Francisco Henrique Moura George

Digitally signed by Francisco Henrique Moura George DN: c=PT, o=Ministrio da Sade, ou=Direco-Geral da Sade, cn=Francisco Henrique Moura George Date: 2008.10.17 19:05:12 +01'00'

Direco-Geral da Sade
Assunto:

Circular Normativa
N: 22/DSCS/DPCD DATA: 17/10/08

Programa Nacional de Vacinao (PNV) Introduo da vacina contra infeces por Vrus do Papiloma Humano

Para:

Mdicos e enfermeiros dos Centros de Sade, Hospitais e outros profissionais/servios envolvidos no PNV Diviso de Preveno e Controlo da Doena

Contacto na DGS:

A introduo da vacina contra infeces por Vrus do Papiloma Humano (vacina HPV) no Programa Nacional de Vacinao (PNV) foi aprovada em 20 de Maro de 20081. A vacinao universal de rotina com a vacina HPV tem como objectivo a preveno de infeces por Vrus do Papiloma Humano e a diminuio, a longo prazo, da incidncia do cancro do colo do tero. A vacinao de rotina ser acompanhada, em 2009, 2010 e 2011, por uma campanha de vacinao dirigida s jovens que completam 17 anos de idade naqueles anos civis (coortes de jovens nascidas em 1992, 1993 e 1994). Esta campanha ser alvo de Circular Normativa especfica.

1. Norma
1.1. Populao alvo A vacinao universal de rotina com a vacina HPV aplica-se s jovens que fazem 13 anos de idade no respectivo ano civil, iniciando-se com a coorte de nascimento em 1995 (13 anos em 2008) (Quadro I). Para no se perderem oportunidades de vacinao, a vacina pode ser administrada a partir dos 12 anos de idade, respeitando a coorte alvo. As jovens das coortes nascidas em 1995 ou aps, que no se vacinem na idade recomendada, podem iniciar o esquema at aos 18 anos de idade, inclusive (Quadro I). A vacinao no requer a realizao de qualquer teste analtico prvio. Quadro I - Vacinao de rotina com a vacina HPV (aos 13 anos de idade)
Ano de vacinao Ano de nascimento 1995 1996 1997 1998 Vacinao da coorte 2008 13 anos 13 anos 13 anos 13 anos Perodo em que a coorte pode ser vacinada 2009 2010 2011 2012 2013 18 anos

Despacho n 8378/2008 da Senhora Ministra da Sade, publicado no Dirio da Repblica, 2 Srie - N57.

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1.2. Esquema cronolgico recomendado

Circular Normativa

A vacina a administrar por rotina s jovens com 13 anos de idade em 2008 (nascidas em 1995) tetravalente (Gardasil), contra os gentipos 6, 11, 16 e 18 de HPV, segundo o esquema: 0, 2 e 6 meses. O esquema vacinal fica completo com 3 doses (Resumo das Caractersticas do Medicamento RCM)2. O Programa Nacional de Vacinao passa a ser o apresentado no Quadro II. Quadro II - Programa Nacional de Vacinao, esquema recomendado (Outubro de 2008)
Idades Vacinas contra Toda a vida 10/10 anos

0, Nascimento

2 meses

3 meses

4 meses

5 meses

6 meses

15 meses

18 meses

5-6 anos

10-13 anos

Tuberculose

BCG

Poliomielite

VIP 1

VIP 2

VIP 3

VIP 4

Difteria-TtanoPertussis Infeces por Haemophilus influenzae b

DTPa 1

DTPa 2

DTPa 3

DTPa 4

DTPa 5

Td

Td

Hib 1

Hib 2

Hib 3

Hib 4

Hepatite B

VHB 1

VHB 2

VHB 3

VHB (a) 1,2,3

Sarampo Parotidite Rubola

VASPR 1

VASPR 2

Doena Meningoccica C Infeces por Vrus do Papiloma Humano

MenC 1

MenC 2

MenC 3
H P V 1 2 3

(a)

VHB: aplicvel apenas aos nascidos <1999, no vacinados, segundo o esquema 0,1 e 6 meses.

1.3. Intervalos entre mltiplas doses da vacina HPV Para a vacina HPV tetravalente devem ser respeitados intervalos mnimos de 1 ms entre a primeira e a segunda dose e de 3 meses entre a segunda e a terceira dose (RCM). O fabricante refere que o esquema vacinal deve ser concludo no primeiro ano aps a toma inicial. Assim, devem ser efectuadas todas as diligncias para que esta recomendao seja cumprida (atravs de convocatrias ou outros mtodos de procura activa).

Todas as referncias feitas ao RCM nesta Circular dizem respeito sua actualizao de 02/09/2008.
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Nas jovens que, excepcionalmente, tenham interrompido o esquema vacinal recomendado apenas ser necessrio complet-lo com as doses em falta, o mais precocemente possvel, independentemente do tempo decorrido desde a administrao da ltima dose. Esta recomendao pode vir a ser alterada perante resultados de novos estudos. 1.4. Descrio da vacina (RCM e Programa Nacional de Vacinao 2006)
Gentipo de vacina A vacina tetravalente, Gardasil, composta por protenas L1 da cpside de cada um dos gentipos envolvidos (HPV 6, 11, 16 e 18) e tem a seguinte composio: HPV 6 20 g; HPV 11 40 g; HPV 16 40 g; HPV 18 20 g. As protenas L1 apresentam-se sob a forma de partculas semelhantes aos vrus (virus like particles - VLP), no so infecciosas e so produzidas por tecnologia de DNA recombinante do Vrus do Papiloma Humano (HPV). utilizado o adjuvante amorfo de sulfato de hidroxifosfato de alumnio (225 g de alumnio). A soluo injectvel tambm inclui cloreto de sdio, L-histidina, polissorbato 80, borato de sdio e gua para preparaes injectveis. Indicaes teraputicas Gardasil uma vacina para a preveno de leses genitais pr-cancerosas (colo do tero, vulva e vagina), cancro do colo do tero e verrugas genitais externas (condiloma acuminado) causalmente relacionados com o Papilomavrus Humano (HPV) dos gentipos 6, 11, 16 e 18... (RCM). A imunogenicidade da vacina est demonstrada entre os 9 e os 26 anos de idade. Contraindicaes Precaues Reaco de hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes da vacina (RCM).

Doena aguda grave, com ou sem febre (vacinar logo que haja melhoria da sintomatologia) (RCM e PNV 2006); Os indivduos com alteraes da coagulao tem risco acrescido de hemorragia se foram vacinados por via intramuscular (mediante prescrio mdica); Gravidez. Reaces muito frequentes: febre, rubor, dor e tumefaco no local da picada; Reaces frequentes: equimose ou prurido no local da picada; Reaces muito raras: broncospasmo.

Reaces adversas

Conservao Dosagem e administrao

A vacina deve ser conservada entre 2C e 8C, protegida da luz e no congelada.

0,5 mL; Intramuscular (msculo deltide, na face externa da regio antero-lateral do tero superior do brao esquerdo); A vacina deve ser agitada antes de administrar (depois de agitar apresenta-se sob a forma de uma soluo turva esbranquiada)

Nota: Para mais informao consulte o Resumo das Caractersticas do Medicamento (RCM) (http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/gardasil/gardasil.htm).

No acto de vacinao, a jovem deve estar sentada. Dever permanecer no centro de sade 30 minutos aps ser vacinada.
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1.5. Compatibilidade com outras vacinas

Circular Normativa

data apenas existem estudos de compatibilidade da vacina tetravalente HPV com a vacina contra a hepatite B (VHB). Estas vacinas podem ser administradas em simultneo, recomendando-se locais anatmicos distintos (RCM). No esto disponveis estudos que suportem a administrao concomitante com outras vacinas. Assim, para as restantes vacinas, recomenda-se um intervalo mnimo de 4 semanas em relao administrao da vacina HPV. Esta recomendao pode vir a ser alterada perante resultados de novos estudos. 1.6. Intercambialidade As duas vacinas actualmente existentes no mercado no so intercambiveis. Como tal, as jovens que tenham o esquema vacinal incompleto com a vacina bivalente Cervarix, devem terminar o esquema com a mesma vacina de acordo com a prescrio mdica. A ttulo excepcional e transitrio, as jovens das coortes de 1995 e 1996 que tenham recebido uma ou duas doses da vacina bivalente Cervarix antes do incio da vacinao no mbito do PNV, podem completar o seu esquema vacinal (com Cervarix) no Servio Nacional de Sade (SNS). Esta medida requer prescrio mdica, devendo os seus custos ser suportados pelos servios. As jovens que j estiverem vacinadas com Cervarix (3 doses) no sero revacinadas com Gardasil, no mbito do Programa Nacional de Vacinao. 1.7. Vacinao em circunstncias especiais 1.7.1. Gravidez e amamentao Apesar de no haver evidncia cientfica de anomalias fetais associadas vacinao durante a gravidez, por precauo, recomendado adiar a vacinao at depois da gestao (RCM). Esta recomendao no justifica a realizao de testes de gravidez antes da administrao da vacina HPV. Se, inadvertidamente, for administrada uma dose durante a gravidez, as restantes doses do esquema devem ser adiadas para depois da gravidez. No entanto, se o risco de infeco durante a gravidez for elevado e as oportunidades de vacinao aps a gravidez forem reduzidas, possvel que os benefcios ultrapassem o potencial risco da vacinao (HPA, 2008). Nestas circunstncias, a vacina poder ser administrada mediante prescrio mdica. A vacina pode ser administrada durante a amamentao. Em mulheres que foram vacinadas durante o perodo da amamentao no se verificou qualquer efeito atribuvel vacina HPV tetravalente nos recm-nascidos e no houve reduo da sua imunogenicidade (RCM).

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1.7.2. Indivduos com alteraes imunitrias

Circular Normativa

Indivduos com deficiente resposta imunitria por doena ou por terapia com imunossupressores, podem no atingir a resposta imunolgica desejada (RCM). Poder ser considerada a revacinao, mediante prescrio mdica, aps o fim da teraputica imunossupressora ou aps a cura/recuperao da doena (HPA, 2008). 1.7.3. Teraputica com produtos contendo imunoglobulinas De acordo com as recomendaes do Programa Nacional de Vacinao 2006 (Orientaes Tcnicas n 10 da DGS). 1.7.4. Indivduos com alteraes da coagulao Os indivduos com risco de ditese hemorrgica, trombocitopenia, alteraes da coagulao ou que fazem teraputica anticoagulante, tm risco acrescido de hemorragia se forem vacinados por via intramuscular. A vacina HPV pode ser administrada por via intramuscular s jovens com alteraes da coagulao, mediante prescrio mdica e com as seguintes precaues: vacinar aps a teraputica com factores de coagulao ou outros, se estiver indicada; utilizar uma agulha com calibre 23 gauge ou menos; exercer presso no local da injeco durante 2 a 5 minutos, sem friccionar.

1.8. Reaces anafilcticas e seu tratamento De acordo com as recomendaes do Programa Nacional de Vacinao 2006 (Orientaes Tcnicas n 10 da DGS). 1.9. Farmacovigilncia Apesar de j terem sido administradas mundialmente cerca de 30 milhes de doses desta vacina (Glismann et al., 2008), todas as reaces adversas graves e/ou inesperadas ou esperadas mas ocorrendo com uma frequncia inusitada, devem ser cuidadosamente monitorizadas e imediatamente notificadas Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sade (INFARMED). 1.10. Meta para 2008 e estratgias vacinais Pelo menos 50% das jovens da coorte de 1995 devem receber a primeira dose da vacina at 31 de Dezembro de 2008. As estratgias de vacinao sero decididas localmente em funo da populao alvo e dos recursos existentes (convocao faseada das jovens e/ou vacinao das que procuram os servios, por exemplo).

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1.11. Educao para a sade e vacinao

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Aquando da administrao da vacina HPV, as jovens devem ser informadas que: a vacina no protege contra todos os gentipos de HPV causadores de cancro do colo do tero; a vacina no tem eficcia teraputica para infeces eventualmente j existentes por gentipos de HPV includos na vacina. No entanto, tratando-se de uma vacina tetravalente, ser eficaz contra os gentipos ainda no adquiridos; a vacina no protege de outras infeces sexualmente transmissveis, pelo que devem adoptar comportamentos seguros; devero iniciar a rotina de rastreio do cancro do colo do tero, dois anos aps o incio da vida sexual activa; devero informar o servio onde foram vacinadas, se ocorrerem reaces adversas alegadamente atribudas administrao desta vacina.

2. Avaliao
A vacinao da coorte de 1995 ter uma avaliao inicial em 31 de Dezembro de 2008, atravs da proporo de jovens vacinadas/inoculaes com a 1 dose da vacina HPV. A partir de 2009, inclusive, a cobertura vacinal com esta vacina ser parte integrante da avaliao do Programa Nacional de Vacinao. As inoculaes desta vacina sero avaliadas atravs dos modelos 058.36/2008 e 058.37/2008 (Anexo I), disponveis no SINUS. Na avaliao da vacinao completa contra infeces por HPV 16 e 18, sero contabilizados os esquemas realizados com Gardasil e com Cervarix.

3. Justificao
A vacinao das jovens no incio da adolescncia, de forma gratuita e universal, com a vacina HPV, tem como objectivo diminuir a incidncia das doenas prevenveis pela(s) vacina(s), com destaque para o cancro do colo do tero. Esta deciso baseia-se na informao epidemiolgica sobre as infeces/doenas por HPV em Portugal, sua incidncia, letalidade e mortalidade (burden of disease) e nas limitaes e dificuldades verificadas com o rastreio do cancro do colo do tero a nvel nacional. Para alm de no conferir proteco contra todos os gentipos com potencial oncognico, o impacte da vacinao na incidncia do cancro do colo do tero, s se verificar a mdio/longo prazo, pelo que necessrio incentivar programas de rastreio organizado cujos resultados na reduo da doena se verificam a curto prazo. Estas estratgias so complementares e permitem cobrir um amplo leque etrio de mulheres em diferentes nveis de risco, potenciando os ganhos em sade.
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O disposto nesta Circular tem aplicao a partir da data de incio da vacinao, a anunciar pela DGS. Para mais informao deve ser consultado o texto de apoio a esta Circular, disponvel no portal da DGS.

4. Referncias bibliogrficas
Australian Government. The Australian Immunisation Handbook. 9th edition; Janeiro 2008 (http://www.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/5335A7AB925D3E39CA25742100 194409/$File/handbook-9.pdf) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Quadrivalent Human Papilomavirus Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2007; 56 (RR-2): 1-24. Department of Health. The Green Book chapter on Human papillomavirus (HPV). Maio 2008 (updated September 2008) (http://www.dh.gov.uk/en/Publichealth/Healthprotection/Immunisation/Greenbook/DH_4097254) Glismann, S; Christiansen, AH; Valentiner-Branth, P; Andersen, PH. HPV vaccine in the childhood vaccination programme. Epi-News 2008; 35: 1-1.

O Director-Geral da Sade

Francisco George

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Anexo I

ADMINISTRAO REGIONAL DE SADE DE ______________________________ DISTRITO DE ________________________________________________________

Centro de Sade / Hospital / Outro Servio de Sade ____________________________________ Concelho de _________________________________________ Ano __________ Ms / Trimestre ____________________

HPV Vacinao contra infeces por Vrus do Papiloma Humano (GARDASIL)

INOCULAES IDADE 12 anos 13 anos 14 anos 15 anos 16 anos 17 anos 18 anos 19 anos
Idade desconhecida

HPV 1 (GARDASIL)

HPV 2 (GARDASIL)

HPV 3 (GARDASIL)

Total
Mod. 058.36 / 2008

Nota: Foram consideradas apenas as idades abrangidas pelo PNV.

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Circular Normativa
Anexo I

ADMINISTRAO REGIONAL DE SADE DE ______________________________ DISTRITO DE ________________________________________________________

Centro de Sade / Hospital / Outro Servio de Sade ____________________________________ Concelho de _________________________________________ Ano __________ Ms / Trimestre ____________________

HPV Vacinao contra infeces por Vrus do Papiloma Humano (CERVARIX)

INOCULAES IDADE 12 anos 13 anos 14 anos 15 anos 16 anos 17 anos 18 anos 19 anos
Idade desconhecida

HPV 1 (CERVARIX)

HPV 2 (CERVARIX)

HPV 3 (CERVARIX)

Total
Mod. 058.37 / 2008

Nota: Foram consideradas apenas as idades abrangidas pelo PNV.

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Programa Nacional de Vacinao (PNV) Introduo da vacina contra infeces por Vrus do Papiloma Humano

Texto de apoio Circular Normativa n 22 /DSCS/DPCD de 17 de Outubro de 2008

Outubro de 2008

Direco-Geral da Sade
Comisso Tcnica de Vacinao

Texto de apoio Circular Normativa n 22/DSCS/DPCD de 17/10/2008

Programa Nacional de Vacinao (PNV) Introduo da vacina contra infeces por Vrus do Papiloma Humano

Histria natural da infeco por Vrus do Papiloma Humano (HPV) HPV e infeco O Vrus do Papiloma Humano (HPV) um vrus cujo genoma constitudo por DNA circular de cadeia dupla contendo cerca de 8000 pares de bases e com uma cpside icosadrica composta por duas molculas proteicas, L1 e L2 (Muoz et al, 2003). Foram identificados at data mais de 200 tipos de HPV dos quais cerca de 40 infectam, preferencialmente, o trato anogenital: vulva, vagina, colo do tero, pnis e reas perianais. De acordo com o seu potencial oncognico, os HPV podem ser classificados como vrus de baixo risco ou de alto risco. Dos cerca de 15 HPV de alto risco (Schiffman e Castle, 2003) que podem infectar o tracto anogenital, os gentipos 16 e 18 so responsveis por 70% a 75% dos casos de cancro do colo do tero (Monk, 2007; Sin, 2006; European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC, 2008), estando tambm associados a alguns casos de cancro vulvar, vaginal, peniano e anal. Cada um dos restantes gentipos est associado a menos de 5% dos casos de cancro do colo do tero (ECDC, 2008). Os HPV de baixo risco esto associados ao desenvolvimento de verrugas genitais. Em 90% destas situaes so identificados os HPV 6 e 11, no existindo diferenas entre sexos (Greer et al, 1995; Kjaer et al, 2007). Estes gentipos esto tambm associados a 80 a 90% dos casos de papilomatose respiratria recorrente, doena muito rara, mas de elevada morbilidade. Transmisso da infeco O Vrus do Papiloma Humano (HPV) responsvel por uma das infeces por transmisso sexual mais comuns a nvel mundial. As infeces genitais por HPV so, geralmente, transmitidas por via sexual atravs do contacto epitelial directo (pele ou mucosa) e, mais raramente, por via vertical, durante o parto (National Advisory Committee on Immunization NACI, 2007). Esto tambm descritos alguns casos de transmisso por contacto orogenital. A exposio nos primeiros anos aps o incio da vida sexual frequente mas no universal. Num estudo realizado nos Estados Unidos da Amrica (Winer e tal, 2003) 39% das estudantes universitrias tinham sido infectadas por HPV aos 24 meses aps o incio da actividade sexual, aumentando para 54% aos 48 meses. 1

Outros estudos identificaram infeco assintomtica por HPV em 5-40% das mulheres em idade reprodutiva e referem que a maior parte das mulheres e homens sexualmente activos infectar-se-o com, pelo menos, um tipo de HPV durante a vida (ECDC, 2008). O risco estimado de infeco por HPV ao longo da vida da ordem dos 50 a 80%, em ambos os sexos (Lowndes, 2006). Desenvolvimento do cancro do colo do tero O cancro do colo do tero (CCU), o segundo tipo de cancro mais frequente na mulher em todo o mundo, tem uma etiologia bem conhecida, relacionada com a infeco por HPV (quase 100% dos casos) sendo esta a patologia mais relevante associada a este vrus. Na generalidade dos casos, os gentipos de HPV de alto risco so determinantes mas no suficientes para o seu desenvolvimento. Embora o cancro do colo do tero seja tipicamente monoclonal, isto , em cada caso apenas est envolvido um tipo de HPV na evoluo para cancro, a infeco por um tipo no diminui a probabilidade de infeco concomitante por outros gentipos. De facto, 20-30% das mulheres infectadas apresentam mais de um tipo de HPV (Trottier e Franco, 2006; Moscicki at al, 2004). A persistncia da infeco por gentipos oncognicos de HPV associado a cofactores, pode, em algumas mulheres, levar ao desenvolvimento de cancro do colo do tero (Hausen, 2002; Song et al, 2007). Os factores de risco conhecidos, de progresso da infeco por HPV ao cancro do colo do tero, centram-se largamente na susceptibilidade individual, na robustez da resposta imunolgica e em outros factores complementares que modulam a resposta do hospedeiro (NACI, 2007). Situaes que comprometam essa imunidade, como desnutrio, tabagismo, mltiplas infeces sexuais, infeco concomitante por outros microrganismos (Vrus Herpes Simplex, Chlamydia trachomatis), qualquer situao associada a imunodeficincia (infeco por VIH/SIDA, uso prolongado de corticosterides ou medicao com imunosupressores) e outros factores associados ao hospedeiro como o sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) ou polimorfismo do gene supressor de tumores (p53) (NACI, 2007), que podem favorecer a persistncia da infeco e contribuir para a progresso para leso epitelial. As mulheres com incio precoce das relaes sexuais e com mltiplos parceiros nos primeiros anos de vida sexual, ou com um parceiro que tenha mltiplos parceiros, apresentam um risco maior de contrarem esta infeco (Winer et al, 2003). Alguns estudos suportam a hiptese do envolvimento de factores genticos na susceptibilidade individual aquisio da infeco por HPV, nomeadamente o sistema HLA (Mahmud et al, 2007). Na maioria dos casos, a infeco por HPV transitria e auto-limitada devido resposta imunolgica do indivduo. Contudo, se a resposta imunolgica local e sistmica no for suficiente para erradicar a infeco, as partculas virais propagam-se por contiguidade, infectando outras clulas da mucosa. Portanto, a maioria das infeces regride espontaneamente estimando-se que 10 a 20% podem tornar-se persistentes (Andersson et al, 2003). A progresso 2

das leses microinvasivas e invasivas no tratadas est associada com a integrao do genoma de HPV no DNA da clula hospedeira, o que promove a instabilidade gnica, originando a replicao anrquica das clulas com acumulao de mutaes genticas (Song et al, 2007; Anderson et al, 2006; Sin, 2006) e o aparecimento de displasias de grau varivel que podem, se no forem detectadas e tratadas, evoluir para carcinoma invasivo. Assim, 3 a 4% das infeces podem evoluir para leses intraepiteliais, das quais 0,7 a 1% podero evoluir para leso de alto grau (CIN 2/3) e 0,1% evoluiro para cancro invasivo se no tiverem sido detectadas e tratadas precocemente (Sociedade Portuguesa de Ginecologia - SPG, 2007). A infeco persistente por HPV tem um perodo de latncia prolongado (20 anos ou mais, entre o incio da infeco e o desenvolvimento de leses de alto grau e de cancro invasivo) e vrias fases evolutivas (Hausen, 2002; Song et al, 2007). Consequentemente, as diversas coortes de mulheres que desenvolvem infeco persistente apresentam diferentes graus de risco para o desenvolvimento de leses pr-cancerosas e de doena invasiva, nomeadamente cancro do colo do tero. O cancro do colo do tero desenvolve-se lenta e progressivamente e a idade de maior incidncia da doena entre os 45 e os 55 anos. Outras situaes oncolgicas Alm do cancro do colo do tero, o HPV est igualmente associado, embora mais raramente, ao desenvolvimento de outros cancros em locais como a vagina, a vulva, o nus, o pnis e, mais raramente, a boca, a orofaringe e a laringe. A associao destes tipos de cancro ao HPV varivel, sendo nalguns casos considerada frequente (nus) e noutros rara (boca). Outras patologias associadas ao HPV As infeces por HPV so as infeces de transmisso sexual mais comuns nos adolescentes e adultos jovens e, em situaes relativamente raras, podem evoluir para cancro, principalmente cancro do colo do tero, podendo originar tambm leses benignas, como as verrugas anogenitais/condilomas acuminados e as leses benignas da orofaringe. As verrugas anogenitais/condilomas acuminados esto, habitualmente, associadas infeco por tipos de HPV de baixo potencial oncognico, e em 90% dos casos so identificados HPV 6 ou 11, no existindo diferenas entre sexos. Nos ltimos anos, nomeadamente na ltima dcada, verificou-se um aumento da incidncia de condilomas na populao, principalmente em idades mais jovens e durante os primeiros anos de vida sexual. Em cerca de 30% dos casos, as verrugas genitais regridem espontaneamente. A papilomatose respiratria recorrente uma situao no fatal, mas de grande morbilidade, causada, quase sempre, pelos HPV 6 e 11, que se transmite aquando da passagem do recm-nascido pelo canal de parto. Apesar da infeco do canal vaginal ser frequente, a papilomatose respiratria recorrente uma situao muito rara. 3

Esta infeco fica latente por um perodo varivel, podendo manifestar-se ainda na infncia ou na adolescncia atravs de crises dispneicas recorrentes que resultam da formao de condilomas no trato respiratrio superior, principalmente na laringe, exigindo mltiplas intervenes cirrgicas por laringoscopia e broncoscopia. A papilomatose respiratria recorrente pode surgir ainda, mais raramente, no adulto. Epidemiologia do HPV No h uma caracterizao epidemiolgica dos tipos de HPV que ocorrem na populao feminina portuguesa (em geral), uma vez que os dados existentes se reportam principalmente a mulheres com displasia ou cancro invasivo. At recentemente, os testes existentes informavam apenas sobre o grau de risco oncognico do vrus (alto ou baixo). Nos ltimos anos foram introduzidos no mercado testes que permitem determinar o(s) gentipo(s) de HPV presente(s) na leso. A tipificao dos gentipos de HPV na populao no feita por rotina. Apenas em casos seleccionados, e de acordo com a patologia existente, solicitada a pesquisa de DNA de HPV na citologia cervical para caracterizao dos tipos envolvidos.
Dados portugueses

Assume-se que os gentipos de HPV em Portugal tenham, de um modo geral, uma distribuio semelhante de outros pases da Unio Europeia, havendo estudos que apontam nesse sentido. Assim, os gentipos 16 e 18 so os mais prevalentes e responsveis por cerca de 70 a 75% dos casos de cancro do colo do tero e os gentipos 31 e 45, por exemplo, foram apenas encontrados em 6% das mulheres portuguesas com cancro do colo do tero (Pista, 2006 e 2007). A taxa padronizada de incidncia do cancro do colo do tero em Portugal, estimada para o ano 2000 foi de 17 casos por 100.000, correspondendo a 958 casos de cancro do colo do tero (Pinheiro et al, 2003). Outros dados nacionais (Grupos de Diagnstico Homogneos - GDH) apontam para cerca de 1000 novos casos todos os anos (1090 casos em 2005), com uma taxa de incidncia de 20,95/100.000 mulheres (todas as idades) (Costa et al, 2007). O risco cumulativo (0-74 anos de idade) de uma mulher desenvolver cancro do colo do tero foi estimado em 1,3% e o risco cumulativo de morrer por esta causa (todas as idades) foi estimado em 0,7% (Pinheiro et al, 2003). Em termos de mortalidade, em Portugal ocorreram, respectivamente, 220, 220, e 207 bitos por cancro do colo do tero em 2002, 2003 e 2004 (DGS, 2004, 2006a e 2006b). Em 2004, verificou-se uma taxa de mortalidade bruta em todas as idades de 3,81/100.000 mulheres (Costa et al, 2007). No entanto, estes valores podero estar subavaliados por no inclurem possveis cancros do colo do tero que foram registados como neoplasias malignas do tero, poro no especificada (classificao internacional de 4

doenas CID 10) que corresponderam a 232, 218 e 228 mortes em 2002, 2003 e 2004, respectivamente (DGS, 2004, 2006a e 2006b). Se considerssemos que cerca de metade das mortes por neoplasias malignas do tero, poro no especificada estaria localizada no colo do tero, obteramos anualmente mais de 4,5 mortes/100.000 mulheres (entre 300 a 350 casos por ano). Estes nmeros so superiores aos dos pases da Europa dos 15 (ver Figura 1) e admite-se que resultem principalmente da inexistncia, na prtica, a nvel nacional, de um programa organizado de rastreio do cancro do colo do tero. Em 2004, os valores mais elevados para as taxas de mortalidade padronizadas por rea geogrfica verificaram-se na regio de Setbal e na Regio Autnoma da Madeira.

Figura 1: Taxas de mortalidade e incidncia (por 100.000 habitantes) em 2002 por tumor maligno do colo do tero na Europa, padronizadas para a idade
(fonte: Ferlay et al, 2004, a partir de dados Globocan 2002).

O nmero total de anos de vida potencialmente perdidos por cancro do colo tero, no Pas, at aos 70 anos de idade, estimado para o ano de 2004, foi de 2292,5 (DGS, 2006b). Mais de metade das mortes anuais, a nvel nacional, ocorrem em mulheres com idade inferior a 60 anos (Pereira et al, 2007). O Quadro I mostra as taxas de incidncia e de mortalidade por cancro do colo do tero em Portugal, no ano de 2005 (Costa et al, 2007). A persistncia de taxas elevadas de incidncia e de mortalidade por cancro do colo do tero ao longo do ciclo de vida das mulheres sugere baixa cobertura nacional de rastreio que permitiria conter a doena em fases mais precoces e em idades progressivamente mais jovens.

Quadro I - Incidncia e mortalidade por cancro do colo do tero em 2005, por grupo etrio, em Portugal
Grupo etrio Total > 15 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Fonte: Costa et al, 2007. Incidncia por 100 000 20,95 24,52 0,00 0,61 3,15 10,85 23,79 39,20 41,45 42,85 34,80 31,91 32,24 32,15 30,54 27,11 17,82 Mortalidade por 100 000 3,81 4,45 0,00 0,00 0,24 1,23 2,81 4,62 5,90 6,02 6,30 5,97 7,08 8,71 10,90 12,45 11,70

Relativamente aos condilomas genitais, de acordo com estimativas efectuadas para Portugal, com base em estatsticas de pases europeus, nomeadamente Reino Unido, Frana e Alemanha e em informao disponvel em servios de sade portugueses, estima-se que a incidncia nas mulheres seja de 197/100.000 (Costa et al, 2007). Admite-se que os gentipos mais envolvidos sejam o 6 e o 11, uma vez que estes, genericamente, so responsveis por cerca de 90% dos casos de condilomas. A incidncia nos homens, de acordo com a literatura, considerada semelhante das mulheres. Apesar de no existirem dados gerais, por extrapolao de dados referentes a algumas populaes estudadas, possvel estimar que a prevalncia dos condilomas genitais na populao portuguesa aproximadamente de 1%, o que semelhante s taxas encontradas em outros pases da Europa e do mundo ocidental. Embora seja uma patologia benigna, os condilomas so causa de ansiedade e sentimentos de culpa, requerendo um leque variado de tratamentos, com um grande consumo de recursos humanos e financeiros (Lacey et al, 2006; European Centre for Disease Prevention and Control, 2008). Em Portugal, a presena de condilomas origina, para cada doente, um nmero elevado de contactos com os servios de sade, nomeadamente para consultas e tratamentos, quer de novos casos, quer de recidivas (Costa, 2008).

Estratgias para o controlo das infeces e doenas causadas por HPV As medidas de preveno primria, incluindo a utilizao de vacinas que tenham na sua composio os gentipos adequados, permitem reduzir as infeces por HPV e contribuem no s para baixar a incidncia de cancro do colo do tero e tambm de outros tipos de cancro causados por HPV, como para a reduo dos condilomas acuminados e da papilomatose respiratria recorrente. Atendendo histria natural, magnitude, transcendncia social e econmica e vulnerabilidade do cancro do colo do tero preveno e ao tratamento, as estratgias para minimizar o seu impacte na sade das mulheres devero ser, obrigatoriamente, abrangentes e complementares. Assim, relativamente ao controlo do cancro do colo do tero, devem privilegiarse estratgias integradas, incluindo: preveno primria - preveno da infeco por HPV e dos co-factores que aumentam o risco de cancro do colo do tero atravs de programas apropriados para incentivar comportamentos saudveis, tendo em ateno os factores e co-factores de risco e atravs da vacinao, por exemplo;

preveno secundria deteco precoce de leses pr-malignas atravs de programas de rastreio organizados que prevem a convocao das mulheres dos grupos alvo identificados, de acordo com uma calendarizao definida, e com ligaes efectivas entre todos os nveis de cuidados; preveno terciria diagnstico, tratamento e cuidados paliativos para os casos avanados de doena - assegurando a continuidade de cuidados, atravs da acessibilidade a todos os nveis de interveno dos servios de sade, com: seguimento das mulheres com rastreio positivo, para assegurar o diagnstico e a adequada gesto da doena; tratamento das leses pr-cancerosas, desenvolvimento do cancro; para prevenir o

tratamento do cancro invasivo, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia; tratamento sintomtico para a dor e outros sintomas relacionados com o cancro e com os efeitos secundrios da teraputica; humanizao dos cuidados e apoio psicolgico; envolvimento da famlia e da comunidade no acompanhamento destes doentes. Das estratgias referidas realam-se duas, de preveno primria e de preveno secundria, cujo impacte potencial na incidncia das respectivas infeces e doenas est estudado e que podem ser desenvolvidas atravs de programas nacionais bem estruturados, uma vez que o Pas dispe de uma rede de cuidados de sade que permite a sua execuo.

A vacinao1 A existncia de um tumor maligno com histria natural complexa mas bem conhecida e associada a um vrus (HPV), em quase 100% dos casos, levou ao desenvolvimento de duas vacinas. Os objectivos e as metodologias de estudo destas vacinas foram diferentes desde o incio, no que respeita quer ao desenvolvimento da vacina, quer aos parmetros de validao clnica, pelo que se torna complexo comparar directamente os valores de eficcia e de imunidade conferidos por cada uma. Desde Dezembro de 2006 est comercializada em Portugal a vacina tetravalente (Gardasil), desenvolvida contra os HPV 16 e 18 (responsveis por 70 a 75% de casos de cancro do colo do tero) e contra os HPV 6 e 11 (responsveis por cerca de 90% de casos de verrugas genitais/condilomas). Desde Outubro de 2007 est tambm comercializada em Portugal a vacina bivalente (Cervarix), desenvolvida contra os HPV 16 e 18 (responsveis por 70 a 75% de casos de cancro do colo do tero). Ambas as vacinas so constitudas por partculas semelhantes aos vrus (virus like particles - VLP), no infecciosas, produzidas por tecnologia de DNA recombinante e destinam-se preveno de infeces por HPV, incluindo infeces persistentes, leses intra-epiteliais de baixo grau (CIN1 ou LSIL), leses precursoras do cancro (CIN2/3 ou HSIL) e finalmente, cancro do colo do tero. Adicionalmente, a vacina tetravalente previne tambm a incidncia de condilomas e de leses intra-epiteliais vulvares e vaginais de alto grau (VIN2/3 e VaIN2/3, respectivamente). No so conhecidos os valores mnimos de anticorpos necessrios para conferir proteco contra HPV. No entanto, sabe-se que as VLP (virus like particles) so altamente imunognicas, pela sua formulao e via de administrao, e que a resposta imunitria registada at ao momento muito superior induzida pela infeco natural. No igualmente conhecida a durao da proteco induzida pelas vacinas para alm do perodo abrangido pelos estudos clnicos realizados pelos fabricantes (cerca de 6 anos). Ambas as vacinas esto recomendadas a raparigas e mulheres jovens num esquema vacinal de 3 doses por via intramuscular e para nenhuma delas est estabelecida a necessidade de reforos. A vacinao deve ser efectuada, preferencialmente, a jovens adolescentes antes do incio de vida sexual activa; em Portugal foi decidido administrar a vacina HPV por rotina no Programa Nacional de Vacinao (PNV), s raparigas com 13 anos de idade.

Nota: informao mais relevante relacionada com as vacinas consta dos respectivos resumos das caractersticas do medicamento (RCM), que tm sofrido vrias actualizaes, pelo que se aconselha a sua consulta no website da Agncia Europeia do Medicamento (EMEA) (http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm).

Nenhuma das vacinas existentes confere proteco contra todos os HPV oncognicos e o seu efeito s se verificar a mdio/longo prazo. A continuidade e desenvolvimento do rastreio do cancro do colo do tero fundamental.

Rastreio As alteraes citolgicas no colo do tero so habitualmente assintomticas, bem como as leses pr-cancerosas e as fases iniciais de cancro. Estes factos, conjugados com o longo perodo de progresso das leses, levam a que se recomende fortemente o desenvolvimento de um programa de rastreio do cancro do colo do tero, que , de resto, nalguns pases europeus, a principal base para a preveno deste cancro. O rastreio citolgico desenvolvido a partir dos anos 60 por Papanicolaou e com maior implementao nas ltimas dcadas, contribuiu para a deteco de muitas leses pr-cancerosas cujo tratamento, quando efectuado precocemente, reduziu progressivamente a incidncia de cancro do colo do tero, principalmente nos pases com rastreio nacional organizado e cobertura da maioria da populao alvo. Pases como a Finlndia, a Holanda ou o Reino Unido conseguiram, com o rastreio, reduzir as suas taxas de incidncia de cancro do colo do tero em 60-80%. Segundo dados internacionais, onde se enquadram os nacionais, mais de 50% das mulheres com cancro do colo do tero nunca tinham feito citologia, mais de 10% tinham-na feito h mais de 5 anos e em cerca de 40% houve citologias falsamente negativas ou erros de seguimento das alteraes encontradas (Sawaya e Grimes, 1999). Em Portugal, tal como em outros pases, o rastreio recomendado com o objectivo de identificar e tratar precocemente leses precursoras de cancro do colo do tero, reduzindo a mortalidade atribuda a este cancro. Apesar das recomendaes oficiais e das sociedades cientficas, em Portugal, o rastreio do cancro do colo do tero essencialmente oportunstico, o que poder ter contribudo para que, no ano de 2005 fossem registados 1090 novos casos de cancro do colo do tero (GDH, 2005). A Regio Centro constitui, provavelmente, uma excepo uma vez que tem um rastreio de base populacional a funcionar nos centros de sade desde h mais de 15 anos, inicialmente coordenado pelo Instituto Portugus de Oncologia (IPO) do Centro e desde h 3 anos pela Administrao Regional de Sade (ARS). No entanto, a cobertura da populao alvo, ao longo dos anos, no ter sido homognea e/ou consistentemente elevada; ainda assim, a Regio Centro apresenta valores de incidncia de cancro do colo do tero (de acordo com o Registo Oncolgico Regional - ROR) mais baixos que os da mdia do Pas e mesmo da Unio Europeia na sua actual constituio. Os dados relativos realidade nacional, alm de insuficientes, no so consistentes. Dificilmente se podem tirar concluses seguras acerca da cobertura do rastreio, e praticamente no existem dados relativos sua qualidade e resposta dos servios de diagnstico e teraputica. Um estudo efectuado na Unio Europeia (2002) referia que, em Portugal, apenas 19,2% das mulheres tinham feito uma citologia nos ltimos 3 anos, 9

enquanto um outro, da responsabilidade do Observatrio Nacional de Sade (ONSA, 2005), referia que esse valor era de 57,8%. Por outro lado, um grupo de peritos considerou que a populao feminina abrangida por rastreio em Portugal seria a seguinte: 40% das mulheres teriam efectuado o rastreio de forma oportunstica, 8% de forma sistemtica e 52% no teriam sido abrangidas (sem rastreio) (Pereira et al, 2007). O rastreio tem limitaes, pois depende, entre outros factores, do mtodo utilizado, da qualidade da amostra, da tcnica de colheita e da capacidade de interpretao dos tcnicos responsveis pela observao das amostras. As condicionantes do rastreio citolgico so menos relevantes na tcnica de citologia em meio lquido (ThinPrep), tendo as clulas centrifugadas melhor distribuio em lmina, o que facilita e melhora a qualidade da leitura pelo citologista conferindo uma maior sensibilidade e especificidade ao teste. No entanto, h autores que no encontram diferenas significativas entre os dois mtodos (Arbyn, 2007). Na citologia de meio lquido, ainda possvel utilizar a amostra residual para testes complementares, nomeadamente a tipificao do HPV, sem envolver novas colheitas.

Justificao da introduo de uma vacina contra infeces por Vrus do Papiloma Humano no Programa Nacional de Vacinao A vacinao com a vacina HPV, de forma gratuita e universal, das raparigas no incio da adolescncia tem como objectivo diminuir a incidncia das doenas prevenveis pela(s) vacina(s), com destaque para o cancro do colo do tero. Esta deciso baseia-se na informao epidemiolgica sobre as infeces/doenas por HPV em Portugal, sua incidncia, letalidade e mortalidade (burden of disease) e nas limitaes e dificuldades verificadas com o rastreio do cancro do colo do tero a nvel nacional. Para alm de no conferir proteco contra todos os gentipos com potencial oncognico, o impacte da vacinao na incidncia do cancro do colo do tero, s se verificar a mdio/longo prazo, pelo que necessrio incentivar programas de rastreio organizado cujos resultados na reduo da doena se verificam a curto prazo. Estas estratgias so complementares e permitem cobrir um amplo leque etrio de mulheres em diferentes nveis de risco, potenciando os ganhos em sade.

NOTA: Informao mais completa consta da monografia Vacinao contra infeces por Vrus do Papiloma Humano (HPV), de Maio de 2008, disponvel em www.dgs.pt .

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