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CASO CLNICO: Nia de 16 aos con hipercolesterolemia y anorexia nerviosa

Nia de 16 aos de edad que acude a la Unidad de Lpidos enviada desde su Centro de Salud por presentar hipercolesterolemia (colesterol total entre 370 y 400 mg /dL (9.5 - 10.36 mmol/L) y ser hija de paciente tratada en esta Unidad. La paciente fue diagnosticada a los 6 aos de hipercolesterolemia familiar y controlada y tratada en Unidad Peditrica especializada. Se instauraron desde el primer momento cambios dietticos y resinas (colestipol 5 - 15 g/da). Los resultados no fueron satisfactorios. A los 10 aos se instaur tratamiento con 10 mg/da de simvastatina y desde los 12 se sustituy por pravastatina 20 mg/da, que contina en el momento de la consulta. El parto, lactancia materna y primeros aos de vida fueron normales. El desarrollo fsico, psquico y social en la primera infancia no present ninguna alteracin. Menarquia a los 11 aos. No ha tenido ningn problema reseable en la familia ni en el colegio. Desde hace 12 meses presenta anorexia nerviosa diagnosticada y tratada en Unidad de Trastornos Alimentarios. Ha sido ingresada en 3 ocasiones por este proceso. Sin ciclos menstruales desde hace 18 meses. La madre comenta que la respuesta al tratamiento es adecuada en este momento y que esta aumentando el peso. En los antecedentes familiares destaca abuela materna (70 aos) con colesterol total de 300 350 mg/dL (7.77 9.06 mmol/L) en tratamiento con estatinas. Un hermano de esta (to-abuelo) presenta hipercolesterolemia y cardiopata isqumica que ha precisado revascularizacin con angioplastia (57 aos). La madre (44 aos) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (mutacin en el gen LDLR: 2085 del19), es controlada en nuestra Unidad y realiza tratamiento desde los 36 aos. En la actualidad toma simvastatina (20 mg/da) mantenindose con un colesterol total entre 300 - 350 mg/dL (7.77 9.06 mmol/L). Permanece a la espera de iniciar ensayo clnico con nuevo frmaco hipolipemiante que ha aceptado. Padre asintomtico, sin dislipemia. No tiene hermanos. En la exploracin fsica no se aprecia arco senil, xantelasma ni xantomas. Buena coloracin de piel y mucosas. Delgadez evidente, extremidades delgadas, aranodactilia. La exploracin pulmonar, cardiaca y abdominal es compatible con la normalidad. Laten bien pulsos distales. Peso: 42 Kg (p20) Talla: 1,61 m (p75) IMC: 16,1 TA: 100/70

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Resultados del examen bioqumico: Resultados

Srm-Glucosa; c.sust. Srm-Urea; c.sust. Srm-Creatininio; c.sust. SrmUrato; c.sust. SrmProtena; c.masa SrmAlbmina; c.masa(CRM 470) Srm-Alanina-aminotransferasa; c.cat. Srm-Aspartato-aminotransferasa; c.cat. SrmFosfatasa alcalina; c.cat Srmgamma-Glutamiltransferasa; c.cat. Srml-Lactato-deshidrogenasa; c.cat. SrmTirotropina; c.subst.arb. SrmTiroxina (no unida a protena); c.subst. Srm-Triiodotironina (no unida a protena); c.subst. 95 mg/dL (5.27 mmol/L) 41 mg/dL ( 6.8 mmol/L) 0.8 mg/dL (70.8 mmol/L) 3.4 mg/dL (202.3 mmol/L) 7.6 g/dL (76 g/L) 4.8 g/dL (48 g/L) 20 UI/L (0.33 mkat/L) 24 UI/L (0.40 mkat/L) 50 UI/L (0.835 mkat/L) 12 UI/L (0.2 mkat/L) 378 UI/L (6.3 mkat/L) 2.31 mU/mL 0.9 ng/dL (pmol/L) 3.1 pg/mL

Valores de referncia
70-110 (3.9-5.8) 15-45 (1,7-8,3) 0.5-1.3 (62-124) 2.4-5.7 (142-340) 6-8 (60-80) 3.5-5.5 (35-55) 14-54 (0,15 0,72) 15-41 (0,17 0,57) 55-145 (0,75 2,64) 7-50 (0,1 0,9) 98-192 (1,6 3,2) 0.4-4.0 0.9-2.0 3.5-6.1

Resultados del examen de lpidos y lipoprotenas sanguneas: Resultados

SrmColesterol; c.subst. SrmTriglicrid; c.subst SrmApolipoprotena A-I; c.masa (OMS/IFCC SP1-01) SrmApolipoprotena B; c.masa (OMS/IFCC SP3-07) SrmLipoprotena(a); c.massa SrmColesterol de VLDL; c.subst. SrmColesterol dHDL; c.subst. SrmColesterol dLDL; c.subst. 420 mg/dL (10.92 mmol/L) 24 mg/dL (0.27 mmol/L) 123 mg/dL (1.23 g/L) 205 mg/dL (2.05 g/L) 12.9 mg/dL (1.29 g/L) 7 mg/dL (0.182 mmol/L) 60 mg/dL (1.56 mmol/L) 354 mg/dL (9.20 mmol/L)

Valores de referncia
150-200 (3.9-5.2) 50-200 (0.56-2.25) 115-224 (1.15-2.24) 60-130 (6.0-13.0) 2-30 (0.2-3.0) 10-30 (0.26-0.78) 5-55 (0.13-1.43) 50-160 (1.3-4.16)

Anlisis de orina practicado dentro de la normalidad. Hematimetria con parmetros dentro de la normalidad. Con el diagnstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota y de trastorno del comportamiento alimentario, se recomienda dieta variada con supresin de alimentos no adecuados, siguiendo las recomendaciones de la SEA (Sociedad Espaola de Arteriosclerosis). Ejercicio fsico deportivo con prctica cotidiana y supresin del tratamiento farmacolgico hipocolesteremiante. Se habla con los padres, tranquilizndolos y explicndoles la conveniencia de suspender el tratamiento para la dislipemia durante un tiempo. Se recomienda seguir las revisiones e indicaciones de la Unidad de Trastornos Alimentarios. Se realizaran de nuevo anlisis a los 3 meses.

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A los 3 meses la situacin de la nia es satisfactoria, ha ganado peso situndose en el percentil 50 (46 Kg) y se encuentra muy animada. Ha tenido un ciclo menstrual. El resultado del anlisis practicado ofrece valores sin alteraciones en las determinaciones bioqumicas y hematolgicas practicadas. El colesterol total es de 384 mg/dL, colesterol-HDL 74 mg/dL, colesterol-LDL de 303 mg/dL y triglicridos de 33 mg/dL. A la vista de la buena evolucin y de acuerdo con la nia y los padres se decide reinstaurar resinas (colestipol 10 gramos). En el control realizado a los 6 meses supera el percentil 70 de peso (50Kg) y se encuentra bien. Tiene un buen rendimiento acadmico y realiza actividad deportiva de forma regular. En el anlisis practicado no se encuentran alteraciones, salvo colesterol total de 340 mg/dL, colesterol-HDL de 69 mg/dL, triglicridos de 45 mg/dL y un colesterol-LDL de 266 mg/dL. Se instaura de nuevo tratamiento con estatinas (atorvastatina 20 mg) estando pendientes de la respuesta al frmaco en un nuevo control.

COMENTARIO
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno autosmico dominante que afecta al catabolismo de las lipoprotenas de baja densidad. El defecto causante de la misma esta localizado en el cromosoma 19, gen del receptor de las LDL (LDLR). En los diversos estudios realizados en Espaa se observa que las diversas mutaciones concretas se encuentran siempre con una baja frecuencia en la poblacin, al tratarse de poblaciones genticamente heterogneas. En los sujetos heterocigotos para la enfermedad, la concentracin media de colesterol-LDL se encuentra en torno a 300 mg/dL. Las diferentes mutaciones en el LDLR producen defectos muy dispares en la protena e introducen variabilidad en las concentraciones de colesterol sanguneo. Adems influyen otros mltiples genes y su interaccin con el ambiente en las concentraciones de lpidos. Existen genes que modulan la actividad del receptor e incluso que magnifican o suprimen el efecto de la mutacin en el LDLR. La enfermedad coronaria es la manifestacin ms grave de la hipercolesterolemia familiar. Al igual que ocurre con la presencia de xantomas, esta paciente no los presentaba, la historia familiar de cardiopata isqumica es utilizada para el diagnstico de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH). Por esta razn la frecuencia real de la enfermedad coronaria tiene un sesgo importante, al diagnosticarse la hipercolesterolemia familiar en sus formas ms aterognicas que adems acuden a los hospitales, con complicaciones de enfermedad cardiovascular prematura. La mayor parte de los datos proceden de estudios anglosajones. Antes de la utilizacin rutinaria de eficaces frmacos hipolipemiantes, ms del 50 % de los hombres con HFH presentaban manifestaciones de enfermedad cardiovascular antes de los 50 aos, sin embargo, solamente ocurra en el 12 % de las mujeres. En un estudio realizado en Inglaterra que analiza 526 HFH seguidos durante 10 aos aparece un exceso de riesgo coronario en personas jvenes, sobre todo antes de los 40 aos. Aquellos que sobreviven a una cierta edad, no tienen un riesgo sustancialmente distinto al de la poblacin general. Seria muy interesante poder identi-

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ficar los factores que se asocian a la enfermedad coronaria prematura en individuos con HFH, para poder dirigir los esfuerzos teraputicos que ahora preconizamos para todos los pacientes. Aunque no se encuentra relacin con la concentracin de colesterol total, hay una importante asociacin familiar con un coeficiente de correlacin de muerte por enfermedad coronaria de 0.7 entre hermanos. Tanto en poblacin adulta como infantil el principal determinante nutricional de las diferencias en las concentraciones sricas de colesterol entre los pases es el porcentaje de grasa saturada de la dieta. Los estudios necrpsicos demuestran que la aterosclerosis coronaria precoz o los factores precursores de la arteriosclerosis se inician en la infancia y guardan relacin con alteraciones lipdicas. Las recomendaciones nutricionales que se deben instaurar en nios dislipmicos han de estar basadas en: -Alcanzar una suficiencia nutricional mediante el consumo de una amplia variedad de alimentos. -Ingesta calrica adecuada para favorecer el crecimiento y desarrollo, alcanzando o manteniendo un peso corporal deseable. -Los cidos grasos saturados deben ser inferiores al 10 % de las caloras, la grasa total en torno al 30% de las caloras totales y el colesterol inferior a 300 mg/da. El tratamiento farmacolgico debe considerarse en los nios de ms de 8 aos de edad, despus de un ensayo adecuado de tratamiento diettico de 12 meses y cuyo valor de colesterolLDL siga siendo de ms de 160 mg/dL coexistiendo una historia de enfermedad cardiovascular prematura. En las ltimas recomendaciones de la Academia Americana de Pediatria (www.pediatrics.org/ cgi/doi/10.1542/ peds.2008-1349) se establecen puntos de inicio del tratamiento con frmacos que dependen del nivel de riesgo. Un nio con seria sospecha de HF pueda ser considerado como de alto riesgo y en consecuencia el lmite de decisin para el tratamiento ser de 130 mg/dl (colesterol-LDL). Existen varios ensayos clnicos que han utilizado diversos frmacos utilizados para el tratamiento de la hipercolesterolemia (resinas de intercambio inico, estatinas) con buena respuesta, seguridad y eficacia. Presentan una eficacia comprobada, estn relativamente desprovistas de efectos adversos y aparentemente son seguros cuando se administran a los nios. Se han descrito trastornos del crecimiento en nios hipercolesterolmicos en tratamiento diettico. La falta de supervisin de la dieta determin en estos nios un aporte deficiente de caloras, grasa y micronutrientes. El estudio DISC (Dietary Intervention Study in Children) ha

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evaluado en 663 nios la eficacia y seguridad de las dietas hipolipemiantes en nios en edad puberal durante 3 aos. Se compararon 2 grupos con pequeas diferencias en el aporte de grasa total (28% vs 33%), porcentaje de grasa saturada (10% vs 12%) y contenido en colesterol (95mg vs 112mg). No aparecieron diferencias en talla ni en peso. El colesterol-LDL fue discretamente ms bajo en el grupo de intervencin y se mantuvo lo que los autores denominaron bienestar psicolgico. En otro estudio realizado en Espaa con atorvastatina por MT Muoz y cols. en dislipemias familiares en nios prepberes se observan similares hallazgos y no encuentran modificaciones de los factores hormonales que intervienen en el eje de la hormona del crecimiento. Los trastornos del comportamiento alimentario en nios y adolescentes son un problema relevante de salud pblica en los pases desarrollados. Actualmente suponen la tercera enfermedad crnica entre los adolescentes. La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad psicosomtica caracterizada por una alteracin de la imagen corporal y un trastorno de la conducta alimentaria. El rasgo clnico principal es la negativa a alimentarse de forma apropiada por un temor irracional ante la posibilidad de ganar peso. No se conoce exactamente la etiologa del proceso aunque es indudable que coexisten varios factores (multicausalidad). Se han descrito factores genticos, psicopatolgicos, socioculturales, de personalidad, exceso de ejercicio fsico y conflictividad familiar que actuarian como predisponentes. Otros factores, serian precipitantes como las experiencias relacionadas con la esttica corporal y las restricciones alimentarias voluntarias o involuntarias a consecuencia de viajes o estancias en otros pases, enfermedades infecciosas o dietas prescritas por mdicos. A todos estos, se aaden siempre los factores de mantenimiento o agravacin. Los pacientes tienen alteraciones complejas en el sistema de los neurotransmisores noradrenrgicos, dopaminrgicos y serotoninrgicos. Recientemente se han relacionado una serie de peptidos gastrointestinales con la regulacin del apetito, que estaran alterados en estos pacientes produciendo la saciedad tras pequeas ingestas. Intervienen otros neuropptidos, y ocupa un papel fundamental la leptina. En la anorexia nerviosa la amenorrea est presente, como uno de los criterios incluidos en el diagnstico, cuando existe una perdida de peso corporal del 10 - 15 %. El inicio del desarrollo puberal y la aparicin de la menarquia estn ligados a cambios en la relacin peso/talla y en la composicin de los compartimentos corporales, siendo el porcentaje de tejido graso un determinante para el comienzo de la menarquia. Entre las numerosas disregulaciones de los sistemas hormonales aparecen trastornos en el eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo. Se suelen encontrar valores de TSH normales y valores descendidos de T3 y T4. Los valores descendidos de T3 aparecen por una actividad perifrica alterada que transforma en exceso y preferentemente las hormonas tiroideas activas en rT3. Esta molcula inactiva desde el punto de vista metablico produce un estado hipotiroideo tanto clnico como bioqumico. Existe adems una disregulacin de la TRH endgena. Aparecen numerosas alteraciones bioqumicas y metablicas entre las que encontramos modificaciones lipoprotecas con aumento del colesterol unido a las lipoprotenas de alta densidad y una disminucin de los triglicridos. El colesterol unido a las

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LDL aumenta debido a una disminucin de la actividad de los receptores de LDL por el dficit de estrgenos y de hormonas tiroideas. En esta paciente es posible que las alteraciones hormonales tiroideas provocaran un estado hipometablico que aumentara el colesterol sanguneo. La coexistencia del diagnostico de hipercolesterolemia familiar y anorexia nerviosa no es afortunadamente frecuente. No obstante, no es descartable que en esta paciente las medidas de restriccin diettica excesivamente rigurosas condicionadas por la actitud de los padres y del mdico, preocupados por una hipercolesterolemia grave, pudieran haber actuado como factor precipitante de la anorexia nerviosa. La instauracin de las dietas hipocolesterolmicas debe hacerse con asesoramiento, atendiendo siempre a las necesidades nutricionales e intentando que sean variadas y no excesivamente restrictivas.