada la facilidad que tiene el MTZ de atravesar la barrera placentaria, este medicamento presenta un potencial teratognico y embriotxico en ratones, ratas, conejos.50,51 En humanos se ha mostrado que a dosis teraputicas de MTZ, este frmaco no presenta aparentemente ningn peligro teratognico serio.52,53 De cualquier modo no se recomienda el tratamiento con MTZ durante el primer trimestre del embarazo. b) Carcinogenicidad El MTZ es un mutgeno en sistemas bacterianos, produciendo sustitucin de pares de bases;1,39,54 sin embargo, su mutagenicidad y actividad clastognica en mamferos es controvertida.1,54,55 Datos recientes, sin embargo, han mostrado que el MTZ y su metabolito hidroxilado tienen la capacidad de inducir dao al ADN en linfocitos humanos -manifestados como rompimientos de cadena sencilla y aberraciones cromosmicas-,55,58 aunque vara la respuesta segn los individuos. Existen suficientes evidencias para aceptar la actividad carcinognica del MTZ en animales experimentales, produciendo linfomas, cncer pulmonar y fibroadenomas mamarios y adenocarcinomas.59 Al respecto, ya ha sido prohibido para uso veterinario en Alemania.60 Desde 1960 hasta la fecha se han llevado a cabo diferentes estudios en poblaciones humanas teraputicamente expuestas al frmaco. Pese a que la mayora de los datos son negativos, en un estudio de ellos el carcinoma broncognico aument significativamente en el grupo que tom metronidazol.64 La Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer (IARC por sus siglas en ingls) clasifica al MTZ dentro del grupo 2B, es decir que es un agente con evidencia insuficiente para ser considerado carcingeno humano, pero con suficiente evidencia de carcinogenicidad animal.59 VII. Conclusin

que aclaren su capacidad cancergena para humanos y la susceptibilidad individual al frmaco. Referencias
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El MTZ es un frmaco muy efectivo como antibitico y antiparasitario aunque, como era de esperarse, la resistencia microbiana al frmaco -sobre todo en H. pylori-, es cada vez mayor. A pesar de su efectividad, el MTZ tiene un potencial carcinognico claro en animales experimentales, pero hasta la fecha los estudios epidemiolgicos no han sido concluyentes en humanos. Por lo tanto, son necesarios ms estudios

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