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Vasculites: classificao, patognese e tratamento

Vasculites: classificao, patognese e tratamento

Vasculitis: classification, pathogenesis and treatment
Myrthes Toledo Barros 1 , Rui Toledo Barros 2
1 - Doutora na rea de Alergia e Imunopatologia Servio de Imunologia Clnica do Hospital das Clnicas da FMUSP; 2 - Doutor na rea de Nefrologia Disciplina de Nefrologia da FMUSP

RESUMO Objetivo: Reviso bibliogrfica referente patognese, classificao, aspectos clnicos, diagnstico e tratamento das formas mais comuns de vasculites. Mtodos: As caractersticas das sndromes vasculticas, os indcios de sua presena e os critrios diagnsticos das diversas doenas so descritos e comparados. Resultados: So comentados os relatos da literatura internacional sobre as sndromes vasculticas, de tal modo a auxiliar na melhor abordagem diagnstica e manejo das doenas. Concluses: O desafio para o clnico estabelecer o diagnstico correto das vasculites e utilizar a droga mais apropriada capaz de suprimir a doena, visando os menores efeitos colaterais.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 1998; 21(4):128-138 classificao, patognese, quadro clnico, diagnstico, tratamento, vasculites.

A doena de Kawasaki uma forma de vasculite que acomete crianas, tendo como principais caractersticas sintomas semelhantes a infeces sistmicas, exantema polimorfo, poliadenopatia e envolvimento das artrias coronrias. Histologicamente, a vasculite da doena de Kawasaki28 semelhante observada na PAN. Os critrios diagnsticos foram estabelecidos por Tomisaku Kawasaki em 1967, sendo requerida a presena de febre no mnimo por cinco dias, combinada a quatro dos seguintes critrios: inflamao conjuntival bilateral leses na mucosa oral: fissuras nos lbios, lngua ou faringite eritema palmar ou plantar, descamao periungueal exantema polimorfo linfoadenopatia cervical Vasculites de pequenos vasos: granulomatose de Wegener (GW), poliangete microscpica (PAM), sndrome de Churg-Strauss, vasculites de hipersensibilidade. Este importante grupo de doenas caracteriza-se pela gravidade do envolvimento sistmico, destacando-se quadros freqentes de insuficincia respiratria por alveolite hemorrgica e insuficincia renal decorrente de glomerulonefrite necrozante. Com exceo das vasculites de hipersensibilidade, as demais entidades so ANCA - positivas e guardam muitas semelhanas entre si, sendo comumente difcil o diagnstico correto num determinado paciente16,35. A Granulomatose de Wegener (GW)27,35,36 consiste em inflamao granulomatosa que afeta o trato respiratrio, ao lado de vasculite necrozante, que pode comprometer as artrias, arteriolas, vnulas e capilares, incluindo o capilar glomerular. Existem duas formas de expresso clnica da doena: uma forma difusa ou clssica, em que ocorrem sintomas gerais, alteraes do trato respiratrio alto, dos pulmes e dos rins; a outra localizada, com leses preferencialmente granulomatosas do trato respiratrio alto e/ou pulmes, sem outras evidncias de vasculite sistmica.
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ABSTRACT Objective: Literature review related to pathophysiology, classification, clinical features, diagnosis and treatment of the most common forms of vasculitis. Methods: The typical features, the clues of their presence, and the diagnostic criteria for classification of vasculitis are described and compared. Results: We comment the reports of international literature in order to help for a better approach to the diagnosis and management of vasculitic syndromes Conclusion: The challenge for the clinician is to
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mak e the correct diagnosis of the vasculitis, and use the better drug that suppresses the disease but also results in the fewest drugrelated adverse effects .
Rev. bras. alerg. imunopatol. 1998; 21(4):128-138 classification, pathogenesis, clinical features, diagnosis, treatment, vasculitis .

Introduo As vasculites constituem processos clnicopatolgicos caracterizados pela inflamao e leso da parede dos vasos sangneos. Freqentemente, a luz vascular est comprometida, resultando em alteraes isqumicas dos tecidos vizinhos. As vasculites podem assumir diferentes formas de expresso, que vo desde um processo inflamatrio local autolimitado, at uma forma de acometimento difuso e extremamente grave. Vasos sangneos de qualquer tamanho, localizao ou tipo podem estar envolvidos, incluindo artrias de grande, mdio ou pequeno calibre, arterolas, capilares, vnulas e veias 1. Esta categoria heterognea de doenas engloba desde sndromes com caractersticas prprias, at diferentes doenas com sobreposio de aspectos clnicos e patolgicos. As vasculites podem constituir processos primrios ou serem secundrias a uma doena subjacente. Sua incidncia est estimada em mais de 25 casos por milho de habitantes/ano e sua evoluo espontnea costuma ser fatal2,3. A teraputica atual, com corticosterides e imunossupressores, tem conseguido manter estas doenas controladas em mais de 80% dos casos, porm, quase sempre s custas de uma elevada taxa de morbidade4. O ndice de recidivas, uma vez alcanada a remisso da vasculite aguda, se situa ao redor de 40% nos dois primeiros anos de seguimento. O nmero de recidivas costuma ter importante implicao prognstica a mdio e longo prazo, decorrendo deste fato a necessidade de opes teraputicas eficazes e seguras 4,5. O diagnstico e o melhor conhecimento da etiopatogenia das vasculites, tiveram considervel avano nos ltimos dez anos, porm ainda restam muitos pontos a serem esclarecidos neste grupo de doenas, dado o seu carter heterogneo e freqentemente, de difceis decises teraputicas 6,7. Patognese A patognese desconhecida na maioria das sndromes vasculticas. Estudos clnicos e
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Histologicamente, a leso granulomatosa das vias respiratrias e do parnquima pulmonar se caracteriza por um exsudato inflamatrio com predomnio de polimorfonucleares, vasculite necrozante e granuloma com clulas gigantes e epiteliides. O comprometimento pulmonar ocorre em aproximadamente 85% dos pacientes e constitui uma das manifestaes iniciais desta doena. A imagem radiolgica mais caracterstica a de ndulos pulmonares que, ocasionalmente, evoluem para a cavitao. Observam-se tambm infiltrados uni ou bilaterais, de distribuio irregular e que no se resolvem com a correo da hiperidratao, na eventual presena de insuficincia renal. Em 40% dos pacientes ocorre alveolite hemorrgica e insuficincia respiratria grave, freqentemente fatal. O envolvimento das vias areas superiores manifesta-se por sinusopatia, otites e rinites purulentas e/ou hemorrgicas. Uma das leses nasais mais tpicas na GW avanada a rotulada de "nariz em sela", decorrente da destruio da cartilagem nasal. O envolvimento renal se manifesta por microhematria em praticamente todos os pacientes. A proteinria tambm est presente, mas raro o quadro de sndrome nefrtica. No momento do incio da doena, mais da metade dos pacientes tm funo renal normal; os demais apresentam disfuno moderada ou insuficincia renal grave, necessitando de suporte dialtico (10 a 20%)27. A determinao do ANCA praticamente sempre positiva na forma difusa da GW, sendo tipicamente observado o padro citoplasmtico (ANCA c) e especificidade antignica para a proteinase-3 (PR 3). Na forma localizada, a determinao do ANCA nem sempre positiva. O Colgio Americano de Reumatologia, em 1990, estabeleceu quatro critrios clnicos para o diagnstico da GW 34, antes que estivesse disponvel o teste do ANCA: processo inflamatrio da mucosa oral ou nasal imagens pulmonares de ndulos, infiltrados ou cavitaes sedimento urinrio com hematria ou cilindros hemticos vasculite granulomatosa demonstrada em bipsia A presena de dois ou mais destes critrios confere uma sensibilidade diagnstica de 88% e uma especificidade de 92%. Desta forma, uma radiografia torcica alterada ou o achado de inflamao granulomatosa em bipsia no so requisitos absolutos para diferenciar a GW de outras formas de vasculites. A poliangete microscpica caracteriza-se por vasculite necrozante que acomete pequenos vasos, principalmente arterolas de pequeno calibre, vnulas e capilares, com especial predileo para o territrio glomerular e pulmonar. As manifestaes renais da poliangete so semelhantes s descritas na GW 16; a insuficincia renal pode estar presente, sendo tanto mais severa quanto maior o retardo no diagnstico da doena. O acometimento pulmonar ocorre em 40 % dos
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experimentais tm demonstrado que os mecanismos imunolgicos so os mais prevalentes, embora freqentemente no esteja estabelecido como eles so deflagrados e perpetuados. Os principais mecanismos presumivelmente envolvidos na maioria dos tipos clnicos de vasculites, esto relacionados na tabela 18,9. Entre estes, a deposio de imunocomplexos circulantes (ICC), com subseqente leso vascular, tem despontado como evento principal em grande parte das vasculites 10. No entanto, cabe ressaltar que a presena de ICC no constitui prova formal de que a doena associada seja causada por eles, mesmo naquelas condies nas quais leses vasculares caractersticas esto presentes. As clulas endoteliais, formando a interface entre a corrente sangnea e a parede do vaso, desempenham papel fundamental na preveno de leses teciduais. Deste modo, muitos estudos tm focalizado os possveis mecanismos envolvidos no comprometimento de clulas endoteliais no desencadeamento de processos vasculticos. Primeiramente, elas podem ser afetadas pela ligao de anticorpos a antgenos localizados na superfcie celular ou a antgenos plantados (depositados) na parede vascular. Em adio, as clulas endoteliais podem interagir com fagcitos ou clulas T, alm de sofrer desregulao de seus mecanismos antiinflamatrios, fatores estes tambm implicados no desencadeamento das leses vasculares 8. 1 Deposio de imunocomplexos circulantes: Em analogia ao descrito classicamente em animais de 11, o mecanismo da leso experimentao tecidual causada por ICC considerado similar ao da doena do soro. Neste modelo, imunocomplexos solveis so formados em excesso de antgeno e depositados na parede vascular em reas de permeabilidade aumentada, decorrente da ao de aminas vasoativas e leucotrienos liberados por plaquetas ou mastcitos atravs de mecanismos mediados por IgE. Aps deposio dos complexos, vrios componentes do sistema complemento so ativados, particularmente o C5a, que fortemente quimiotctico para neutrfilos. Estas clulas infiltram a parede do vaso no local da deposio dos imunocomplexos e liberam suas enzimas citoplasmticas, tais como colagenase e elastase, que lesam diretamente a parede vascular. medida que o processo torna-se subagudo ou crnico, o infiltrado inflamatrio passa a ser constitudo predominantemente por clulas mononucleares. Finalmente, podem ocorrer
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pacientes, geralmente sob a forma de infiltrados e quadro de alveolite hemorrgica. As manifestaes cutneas so comuns, na forma de prpura palpvel e de leses necrozantes. Tanto a sintomatologia renal, como a de outros rgos, costuma ser acompanhada ou precedida por sintomas constituc ionais como febre, mal estar geral, artralgias e perda de peso. A determinao do ANCA quase sempre positiva, podendo ocorrer tanto o padro citoplasmtico quanto o padro perinuclear (ANCA- p), com especificidade antignica para a mieloperoxidase. Na sndrome de Churg-Strauss, o envolvimento respiratrio ocorre em 100 % dos casos, manifestandose por asma acompanhada de eosinofilia. Outros sintomas importantes so de natureza neurolgica (polineurites), cutnea (lceras necrotizantes) e cardaca (arritmias, angina e infarto do miocrdio)27. O Colgio Americano de Reumatologia props seis critrios para o diagntico da arterite de Churg-Strauss 34; a presena de quatro ou mais destes critrios fornece uma sensibilidade diagnstica de 85% e uma especificidade de 99,7 %:

presena de asma eosinofilia > de 10 % na contagem leucocitria diferencial mononeuropatia ou polineuropatia opacidades pulmonares migratrias ou transitrias sinusopatia bipsia com acmulo de eosinfilos em reas extravasculares A determinao do ANCA pode ser positiva em 60 a 75 % dos casos, geralmente apresentando o padro perinuclear (ANCA p) imunofluorescncia, com especificidade antignica para a mieloperoxidase. Vasculites de hipersensibilidade (pequenos vasos): prpura de Henoch-Schonlein, crioglobulinemia mista, vasculite leucocitoclstica cutnea isolada ou secundria a doenas do tecido conectivo. Tratase de um grupo heterogneo de doenas que acomete principalmente as vnulas do territrio ps-capilar e que tem em comum um quadro de vasculite cutnea que, de modo caracterstico, se manifesta por prpura palpvel12,35,36. A bipsia desta leso revela infiltrado inflamatrio com fragmentao de neutrfilos na parede vascular, denominada vasculite leucocitoclstica. A prpura cutnea, por sua vez, um achado incomum na granulomatose de Wegener e na poliarterite nodosa, exceto nos pacientes que tm as chamadas sndromes de superposio ("overlap"). O Colgio Americano de Reumatologia definiu os seguintes critrios para a classificao de vasculite de hipersensibilidade34 em pacientes com esta suspeita diagnstica: prpura palpvel
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trombose, ocluso da luz vascular e hemorragia, seguidas por alteraes isqumicas teciduais. Estes mecanismos provavelmente ocorrem em pacientes com vasculites alrgicas ou leucocitoclsticas, observadas em pacientes com infeces virais, crioglobulinemia, prpura de Henoch-Schnlein, lpus eritematoso sistmico (LES) e artrite reumatide (AR)4,10,12. Dados favorveis a esta hiptese so fornecidos: a) pelas semelhanas entre as alteraes histopatolgicas observadas experimentalmente e em pacientes portadores daquelas doenas; b) pela presena de depsitos vasculares de imunoglobulinas, antgenos (em poucas ocasies) e componentes do sistema complemento, ao lado de altos nveis de ICC e hipo-complementemia13,14. No entanto, nem todos os pacientes que apresentam ICC desenvolvem vasculites, havendo numerosos fatores que podem contribuir para o desencadeamento do processo inflamatrio, como: concentrao e tamanho do imno complexo (IC); capacidade de ativao do sistema complemento; propriedades do antgeno envolvido; solubilizao do IC pelo sistema complemento; saturao do sistema fagocticomononuclear do hospedeiro; condies hemodinmicas que favoream a deposio do IC9. 2 - Leso vascular mediada por anticorpos anti-citoplasma de neutrfilos (ANCA). Uma das mais intrigantes descobertas no campo das vasculites foi o reconhecimento da associao entre diversas sndromes vasculticas e anticorpos ANCA circulantes, dirigidos contra protenas presentes no interior de grnulos do citoplasma de neutrfilos e moncitos 15. De acordo com os antgenos envolvidos, os anticorpos ANCA tm sido classificados em duas categorias principais: a) ANCA citoplasmtico (ANCA c), referente ao padro citoplasmtico granular e difuso observado microscopia de imunofluorescncia quando o anticorpo srico liga-se a uma proteinase neutra de 29 Kda (proteinase - 3, PR 3); b) ANCA perinuclear (ANCA p), referente a um padro de localizao principalmente perinuclear ou nuclear e tendo como alvo antignico a enzima mieloperoxidase (MPO). Outros constituintes dos grnulos dos neutrfilos, como a elastase, a catepsina G, a lactoferrina e a lisozima tambm podem ser reconhecidas pelos anticorpos ANCA. O padro ANCA c apresenta sensibilidade e especificidade notveis (acima de 90%) para a granulomatose de Wegener tpica com glomerulonefrite ativa, enquanto o ANCA p encontra-se presente em percentual varivel de pacientes com poliarterite nodosa,
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exantema maculopapular relao temporal com uso de droga bipsia de pele com vasculite leucocitoclstica Uma classificao alternativa tem sido proposta para este grupo, levando-se em conta a presena ou ausncia de envolvimento visceral sistmico. Desta forma, pacientes com prpura cutnea isolada seriam portadores de vasculite leucocito-clstica propriamente dita, invariavelmente associada a fenmenos de hipersensibilidade a drogas e, mais raramente, a infeces. Nas demais situaes, a prpura palpvel associada a manifestaes sistmicas, definiria as demais entidades conhecidas: a prpura de Henoch-Schonlein (com dor abdominal, artralgias, hematria e deposio de IgA na pele e no glomrulo renal) e a crioglobulinemia mista (livedo reticularis, alteraes renais, crioglobulinas circulantes, hipocomplementemia e depsitos de imunocomplexos em tecidos). Em doenas do tecido conectivo, como o lpus eritematoso sistmico e a artrite reumatide, pode ocorrer um quadro de vasculite de hipersensibilidade secundrio, cujo diagnstico relativamente fcil, no contexto do quadro clnico e das alteraes imunolgicas subjacentes. Diagnstico diferencial das vasculites Numerosas doenas apresentam-se com sintomas e sinais que mimetizam o quadro clnico das vasculites. Dentre estas, as mais comuns pertencem ao grupo das doenas do tecido conectivo, como o lpus eritematoso sistmico. Outras entidades devem ser lembradas e prontamente identificadas, uma vez que as condutas teraputicas podem ser muito diferentes dos esquemas imunos-supressivos adotados para as vasculites sistmicas primrias: Endocardite infecciosa Outras infeces com prpura Doena ateroemblica Sndrome hemoltico-urmica Sndrome de Goodpasture Outras associaes pulmo-rim O diagnstico definitivo das vasculites envolve todo um processo de valorizao da histria clnica, dos antecedentes de infeces e uso de drogas, e do exame fsico acurado, onde certos achados, como a prpura palpvel e a moneurite multiplex so altamente sugestivos de processo vascultico. A maioria dos testes laboratoriais no so especficos e apenas auxiliam na documentao das disfunes orgnicas (exs: hemograma, hemossedimentao, creatinina srica, urinlise, testes de funo heptica e pulmonar, enzimas musculares, etc). Testes laboratoriais mais especficos incluem: complemento srico (reduzido na crioglobulinemia e no lpus eritematoso sistmico), determinao do ANCA (positivo em vasculites de pequenos vasos), do anti-DNA (positivo no LES), sorologia para vrus B e C, pesquisa de crioglobulinas e
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poliangete microscpica, glomerulonefrite crescntina necrotizante, sndrome de ChurgStrauss e sndrome de Goodpasture16. Ainda no est esclarecido porque pacientes com estas sndromes vasculticas desenvolvem anticorpos ANCA, uma vez que eles esto ausentes em outras doenas inflamatrias. No entanto, as fortes associaes observadas entre ANCA c e a granulomatose de Wegener, assim como entre ANCA p e a poliangete microscpica e a glomerulonefrite crescntica necrotizante, levaram hiptese de que os anticorpos ANCA estejam diretamente envolvidos na patognese da inflamao e da leso vascular . H um nmero crescente de observaes in vitro sugestivas da participao dos anticorpos ANCA na patognese das vasculites. Quando os neutrfilos esto em estado de repouso, as enzimas PR 3 e MPO permanecem no interior dos grnulos intracitoplasmticos, aparentemente inacessveis aos anticorpos sricos; entretanto, quando as clulas so estimuladas por citocinas, tais como TNF-a e IL8, as enzimas so transportadas para a membrana celular, onde podem interagir com os anticorpos ANCA sricos. Esta ligao promove diversos efeitos coestimuladores que influenciam a funo neutroflica, como a degranulao e o aumento do "burst" respiratrio, desencadeando a produo de espcies reativas do oxignio, que podem causar o dano tecidual17,18. As clulas endoteliais tambm podem apresentar a enzima PR 3 na superfcie da membrana aps sensibilizao com TNF-a , IL-1 e INF-g , o que as torna mais susceptveis interao com anticorpos ANCA. Ainda no est esclarecido se a PR3 sintetizada pela clula endotelial19, 20 ou se derivada de neutrfilos, estando apenas ligada membrana do endotlio vascular21. Seja qual for o caso, a interao ANCA-PR 3 pode aumentar a expresso das molculas de adeso Eselectina, ICAM-1 e VCAM-1 e desencadear a produo de IL-8 pelas clulas endoteliais atravs de mecanismos ainda desconhecidos. Atravs de sua atividade quimiotctica, a IL-8 pode levar a um recrutamento adicional de leuccitos, aumentando o processo inflamatrio e a injria tecidual, possivelmente por citotoxicidade mediada por complemento ou mediada por clulas e dependente de anticorpos. Finalmente, tem sido aventada a hiptese de que a PR 3 seja alvo de uma resposta imune mediada por linfcitos T, uma vez que infiltrados desta populao linfocitria so proeminentes em amostras de tecidos obtidos de pacientes
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arteriografia, que pode demonstrar a presena de microaneurismas na poliarterite nodosa e de alteraes estenticas da aorta e grandes vasos na arterite de Takayasu. A bipsia do tecido clinicamente envolvido essencial para o diagnstico de vasculite. Uma bipsia realizada "s cegas" tem baixssima probabilidade de levar a qualquer informao til para o paciente, devendo ser evitada. O fragmento obtido na bipsia dever ser processado para microscopia tica, para imunofluorescncia e, em situaes especiais, para imunohistoqumica, com a finalidade de detectar material antignico e documentar a expresso de mediadores da inflamao no tecido comprometido. Tratamento O tratamento das diferentes formas de vasculites deve ser realizado de acordo com a natureza e a severidade do quadro clnico4,5. Nas vasculites cutneas isoladas, de hipersensibilidade, a suspenso da droga suspeita freqentemente leva a remiss o do quadro, sendo necessrio, por vezes, a administrao de antihistamnicos para alvio do prurido. Corticosteroides por um curto perodo podem ser necessrios nos casos mais severos. Quando a vasculite cutnea for prolongada e no estiver associada a qualquer causa detectvel, drogas antiinflamatrias no-esteroides podem ser tentadas, tais como colchicina37 e dapsona 38, antes de se introduzir uma teraputica mais agressiva com glicocorticoides em doses elevadas e agentes citostticos. Na vasculite cutnea da prpura de HenochSchonlein o tratamento conservador, sendo esta entidade habitualmente resistente corticoterapia. Os pacientes portadores de vasculites sistmicas necessitam, habitualmente, de tratamento mais agressivo e prolongado. Na arterite temporal, ou de clulas gigantes, obrigatria a introduo de corticosteroides o que, na maioria dos casos, induz a remisso e at a retirada desta droga, no seguimento a longo prazo; alguns pacientes, entretanto, necessitam manter um tratamento prolongado com doses baixas de prednisona. Nas demais situaes, de um modo geral, as vasculites sistmicas necessitam a administrao de teraputica combinada, de corticosteroides com drogas citotxicas, sendo mais freqente o uso da ciclofosfamida. Tendo por exemplo a granulomatose de Wegener39, na fase de induo do tratamento, quando a doena est na sua atividade mxima, pode-se administrar inicialmente a metil-prednisolona (15 mg/kg/dia) sob a forma de pulsos endovenosos durante trs dias, seguindo-se o emprego de prednisona oral (1 mg/kg/dia) durante quatro a oito semanas, com reduo progressiva da dose at sua retirada em quatro meses, uma vez ocorrida a remisso do quadro de vasculite. Concomitante com o incio do corticoide, prescreve-se a ciclofosfamida oral (2mg/kg/dia) ou endovenosa, sob forma de pulsos cada trs ou quatro semanas (0,75 g/m2 de rea corporal).
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com granulomatose de Wegener. possvel que a PR 3 liberada durante a ativao de neutrfilos ligue-se a componentes aninicos da membrana basal celular, onde seria reconhecida por linfcitos T especficos 18. Cabe lembrar que os processos de translocao e liberao enzimtica constituem parte da resposta fisiolgica dos neutrfilos a mediadores inflamatrios. Realmente, PR3 circulante tem sido detectada no apenas na granulomatose de Wegener, como tambm no LES, na poliarterite nodosa, na insuficincia renal secundrias a outras doenas e, at mesmo, em indivduos sos, embora em baixas concentraes. No entanto, apesar do atrativo dos dados clnicos e experimentais, no h evidncias conclusivas de que os anticorpos ANCA estejam diretamente envolvidos na patognese das sndromes vasculticas, constituindo na realidade apenas epifenmenos 9,18. 3 - Anticorpos anticlulas endoteliais. Anticorpos dirigidos contra componentes antignicos presentes na superfcie de clulas endoteliais tm sido fortemente implicados na patognese das vasculites. Cerca de 60% dos pacientes com doena de Kawasaki, um tipo de vasculite que afeta principalmente crianas, apresentam anticorpos circulantes IgM contra clulas endoteliais. Estes anticorpos desencadeiam lise de clulas endoteliais em cultura mediada por complemento somente aps estmulo com IL-1 ou TNF, que so capazes de induzir a expresso de antgenos na superfcie celular. No entanto, ainda no foi comprovado se estes anticorpos constituem apenas epifenmenos ou se so capazes de iniciar e perpetuar processos inflamatrios vasculares 8,9. 4 - Anticorpos contra antgenos plantados. Os anticorpos relevantes para a leso vascular no necessitam, obrigatoriamente, ligar-se superfcie de clulas endoteliais. A interao pode ocorrer com antgenos plantados na parede vascular, levando formao de imunocomplexos in situ e conseqente ativao do sistema complemento. Anticorpos capazes de ligar-se a imunocomplexos (ex: fator reumatide e antiC1q) ou a constituientes celulares (ex: anti-DNA ou ANCA) so capazes de ligar-se tambm a antgenos j plantados na parede vascular, tendo sido observado que o ttulo destes anticorpos podem relacionar-se atividade clnica do processo vascultico9,22. 5 - Reatividade de clulas T contra a parede vascular. Outros mecanismos imunopatognicos podem estar envolvidos na
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Tendo em vista o carter altamente recidivante desta doena, recomenda-se tratamento de manuteno com imunossupressores, no mnimo por um perodo de 12 meses, aps ser obtida a remisso.Nesta fase, deve-se optar pelo esquema mais eficiente e menos txico. As alternativas possveis seriam: ciclofosfamida por via endovenosa mensal, clorambucil em dose baixa, azatioprina, methotrexate ou ciclosporina. A indicao de plasmaferese est reservada aos casos mais severos de insuficincia respiratria por alveolite hemorrgica. A utilizao de gama-globulina endovenosa em altas doses (0,4 mg/kg) tem sido proposta nas situaes de resistncia ao esquema imunossupressor convencional, porm no existem estudos conclusivos sobre este procedimento. Com o objetivo de reduzir as recidivas das vasculites, desencadeadas por infeces do trato respiratrio, recomenda-se a administrao diria de doses baixas trimetoprim-sulfametoxazol, especialmente na granulomatose de Wegener e na poliangeite microscpica. A monitorizao clnica e laboratorial4,39 deve ser obrigatria e prolongada, no mnimo por dois a trs anos. Os sintomas e sinais de recidivas costumam ser inespecficos, sendo de fcil deteco: febre, artralgias e mialgias, cefaleia, leses cutneas. Outros sintomas, entretanto, so de identificao mais difcil, como aqueles relacionados a isquemia mesentrica, na poliarterite nodosa. Os testes laboratoriais mais utilizados so as chamadas reaes de fase aguda do soro, destacando-se a velocidade de hemossedimentao e a protena Creativa, ambos inespecficos. Em pacientes com GW ou poliangete microscpica, a determinao seriada do ANCA pode auxiliar no seguimento, uma vez que sua negativao persistente geralmente coincide com remisses clnicas prolongadas, com baixa probabilidade de recidivas. Por outro lado, o ANCA pode persistir positivo em pacientes que esto em franca remisso e que no necessitam de tratamento imunossupressor. Nestes casos, o parmetro mais importante ser, evidentemente, a avaliao clnica criteriosa e constante.
Tabela 1: Mecanismos imunolgicos da leso v ascular

- Deposio de imunocomplexos circulantes - Leso vascular mediada por anticorpos ANCA - Anticorpos anticlulas endoteliais. - Anticorpos contra antgenos plantados. - Reatividade de clulas T contra a parede vascular. - Falha na regulao da atividade antiinflamatria do endotlio vascular.

Tabela 2: Classificao das v asculites, segundo a Conferncia de Chapel Hill, 1993

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injria tecidual, sendo mais proeminentes aqueles presentes nas sndromes vasculticas caracterizadas por um processo inflamatrio granulomatoso intra e perivascular. Embora os imunocomplexos per se possam tambm desencadear a formao de granulomas, este tipo de reao inflamatria envolve a participao de clulas T, macrfagos e citocinas comumente associadas s respostas de hipersensibilidade tardia. Neste contexto, estudos imunopatolgicos tm demonstrado que em diversas sndromes vasculsticas o infiltrado inflamatrio composto predominantemente por linfcitos T ativados e macrfagos. Como exemplos so citadas a poliarterite nodosa, a doena de Kawasaki, a doena de Takayasu, a granulomatose de Wegener e a arterite (temporal) gigante8,23. Os mecanismos atravs dos quais os linfcitos T so ativados para produzirem a injria tecidual so heterogneos e variam entre as diferentes sndromes vasculticas. Um dos mecanismos implicados baseia-se no fato de que as clulas vasculares endoteliais humanas podem expressar antgenos HLA classe II aps ativao por algumas citocinas (ex: IFN-g ), passando a atuar na reao imunolgica como clulas apresentadoras de antgenos para linfcitos TCD4+, semelhana dos macrfagos. As clulas endoteliais podem secretar IL-1, capaz de ativar linfcitos T, iniciando ou propagando processos inflamatrios in situ na parede de vasos sangneos. Adicionalmente, IL-1 e TNF-a so indutores potentes da expresso de molculas de adeso na superfcie do endotlio (ex: E- selectina e VCAM-1), que podem aumentar a adeso de leuccitos na parede vascular23. Corroborando esta hiptese, interessante notar que linfcitos T circulantes obtidos de pacientes com granulomatose de Wegener, mas no de indivduos normais, proliferam em resposta PR 3 e outras protenas citoplasmticas, enquanto os nveis sricos do receptor solvel de IL-2 (marcador da ativao de linfcitos T) correlacionam-se com a atividade da doena24. Entretanto, ainda no foi esclarecido como as clulas T esto envolvidas na produo do ANCA e na formao de granulomas destrutivos. 6 - Falhas na regulao da atividade antiinflamatria das clulas endoteliais. O endotlio vascular, facilitador fisiolgico do desenvolvimento de processos inflamatrios voltados para a defesa do hospedeiro, pode transformar-se em alvo das leses teciduais nas sndromes vasculticas. As clulas endoteliais apresentam uma srie de propriedades
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Vasculites - Arterite de clulas gigantes de grandes - Arterite de Takayasu vasos Vasculites - Poliarterite nodosa clssica de vasos de mdio - Doena de Kawasaki calibre Vasculites de pequenos vasos - Granulomatose de Wegener - Poliangete microscpica - Arterite de Churg-Strauss - Prpura de Henoch-Schonlein - Vasculite da crioglobulinemia - Vasculite cutnea leucocitoclstica

Referncias Bibliogrficas

1.

Cid MC - New developments in the pathogenesis of systemic

vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 1-11. 2. Cotch MF, Rao JK - New insights into the epidemiology of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 19-25. 3. Michet CJ - Epidemiology of Vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 261-268. 4. Gaskin G, Pusey CD - Systemic vasculitis. In Davison AM, Cameron JW, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. eds - Oxford Clinical Nephrology - 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1998. p. 877-903. 5. Langford CA - Chronic immunossupressive therapy for systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1997; 9:41-45. 6. Lie JT - Diagnostic histopathology of major systemic and pulmonary vasculitic syndromes. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:269-292. 7. Stanson AW - Roentgenographic findings in major vasculitic syndromes. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 293-308 8. Miller WL, Burnett JR JC - Blood vessel physiology and pathophysiology. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:251260. 9. van der Woude FJ, van Es LA - Pathogenesis of angiitis. In Davison AM, Cameron JW, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. eds - Oxford Clinical Nephrology - 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1998. p. 845-858. 10. Calabrese LH, Duna GF. Drug - induced vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8:36-40. 11. Cochrane CG, Dixon, FJ. - Antigen-antibody complex induced disease. In Miescher PA, Mller-Eberhard HJ, ed. Textbook of Immuno-pathology, 2nd ed New York, Grune & Stratton; 1976.p.137-56. 12. Gibson LE, Daniel Su WP - Cutaneous vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:309-324. 13. Exley AR, Bacon PA - Clinical disease activity in systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8:12-18. 14. Stites DP, Channing Rodgers, Folds JD, Schmitz J - Clinical laboratory methods for detection of antigens & antibodies In Stites DP, Terr AI, Parslow TG. eds. - Medical Immunology, 9th ed. Stamford, Connecticut, Appleton & Lange, 1997 p.
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Vasculites: classificao, patognese e tratamento

anticoagulantes, antiplaquetrias e antifibrinolticas, que mantm a integridade das clulas sangneas, ao lado de propriedades antiinflamatrias como a produo de inibidores da aderncia e quimiotaxia de neutrfilos 25. Independentemente dos agentes etiolgicos ou dos mecanismos patogenticos envolvidos, est bem estabelecido que a inflamao tecidual depende de interaes dinmicas entre leuccitos, clulas endoteliais e protenas da matriz extracelular. Entretanto, a expresso persistente de ligantes das clulas endoteliais (ICAM-1 e VCAM-1) ou a ativao aumentada de integrinas leucocitrias tm sido observadas em diversas doenas inflamatrias crnicas, contribuindo para o recrutamento contnuo de leuccitos nos tecidos envolvidos. Embora informaes especficas sejam escassas, as interaes mediadas por molculas de adeso parecem ser fundamentais para o desenvolvimento dos processos inflamatrios vasculares. evidente que os diversos mecanismos patognicos, anteriormente abordados, podem tambm envolver alteraes funcionais ou o aumento da expresso das molculas de adeso. Adicionalmente, citocinas indutoras, produzidas por linfcitos ativados e macrfagos durante respostas imunolgicas especficas, podem ser detectadas em leses vasculticas coexistindo com o aumento da expresso das molculas de adeso em clulas endoteliais. Etiologia O estudo das sndromes vasculticas representa um grande desafio. Tendo em vista a relativa raridade destas doenas e as dificuldades no estabelecimento diagnstico, a maioria dos trabalhos epidemiolgicos caracteriza-se por seu carater predominantemente descritivo ou relacionado ao tratamento, havendo poucos ensaios analticos prospectivos. Com raras excees, os agentes etiolgicos no tm sido identificados na maioria das vasculites, sendo que at hoje os principais estmulos antignicos presumivelmente implicados na etiopatognese das vrias doenas so: a) vrus da hepatite B, identificado em imunocomplexos circulantes ou depositados em tecidos de paciente com poliarterite nodosa26; b) vrus da hepatite C, associado crioglobulinemia mista essencial4; c) infeco pelo parvovrus B 19 em algumas vasculites, como a granulomatose de 27, poliarterite nodosa26 e doena de Wegener Kawasaki28; d) drogas 10,29, microorganismos 30 e protenas endgenas ou exgenas nas vasculites de hipersensibilidade4,12.
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211-253. 15. Davies DJ, Moran JE, Niall JF, Ryan GB - Segmental necrotizing glomerulonephritis with anti-neutrophil antibody: possible arbovirus aetiology? Br Med J 1982; 285:606. 16. Kallenberg CGM, Brouwer E, Weening JJ, Cohen Tervaert JW - Anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies: current diagnostic and pathophisiological potential. Kidney Int 1994; 46:1-15. 17. Jennette JC, Falk RJ - Pathogenic potential of anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies. Lab Invest 1994; 70:135-137. 18. Jennette JC, Falk RJ- Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:16-20. 19. Mayet WJ, Csernok E, Szymkowiak C, Gross WL, Meyer zum Buschenfelde KH - Human endothelial cells express proteinase 3, the target antigen of anti-cytoplasmatic antibodies in Wegeners disease. Blood 1993; 82:12211229. 20. Mayet WJ, Schwarting A, Meyer zum Buschenfelde KH Cytotoxic effects of antibodies to proteinase 3 (C-ANCA) on human endothelial cells. Clin Exp Immunol 1994; 97:458. 21. Braun MG, Csernok E, Gross WL, Muller-Hermelink HK Proteinase 3, the target antigen of anti-cytoplasmatic antibodies circulating in Wegeners granulomatosis: immunolocalization in normal and pathologic tissues. Am J Pathol 1991; 139: 831-838. 22. Siegert CEH, Daha MR, Tseng CMES, Coremans IEM, van Es LA, Breedveld FC - Predictive value of IgG autoantibodies against C1q for nephritis in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1993; 52: 851-856. 23. van der Woude FJ, Rasmussen N, Lobatto S - Autoantibodies agaist neutrophlis and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegeners granulomatosis. Lancet 1985; ii: 425-429. 24. Hagen C, Ballieux, BEPS, van Es LA - Antineutrophil cytoplasmatic antibodies: a review of the antigens involved, the assays, and the clinical and possible pathogenic consequences. Blood 1993; 81: 1996-2002. 25. Albeda SM, Wayne Smith C, Ward PA - Adhesion molecules and inflammatory injury. FASEB J 1994; 8: 504-512. 26. Conn DC - Polyarteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 341-362. 27. Specks U, DeRemee RA - Granulomatous Vasculitis: Wegeners granulomatosis and Churg-Strauss syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:376-398. 28. Worttmann DW, Nelson AM - Kawasaki syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:363-376. 29. Roujeau JC, Stem RS - Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1272-1284. 30. Lie, JT. Vasculitis associated with infectious agents. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 26-29. 31. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL et al - Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192. 32. Hall S, Buchbinder R - Takayasus arteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 411-423. 33. Hunder GG - Giant cell (temporal) arteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 399-410. 34. Hunder GG, Arend WP, Block DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1065. 35. Jennette JC, Falk RJ - Small vessels vasculitis. New Engl J Med 1997; 337:1512 36. Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH Hypersensitivity vasculitis and Henoch-Schnlein purpura: A comparison between the two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721. 37. Sais G, Vidaller A, Jucgla A - Colchicine in the treatment of cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Results of a prospective, randomized controlled trial. Arch Dermatol 1995; 131: 1399. 38. Nurnberg W, Grabbe J, Czarnetzki, BM - Urticarial vasculitis syndrome effectively treated with dapsone and pentoxifyline. Acta Dermato-Venereologica 1995; 75: 54.
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Tambm no est estabelecido porque alguns indivduos desenvolvem vasculites em resposta a certos estmulos antignicos, enquanto outros permanecem assintomticos. possvel que diversos fatores estejam envolvidos na expresso da doena, incluindo a predisposio gentica e as falhas na regulao de mecanismos imunolgicos que participam da resposta a determinados antgenos. Classificao Diferentes critrios tm sido propostos para a classificao das vasculites: clnicos, anatomopatolgicos e etiopatognicos. Com a finalidade de solucionar os problemas de nomenclatura, uma comisso internacional de clnicos e patologistas se reuniu em Chapel HilL (Carolina do Norte, Estados Unidos) e conseguiu, por consenso, chegar a um acordo sobre a nomenclatura e classificao das vasculites sistmicas. Esta classificao (tabela 2) baseia-se no calibre dos vasos comprometidos e se diferencia de muitas outras j propostas, que geralmente davam nfase a critrios anatomopatolgicos 31. Vasculites de grandes vasos: arterite de Takayasu e arterite temporal ou de clulas gigantes. Neste grupo de vasculites esto acometidas as grandes artrias, como a aorta e seus ramos na arterite de Takayasu32, e a artria temporal, no caso da arterite de clulas gigantes 33. Do ponto de vista histolgico, ocorre caracteristicamente um infiltrado da parede vascular do tipo linfomonocitrio, com formao de granulomas e presena de clulas gigantes. Em estgios avanados de cicatrizao do processo inflamatrio, podem ocorrer retraes e estenoses arteriais por fibrose da camada mdia e da ntima. As manifestaes clnicas decorrentes destas leses consistem em alteraes isqumicas no territrio dos ramos principais da aorta torcica e/ou abdominal. Na arterite temporal ou de clulas gigantes, a inflamao vascular acomete principalmente os ramos cranianos das artrias que se originam da crossa artica, causando sintomas de cefalia, distrbios visuais e isquemia cerebral. Em ambas as patologias deste grupo, no esto comprometidas as artrias de pequeno calibre e capilares, assim como tambm a sorologia negativa para anticorpos ANCA. Vasculites de vasos de mdio calibre: poliarterite nodosa clssica e doena de Kawasaki. O quadro clnico caracterstico da poliarterite nodosa clssica (PAN)26 corresponde habitualmente ao territrio afetado pelo processo inflamatrio. De um modo geral, a doena se inicia com sintomas constitucionais,
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39.

Matteson EL, Gold KN, Bloch DA, Hunder GG - Long-term survival of patients with Wegeners granulomatosis from the American College of Rheumatology Wegeners granulomatosis classification Criteria cohort. Am J Med 1996; 101: 129.

Endereo para correspondncia: Serv io de Imunologia Clnica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina/USP Av .Eneas Carv alho Aguiar 155, 8o andar Telefax:(011) 3069-6225

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tais como, febre, mal estar geral, emagrecimento, mialgias e artralgias. A neuropatia perifrica est presente em mais de 70% dos casos de PAN, sob a forma de mononeurite, ou de polineurite sensitivo-motora. A manifestao cutnea bastante freqente, seguindo-se sintomas intestinais decorrentes de isquemia mesentrica, dor testicular, hipertenso, alteraes da funo renal e menos comumente, manifestaes hepticas, coronarianas e neurolgicas. O Colgio Americano de Reumatologia (CAR) estabeleceu dez critrios para o diagnstico de PAN34; na presena de trs destes critrios, o diagnstico pode ser proposto, com uma sensibilidade de 82% e uma especifidade de 87%: perda de peso acima de 4 kg livedo reticularis dor ou hipersensibilidade testicular mialgias, astenia ou polineuropatia mononeuropatia ou polineuropatia elevao recente da presso diastlica acima de 90 mmHg elevao da creatinina srica acima de 1,5 mg/dl sorologia positiva para o vrus da hepatite B presena de microaneurismas em arteriografia bipsia arterial com infiltrado contendo neutrfilos .

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