Linezolid is the first member of a new synthetic class of antimicrobials, the oxazolidinones, to be used in clinical practice.

It acts by selectively inhibiting the initiation of bacterial protein synthesis with a unique mechanism that precludes cross-resistance to currently available agents (10). In vitro and in vivo studies have demonstrated that linezolid has significant bacteriostatic activity against multiresistant gram-positive pathogens, such as coagulase-negative Staphylococcus species, Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and Streptococcus pneumoniae, with MIC90s generally ranging from 0.5 to 4 g/ml (5, 26). Gram-positive cocci, mainly staphylococci, are the most frequent pathogens involved in central nervous system (CNS) postneurosurgical infections (26). Severe CNS infections caused by gram-positive pathogens may also be related to head trauma with skull fracture in neurosurgical patients, especially in the presence of an external drainage or ventriculoperitoneal shunt. Thus, these patients require antibiotics either for the management of infections or for prophylaxis against such infections. The frequency of CNS infections subsequent to neurosurgical procedures is estimated to be 4% (25). As the epidemiology of CNS infection in neurosurgical patients evolves and the prevalence of multidrug-resistant strains among gram-positive organisms in intensive care units (ICUs) has become increasingly common (15), the management of nosocomial CNS infections presents a challenge (25). For an antibiotic to be effective against CNS infections, therapeutic concentrations should be achieved at the site of infection. The presence of the blood-brain barrier restricts the entry of drugs into cerebrospinal fluid (CSF) (17). However, linezolid has shown good penetration into CNS, achieving levels in CSF 30 to 70% of those present in serum (13), and thus, it seems to be a promising tool for the treatment of CNS infections (26). Unfortunately, data directly supporting the use of linezolid for the treatment of human CNS infections remain largely anecdotal (13). To date, experience with linezolid for the treatment of CNS infections is limited to single case reports, dealing with vancomycin-resistant enterococcus meningitis (14, 21, 28), methicillin-resistant staphylococcus meningitis (13, 16), and some other CNS postneurosurgical infections caused by grampositive pathogens (25). Moreover, although the pharmacokinetics (PKs) of linezolid in serum and the good rate of penetration of the drug into the CNS have been studied by the use of experimental animal models, healthy volunteers, and children (25), no pharmacokinetic data on linezolid concentrations in the serum and CSF of critically ill neurosurgical patients are available. The purpose of the study was to determine the steady-state serum and CSF pharmacokinetic profile of intravenous (i.v.) linezolid administered at 600 mg twice daily to critically ill neurosurgical patients and also to assess the penetration of linezolid into the CSF of patients with meningeal inflammation.
MATERIALS AND METHODS This was a prospective, open-labeled, uncontrolled study that took place at the ICU of KAT Hospital (Athens, Greece), after the study protocol was approved by the Hospital Ethics and Research Committee. The study was performed in accordance with good clinical practice guidelines. Informed consent was waived because CSF samples were obtained during hydrocephalus drainage for acute hydrocephalus or lumbar puncture for suspected CNS infection, as medically indicated. Patients. Fourteen white adult neurosurgical patients were administered linezolid for the management of a CNS infection caused by gram-positive pathogens or as prophylactic chemotherapy against gram-positive pathogens. All patients enrolled in the study required CSF drainage for acute hydrocephalus or lumbar puncture for CSF examination and cultures for suspected CSF infection.

Patients were eligible for enrollment in the study if they met the following criteria: age 18 years; renal function defined by a calculated creatinine clearance (CLCR), as determined by the formula of Cockroft and Gault (6), 40 ml/min; normal hepatic function (an alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, or bilirubin level lower than twice the upper limit of normal); craniocerebral injury; skull fracture; neurosurgical interventions; subarachnoidal hemorrhage of traumatic or pathological etiology; a documented CNS infection caused by a gram-positive pathogen; or a documented infection caused by a gram-positive pathogen anywhere in the body plus one of the five first criteria. The exclusion criteria were a history of allergy to oxazolidinone antibiotics, untoward effects from linezolid, known resistance of the infecting gram-positive bacteria to linezolid, concomitant use of a drug known to show adverse effects in combination with linezolid (for example, monoaminooxidase inhibitors), and technical or other reasons that did not permit the collection of CSF samples. The patients enrolled in the study were subsequently divided into two groups, according to the presence or the absence of CSF drainage. For all the patients the following data were collected and recorded in an electronic database: age, sex, weight, height, CLCR, and degree of illness severity on the basis of their APACHE II and SAPS II scores. Protein, glucose, lactate, red blood cell, and white blood cell concentrations in CSF were determined to estimate the degree of impairment of the blood-CSF barrier on the study day. Drug administration and sample collection. All patients received 1-h intravenous infusions of linezolid (Zyvoxid; Pfizer) at 600 mg twice daily through a central venous catheter. Blood samples were collected when the steady-state concentrations of linezolid had been achieved, i.e., after at least 2 days of administration of the dosage regimen. Blood samples (5 ml) were collected through an arterial catheter just before the initiation of infusion and at 1.5, 2.5, 4, 6, 9, and 12 h thereafter. After centrifugation at 3,000 rpm for 5 min, the serum samples were stored at 70C until they were assayed. CSF samples of 0.5 ml each were collected simultaneously with each blood sample through an external drainage catheter from all patients except the group of patients without a CSF drain, from whom CSF samples were obtained by lumbar puncture, performed twice within a 12-h period, at 1.5 and 12 h after the start of the infusion. Prior to the collection of CSF from those patients with an external drainage catheter, 1 to 2 ml of CSF was discarded to allow correct sampling. The CSF samples were immediately centrifuged and stored at 70C until they were analyzed. The maximum linezolid concentration measured in serum (Cmax) reflects the drug concentration 30 min after the end of the infusion, while CMAX is the maximum concentration measured in CSF at the time of Cmax (Tmax). The minimum linezolid concentrations in serum and CSF (Cmin and CMIN, respectively) correspond to the mean drug concentrations measured at zero time and 12 h after the start of the infusion. Strict adherence to sampling times was maintained in order to ensure reliable calculations of the linezolid pharmacokinetic variables, i.e., the area under the concentration-time curve (AUC), clearance at steady state (CL), volume of distribution (V), elimination rate constant (kel), and elimination half-life (t1/2), for each patient. The construction of a complete pharmacokinetic curve was feasible only for those patients with a CSF drain. A lumbar puncture was performed only if it was neurosurgically indicated. Small volumes of the serum and CSF samples were sent for microbiological examination. Sample analysis. Quantification of linezolid in human serum and CSF specimens was performed by an isocratic high-performance liquid chromatography assay, using the method developed by Tobin et al. (24). Chromatography was performed on a Hypersil 5ODS column with a mobile phase of methanol-waterphosphoric acid (30:69:1) and with the addition of 2 g/liter heptane sulfonic acid, and the pH was adjusted to 5 by the addition of 10 M sodium hydroxide. The method used UV detection, with UV set at a wavelength of 254 nm. The serum and CSF samples were diluted with an equal volume of acetonitrile and centrifuged at 5,000 g, and 20 l of the supernatant was injected into the chromatograph. For the serum and CSF samples, different standard curves were constructed with blank serum and CSF. The assay response was linear over the concentration range of 0.5 to 30 g/ml for linezolid in serum and CSF. The validation results indicated good precision and accuracy (relative standard deviations [SDs] of 1.48% and 5.31% and accuracies of 96.34 to 100.34% and 98.71 to 100.67% for the intra- and interday coefficients of variation, respectively). The lower limits of detection were 0.07 g/ml for serum and 0.03 g/ml for CSF. Statistical analysis. All data are expressed as means SDs. For each patient, the age, weight, height, sampling time, concentrations of linezolid in serum and CSF, SAPS II score, APACHE II score, Glasgow coma scale, CLCR, and all pharmacokinetic parameters were defined as quantitative continuous variables, while sex and the kind of biological sample (serum or CSF) were considered nominal variables. All data sets were tested for normality by the Wilk-Shapiro test, and quantitative variables were compared by use of the Mann-Whitney test. Spearmans correlation test was used to evaluate the relation between the linezolid concentrations in serum and CSF as well as the relation between serum or CSF linezolid concentrations and other demographic or pharmacokinetic parameters. A

P value of 0.05 was considered statistically significant. Statistical processing and data analysis were performed with GraphPad Prism 4 software (GraphPad Software Inc.). Pharmacokinetic evaluations. The pharmacokinetic parameters for linezolid in serum and CSF were estimated from the concentration-time data of individual patients by noncompartmental, steady-state analysis with the WinNonlin pharmacokinetic software package (Pharsight Corporation, Mountain View, Calif.) and included the elimination half-life in serum and CSF (t1/2 serum and t1/2 CSF, respectively) and the area under the curve from the time of dosing to the time of the last observation for serum and CSF (AUCserum and AUCCSF, respectively). AUCs were calculated by the linear trapezoidal method. The elimination rate constants for linezolid in serum and CSF (z serum and z CSF, respectively) were estimated by log-linear regression of the terminal portion of the concentrationversustime curve (on the basis of the last three datum points), while the elimination half-lives for serum and CSF (t1/2 serum and t1/2 CSF, respectively) were calculated as ln 2/z serum and ln 2/z CSF, respectively. Approximate estimations for CL and V, based on the terminal phase from serum concentration-time data, were computed as follows: CL dose/AUCserum and V dose/(z serum AUCINF), where AUCINF is equal to AUCserum Cmin 12 h/z serum (Cmin 12 h is the minimum linezolid concentration in serum measured at 12 h). The percent penetration of linezolid into CSF was calculated by determination of the AUCCSF/AUCserum ratio for each patient (17). Pharmacodynamic breakpoints. In animal models of infection, the duration that the serum linezolid concentration exceeds the MIC (T MIC) determines the outcome. For a T MIC of 40%, a bacteriostatic effect for both staphylococci and pneumococci is predicted. In human studies, T MIC and the AUC from time zero to 24 h (AUC024)/MIC have been related to bacteriological and clinical outcomes. Efficacy has been shown to be optimal with a T MIC of 85% or an AUC/MIC of 100 (7, 18).

RESULTS Fourteen adult neurosurgical patients (nine men and five women) hospitalized in the ICU of the KAT Hospital (Athens, Greece) between May 2004 and May 2005 were included in the study. Linezolid administration and the CSF collection procedures were well tolerated, and no adverse effects were observed. Nine patients underwent CSF drainage (first group), whereas for the remaining five patients, CSF samples were collected by lumbar puncture (second group). In three patients in the second group, only a single CSF sample was obtained at 1.5 h after the initiation of infusion. Three of the 14 patients were older than 65 years, and consequently, their renal function was reduced, i.e., they had a calculated CLCR of 40.3 0.5
TABLE 1. Patients demographics and characteristics at enrollment
Characteristic Value

Age (yr) ................................................................................. 58.7 17.3a Sex (no. of M/no. of Fb)...................................................... 9/5 Wt (kg) .................................................................................. 67.6 11.8a Ht (cm) ..................................................................................168.8 8.5a Creatinine clearance (ml/min) ............................................ 81.3 39.6a Degree of illness severity SAPS II score.................................................................... 50.7 3.6a APACHE II score ............................................................ 18.7 1.2a Glasgow coma scale ......................................................... 5.9 1.1a Underlying CNS disease (no. % of patients) Acute hydrocephalus (intracerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage).......................................... 9 (64.3) Suspicion of CNS infection (head trauma, intracerebral hemorrhage) .......................................... 5 (35.7)

ml/min. Also, renal impairment, indicated by CLCR values of 41.5 1.8 ml/min, was observed in two patients (each of whom was aged 58 years). No patients had established liver disease. The patients demographics and characteristics are summarized in Table 1. Two patients received linezolid for the management of a CNS infection caused by a Staphylococcus sp., as confirmed by positive CSF cultures. Their outcomes were favorable after 14 days of therapy. Twelve patients were administered the antibiotic as prophylactic chemotherapy; one of these patients had a blood culture positive for methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis as a causative pathogen. After a week of linezolid

treatment, two consecutive blood cultures for this patient became negative. He died after 2 weeks of treatment, but his death was unrelated to either the infection or the treatment. The pathogens isolated from cultures were susceptible to linezolid, as confirmed by laboratory sensitivity tests. The cellular status and the chemical status of the CSF samples were indicative of the presence of meningeal inflammation in all the patients enrolled. The ranges of laboratory values for CSF were as follows: CSF glucose, 10 to 96 mg/dl; total protein, 41 to 299 mg/dl; lactate, 2.7 to 5 mmol/liter; and white blood cell count, 500 to 4,000/mm3. The mean SD maximum measured linezolid concentrations were 18.6 9.6 g/ml in serum (n 14) at 1.5 h and 10.8 5.7 g/ml in CSF (n 9) at 2.6 h after the start of the 1-h intravenous infusion. The mean SD linezolid trough concentrations in serum (n 14) were 5.4 4.7 g/ml at zero time and 5.8 5.2 g/ml at 12 h after the start of the infusion, indicating that steady state was reached. The corresponding trough values at time zero and 12 h in the CSF (n 9) were 5.8 3.9 g/ml and 6.5 4.4 g/ml, respectively. Mean SD steady-state serum and CSF linezolid concentration-versustime profiles are shown in Fig. 1. For the second group of patients, from whom CSF samples were obtained by lumbar puncture, the linezolid concentrations in CSF at 1.5 h after the start of the infusion were found to be 4.4, 6.3, 3.4, 5.3, and 3.6 g/ml for patients 1, 6, 2, 12, and 13, respectively. The mean CSF concentration-to-serum concentration ratios progressively increased with time, from 0.44 almost immediately after dosing to 1.11 at the end of the dosing interval. The mean SD linezolid exposures (AUC values) were 128.7 83.9 g h/ml for serum (n 14) and 101.6 59.6 g h/ml for CSF (n 9), with a mean penetration ratio of 0.66, i.e., 66%. The pharmacokinetic parameters for linezolid in serum and CSF are reported in Tables 2 and 3, respectively. The linezolid concentrations achieved in the study patients were significantly higher in serum than in CSF (P 0.001). No statistically significant difference in the observed AUCs between male and female patients was noted (P 0.05). A strong positive correlation between the maximum linezolid concentrations in serum and CSF (r 0.8; P 0.001) was demonstrated. Furthermore, statistically significant correlations were found between the maximum serum linezolid concentrations and CLCR (r 0.8; P 0.002) and body weight (r 0.8; P 0.001). Statistically significant correlations were also found between the maximum CSF linezolid concentrations and CLCR (r 0.9; P 0.0001) and body weight (r 0.8; P 0.002). Nonparametric data analysis also revealed a strong positive correlation between CL and CLCR (r 0.8; P 0.0007) and a quite strong negative correlation between body weight and V (r 0.5; P 0.05). The MIC90 of linezolid for antibiotic-susceptible and -resistant gram-positive organisms is 4 g/ml (7). Using this value, we calculated AUC024/MIC90 ratios (where AUC024 2 AUC012) for serum and CSF and found them to be 64.3 (range, 13 to 132) and 50.8 (range, 19 to 96), respectively. Serum linezolid concentrations exceeded the breakpoint of 4 g/ml for 9 3.3 h, while CSF linezolid concentrations were above this threshold value for 10.4 2.5 h. For pathogens with MICs of 2 g/ml, e.g., Streptococcus spp., S. epidermidis, and Enterococcus (7), these ratios and the percentage of time that the drug remained above the MIC90 were considerably greater.

DISCUSSION Our study investigated the CSF disposition of linezolid administered in critically ill neurosurgical patients for the management of CNS infection due to gram-positive pathogens or as prophylactic chemotherapy. The PK/pharmacodynamic (PD) profile of linezolid in serum has been extensively studied by the use of various in vitro and human models (3, 10, 12, 18, 23). However, those studies were generally carried out with healthy volunteers, and few pharmacokinetic data for patients with infections caused by gram grampositive pathogens (2, 19, 22, 27) are available, so much remains to be learned about pathophysiologic conditions that may influence the pharmacokinetic profile of linezolid. The mean values for the volume of distribution of linezolid (52.8 liters) and the clearance of linezolid (7.3 liters/h) estimated from our study data were consistent with those reported in previous studies following twice-daily i.v. administration of linezolid to healthy volunteers and patients with infections, i.e., 45.5 to 57.0 liters and 7.4 to 9.2 liters/h, respectively (2, 18, 23). Also, in a previous study with critically ill patients in an ICU (27), a comparable mean volume of distribution was found, i.e., 0.63 liter/kg, whereas the value in our study was 0.77 liter/kg. In contrast, the mean t1/2 serum (6.5 h), steady-state Cmax (18.6 g/ml), and AUCserum (128.7 g h/ml) were found to be higher in our critically ill neurosurgical patients than in healthy volunteers and patients with ventilator-associated pneumonia, i.e., 4.4 to 4.8 h, 15.1 to 17.7 g/ml, and 77.3 to 93.4 g h/ml, respectively, with a SAPS II score of 40 13. However, in a study with patients with multiple underlying disease states and comorbid conditions (19), mean AUC0-24 values similar to our values were found, but with greater variability, i.e., the range in the previous study was 56.8 to 871 g h/ml, whereas the range in our study was 49.6 to 528.6 g h/ml. The high variability in the values of the linezolid serum and CSF concentrations/pharmacokinetic parameters (mainly AUC and CL values) noted in this study is consistent with that reported in previous studies with critically ill patients (19, 22, 27) and healthy volunteers (18) and may be partly explained by interindividual variability in age and sex (11), body weight (27), and renal clearance (4). More specifically, significant correlations were found between maximum serum linezolid concentrations/ CSF linezolid concentrations and body weight and, consequently, creatinine clearance in our study patients. Nonrenal clearance due to the nonenzymatic metabolism of linezolid (23) may also contribute to the variability in clearance between patients. In a study conducted by Meagher et al. (19), liver function, location of care, CLCR, and body weight were found to be significant covariates and accounted for 19% of the variance in the average total clearance. When the dispositions of linezolid in CSF and serum were compared, all the findings (the longer Tmax CSF, the longer t1/2 CSF, and the AUCCSF:AUCserum of 66%) were consistent with the fact that linezolid moves in and out of the blood-brain barrier slowly (21) due to its amphiphilic properties (log partition coefficient between n-octanol and water, 0.55) (26) and its relatively low level of plasma protein binding (31%) (10). The substantial penetration of linezolid into CSF is in agreement with the findings of other investigators in studies with both animals and humans, although a complete pharmacokinetic profile of the drug in the CSF of critically ill patients with meningeal inflammation has not been obtained. In a study with a rabbit meningitis model, the authors noted that linezolid showed good penetration into the cerebrospinal fluid of rabbits

(mean SD, 38% 4%) (8). In a limited study of CSF penetration in patients with ventricular-peritoneal shunts and noninflamed meninges, the CSF concentration/plasma concentration ratio was 0.7:1.0 after multiple linezolid doses (18). Likewise, in case reports of diagnostic lumbar puncture procedures carried out with patients with meningitis, reported CSF concentration/plasma concentration ratios were 0.74, 7 h after dose administration and after 1 week of therapy (28), 0.8, 5 h and 12 h after infusion on day 5 of therapy (14), and 0.92 on day 9 of treatment (16). The ratio of the CSF trough concentrations to the plasma trough concentrations exceeded 1.0 on day 5 of treatment in all patients treated for postneurosurgical CNS infections due to gram-positive pathogens (26). Finally, Shaikh et al. (21) found CSF concentration/plasma concentration ratios of 17 (2.39/0.14 g/ml) and 1.9 (2.98/1.53 g/ml) on days 2 and 19 of therapy, respectively, in one patient affected with vancomycin-resistant-enterococcus meningitis and successfully treated with 600 mg i.v. linezolid. Maintenance of antibiotic concentrations within a therapeutic range is of particular importance in critically ill patients. Considering the high incidence of microorganisms with MIC90s close to 4 g/ml in ICU settings and based upon a pharmacodynamic goal of a 24-h serum AUC/MIC ratio of 50 to 100 (1), it appears from our study that a dosage regimen of 600 mg given intravenously twice daily would probably be efficacious against organisms with MICs as high as 2 to 4 g/ml (1, 9, 20). Moreover, the 9-h time period in which serum concentrations remained above the MIC90, combined with the 2-h postantibiotic effect of linezolid (23), support the approved twice-daily intravenous dosing schedule of linezolid. However, the wide interindividual pharmacokinetic variability encountered in our critically ill neurosurgical patients suggests that linezolid dosages should be further investigated to ensure an optimal individual PK/PD profile. When the target site for therapy is the CSF, the principal determinant of antibiotic effectiveness is the relation between the drug concentrations in CSF and the MIC90 for the infecting microorganism (17). Notably, in this study, the CMIN at steady state (6.1 g/ml) was found to mostly exceed the MIC90 (4 g/ml) for the target pathogens with the highest MIC90 (S. aureus, enterococci) and CSF linezolid concentrations remained above the MIC90 for 100% of the dosing interval in the majority of patients. Furthermore, the positive clinical outcomes for the two patients with documented CNS infections caused by gram-positive pathogens illustrate that linezolid is effective in eradicating the causative organisms isolated. Conclusions. Our study showed that the intravenous administration of linezolid at 600 mg twice daily in critically ill neurosurgical patients with meningeal inflammation provided a satisfactory linezolid penetration in CSF of 66% and serum and CSF concentrations exceeding the MIC of the targeted pathogens throughout the dosing interval. Eradication of the causative pathogens was achieved in two patients with documented CNS infections and in one patient with bacteremia due to a Staphylococcus sp. However, considerable variabilities in linezolid serum and CSF concentrations and pharmacokinetic parameters were observed in our critically ill neurosurgical patients. Therefore, the dosages of linezolid used should be aimed at optimizing individual PK/PD profiles.
ACKNOWLEDGMENT

Suero

lquido

cefalorraqudeo

Las concentraciones de linezolid en pacientes neuroquirrgicos Linezolid es el primer miembro de una nueva clase de sinttica antimicrobianos, las oxazolidinonas, que se utilizan en la prctica clnica. Acta por inhibicin selectiva de la iniciacin de bacterias la sntesis de protenas con un mecanismo nico que se opone a resistencia cruzada a los agentes actualmente disponibles (10). In vitro e los estudios in vivo han demostrado que linezolid tiene importantes actividad bacteriosttica contra bacterias gram-positivas multirresistentes patgenos, tales como especies de Staphylococcus coagulasa-negativos, Staphylococcus aureus, enterococos resistentes a vancomicina, y Streptococcus pneumoniae, con MIC90s generalmente entre 0,5 a 4? G / ml (5, 26). Cocos gram-positivos, sobre todo estafilococos, son los ms frecuentes patgenos involucrados en el sistema nervioso central (SNC) infecciones postneurosurgical (26). Infecciones graves sobre el SNC causada por patgenos gram-positivos tambin puede estar relacionada con la cabeza traumatismo con fractura de crneo en pacientes neuroquirrgicos, especialmente en presencia de un drenaje externo o ventriculoperitoneal derivacin. Por lo tanto, estos pacientes requieren antibiticos, ya sea para el tratamiento de las infecciones o para la profilaxis contra las infecciones de este tipo. La frecuencia de infecciones del SNC posteriores a neuroquirrgica procedimientos se estima que es? 4% (25). A medida que el epidemiologa de la infeccin del SNC en pacientes neuroquirrgicos evoluciona y la prevalencia de cepas multirresistentes entre los organismos gram-positivos en unidades de cuidados intensivos (UCI) ha vuelto cada vez ms comn (15), la gestin de los infecciones nosocomiales del SNC presenta un reto (25). Para un antibitico que es eficaz contra infecciones del SNC, concentraciones teraputicas debera lograrse en el sitio de infeccin. La presencia de la barrera sangre-cerebro restringe el entrada de drogas en el lquido cefalorraqudeo (LCR) (17). Sin embargo, linezolid ha demostrado una buena penetracin en sistema nervioso central, el logro de niveles en LCR 30 a 70% de los presentes en el suero (13), y por lo tanto, parece ser una herramienta prometedora para el tratamiento de SNC infecciones (26). Lamentablemente, los datos que apoyan directamente el uso de linezolid para el tratamiento de infecciones del SNC humanos permanecen en gran parte anecdticas (13). Hasta la fecha, la experiencia con linezolid para el tratamiento infecciones del SNC se limita a los informes de casos individuales, que trata de con los enterococos resistentes a vancomicina la meningitis (14, 21, 28), Staphylococcus aureus resistente a meticilina la meningitis (13, 16), y algunas otras infecciones del SNC causadas por grampositivos postneurosurgical

patgenos (25). Adems, aunque la farmacocintica (PK) de linezolid en el suero y la buena tasa de penetracin del frmaco en el SNC han sido estudiados por el uso de modelos animales experimentales, voluntarios sanos y los nios (25), no hay datos farmacocinticos sobre las concentraciones de linezolid en el suero y lquido cefalorraqudeo de los pacientes neuroquirrgicos en estado crtico son disponible. El propsito del estudio fue determinar el estado estacionario suero y el perfil farmacocintico de LCR intravenosa (iv) linezolid administrado a 600 mg dos veces al da al estado crtico pacientes neuroquirrgicos y tambin para evaluar la penetracin de linezolid en el lquido cefalorraqudeo de los pacientes con inflamacin menngea. MATERIALES Y MTODOS Este fue un estudio prospectivo, abierto, etiquetado, estudio no controlado, que tuvo lugar en el Unidad de cuidados intensivos del hospital KAT (Atenas, Grecia), despus de que el protocolo fue aprobado por el Comit tico del Hospital y de la Comisin de Investigacin. El estudio se realiz en acuerdo con las guas de buena prctica clnica. El consentimiento informado fue dejado en libertad debido a las muestras de LCR se obtuvieron durante el drenaje de la hidrocefalia aguda hidrocefalia o una puncin lumbar para la sospecha de infeccin del SNC, como mdicamente indicado. Pacientes. Catorce pacientes de raza blanca de neurociruga de adultos se les administr linezolid para la gestin de una infeccin del SNC causadas por patgenos gram-positivos o como la quimioterapia profilctica contra patgenos gram-positivos. Todos los pacientes inscrito en el drenaje del LCR estudio requerido para la hidrocefalia aguda o puncin lumbar para el anlisis del LCR y los cultivos para la infeccin del LCR sospechoso. Los pacientes fueron elegibles para su inclusin en el estudio si cumplan con los siguientes criterios: la edad de 18 aos; la funcin renal definida por un aclaramiento de creatinina calculado? (CLCR), como se determina por la frmula de Cockroft y Gault (6),? 40 ml / min; funcin heptica normal (una alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, o el nivel de bilirrubina inferiores a dos veces el lmite superior de lo normal); craneoenceflico lesiones, fractura de crneo, las intervenciones neuroquirrgicas, la hemorragia subaracnoidea de etiologa traumtica o patolgica, un documentado la infeccin del SNC causada por un patgeno gram-positivos, o una infeccin causada por un

documentado gram-positivos patgeno en cualquier parte del cuerpo ms uno de los cinco primeros criterios. Los criterios de exclusin fueron antecedentes de alergia a los antibiticos de oxazolidinona, efectos adversos de la resistencia a linezolid, conocido de la infectar bacterias gram-positivas las bacterias a linezolid, el uso concomitante de una droga conocida para mostrar los efectos adversos en la combinacin con linezolid (por ejemplo, inhibidores de monoaminooxidasa), y razones tcnicas o de otra ndole que no permiten la recoleccin de muestras de LCR. Los pacientes que participaron en el estudio fueron divididos en dos grupos, de acuerdo con la presencia o la ausencia de drenaje de LCR. Para todos los pacientes los siguientes datos fueron recogidos y registrados en una base de datos electrnica: edad, sexo, peso, altura, CLCR, y el grado de gravedad de la enfermedad sobre la base de su APACHE II y SAPS II. Protenas, glucosa, lactato de clulas, la sangre roja, y las concentraciones de clulas blancas de la sangre en LCR se determinaron para estimar el grado de deterioro de la sangre-CSF barrera en el da de estudio. Administracin de medicamentos y la toma de muestras. Todos los pacientes recibieron 1-h intravenosa infusiones de linezolid (Zyvoxid; Pfizer) a 600 mg dos veces al da a travs de un catter venoso central. Tomaron muestras de sangre cuando el estado estacionario Las concentraciones de linezolid se ha logrado, es decir, despus de al menos 2 das de administracin del rgimen de dosificacin. Las muestras de sangre (5 ml) se recogieron a travs de un catter arterial justo antes del inicio de la infusin y en 1,5, 2,5, 4, 6, 9 y 12 horas despus. Despus de centrifugar a 3.000 rpm durante 5 min, el suero Las muestras fueron almacenadas a? 70 C hasta que se ensayaron. Muestras de LCR de 0,5 ml cada una se recogieron simultneamente con cada sangre muestra a travs de un catter de drenaje externo de todos los pacientes excepto el grupo de los pacientes sin un drenaje de lquido cefalorraqudeo, de los cuales las muestras de LCR se obtuvieron mediante la puncin lumbar, realiz dos veces en un plazo de 12 horas, en el 1,5 y 12 horas despus de la comienzo de la infusin. Antes de la recoleccin de LCR de los pacientes con un catter de drenaje externo, 1 a 2 ml de LCR se descart para permitir correcta muestreo. Las muestras de LCR se centrifugaron inmediatamente y se almacen

a? 70 C hasta que se analizaron. La mxima concentracin de linezolid en el suero (Cmax) refleja el concentracin de frmaco 30 minutos despus del final de la infusin, mientras que es el CMAX concentracin mxima medida en LCR en el momento de la Cmax (Tmax). Las concentraciones mnimas de linezolid en el suero y lquido cefalorraqudeo (Cmin y la Cmin, respectivamente) corresponden a las concentraciones de frmaco medios medidos en el tiempo cero y 12 h despus del inicio de la infusin. La adhesin estricta a los tiempos de muestreo fue mantenida con el fin de asegurar clculos fiables de la linezolida farmacocintico las variables, es decir, el rea bajo la curva de concentracin-tiempo (AUC), el aclaramiento en estado estacionario (CL), el volumen de distribucin (V), la constante de eliminacin (Kel), y la vida media de eliminacin (t1 / 2), para cada paciente. La construccin de una curva farmacocintico completa era factible slo para aquellos pacientes con una fuga de lquido cefalorraqudeo. Una puncin lumbar se llev a cabo slo si se indica neuroquirrgicamente. Pequeos volmenes de muestras de suero y LCR fueron enviados a microbiolgica examen. Anlisis de las muestras. La cuantificacin de linezolid en el suero humano y las muestras de LCR Se realiz por una cromatografa lquida de alto rendimiento isocrtico ensayo, utilizando el mtodo desarrollado por Tobin et al. (24). La cromatografa se realiz en una columna 5ODS Hypersil con una fase mvil de metanolwaterphosphoric cido (30:69:1) y con la adicin de cido 2 g / litro heptano sulfnico, y el pH se ajust a 5 por la adicin de hidrxido sdico 10 M. La mtodo utilizado deteccin UV, con el conjunto de UV a una longitud de onda de 254 nm. El suero y las muestras de LCR se diluyeron con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifug en el 5000? g, y 20? l del sobrenadante se inyecta en el cromatgrafo. Para el suero y las muestras de LCR, diferentes curvas de calibracin se construyeron con el blanco de suero y lquido cefalorraqudeo. La respuesta del ensayo fue lineal en el intervalo de concentracin de 0,5 a 30? G / ml de linezolid en el suero y lquido cefalorraqudeo. Los resultados de la validacin indica una buena precisin y la precisin (en relacin con las desviaciones estndar [SDS] de? 1,48% y 5,31%, y

una precisin de 96,34 a 100,34% y 98,71 a 100,67% para el intra e interdiaria coeficientes de variacin, respectivamente). Los lmites inferiores de deteccin fueron 0,07 ? G / ml de suero y 0,03? G / ml de LCR. El anlisis estadstico. Todos los datos son expresados como medias? SD. Para cada paciente, la edad, peso, altura, tiempo de muestreo, las concentraciones de linezolid en el suero y LCR, SAPS II, APACHE II, Glasgow Coma Scale, depuracin de creatinina, y todos los los parmetros farmacocinticos se definieron como variables cuantitativas continuas, mientras que el sexo y el tipo de muestra biolgica (suero o LCR) fueron considerados las variables nominales. Todos los conjuntos de datos fueron las pruebas de normalidad mediante la prueba de Wilk-Shapiro, y cuantitativos Las variables se compararon mediante el uso de la prueba de Mann-Whitney. Spearman prueba de correlacin se utiliz para evaluar la relacin entre las concentraciones de linezolid en el suero y LCR, as como la relacin entre el suero o LCR linezolid concentraciones y otros parmetros demogrficos o farmacocinticas. A Valor de p? 0,05 fue considerado estadsticamente significativo. El procesamiento estadstico y anlisis de datos se realizaron con el software GraphPad Prisma 4 (GraphPad Software Inc.). Evaluaciones farmacocinticas. Los parmetros farmacocinticos de linezolid en suero y lquido cefalorraqudeo se estimaron a partir de los datos de concentracin-tiempo de la persona pacientes por no compartimental, anlisis del estado estacionario con el WinNonlin farmacocintico paquete de software (Pharsight Corporation, Mountain View, California) y cont con la vida media de eliminacin en suero y lquido cefalorraqudeo (t1 / 2 en suero y lquido cefalorraqudeo t1 / 2, respectivamente) y el rea bajo la curva desde el momento de la dosificacin a la hora de la ltima observacin de suero y lquido cefalorraqudeo (AUCserum y AUCCSF, respectivamente). AUC se calcularon por el mtodo trapezoidal lineal. La tasa de eliminacin constantes de linezolid en el suero y lquido cefalorraqudeo (? z suero y? CSF z, respectivamente) fueron calcularse mediante el log-regresin lineal de la porcin terminal de la concentrationversuscurva de tiempo (sobre la base de los puntos de referencia ltimos tres), mientras que la eliminacin la vida media de suero y lquido cefalorraqudeo (t1 / 2 en suero y lquido cefalorraqudeo t1 / 2, respectivamente) fueron

calculado como ln 2 /? z suero y ln 2 /? LCR Z, respectivamente. Estimaciones aproximadas para CL y V, basado en la fase terminal de suero de concentracin-tiempo de datos, se calcula como sigue: la dosis CL / AUCserum y V dosis / (? z suero AUCinf), donde AUCinf es igual a AUCserum? Cmn 12 h /? Z suero (Cmn 12 h es la concentracin mnima linezolid en suero medido a 12 h). El por ciento de penetracin de linezolid en el LCR se calcul mediante la determinacin de la relacin AUCCSF / AUCserum para cada paciente (17). Puntos de corte farmacodinmicos. En modelos animales de la infeccin, la duracin que la concentracin srica linezolid excede la CMI (T MIC) determina el resultado. Para una T MIC de 40%, un efecto bacteriosttico, tanto para estafilococos y neumococos se predijo. En estudios en humanos, T MIC y las AUC desde el tiempo cero a 24 horas (AUC 0-24) / MIC se han relacionado con bacteriolgico y los resultados clnicos. La eficacia se ha demostrado ser ptima con una MIC T de los? 85% o un AUC / CMI de 100 (7, 18). RESULTADOS Catorce pacientes de neurociruga de adultos (nueve hombres y cinco las mujeres) ingresados en la UCI del Hospital KAT (Atenas, Grecia) entre mayo de 2004 y mayo de 2005 se incluyeron en el estudio. Linezolid administracin y los procedimientos de recoleccin de LCR fueron bien tolerados y no se observaron efectos adversos. Nueve pacientes fueron sometidos a drenaje del lquido cefalorraqudeo (primer grupo), mientras que para los cinco pacientes restantes, eran muestras de LCR recogida por puncin lumbar (segundo grupo). En tres pacientes en el segundo grupo, slo una nica muestra de LCR se obtuvo a 1,5 horas despus de la iniciacin de la infusin. Tres de los 14 pacientes eran mayores de 65 aos, y por lo tanto, su funcin renal se redujo, es decir, que tenan un CLCR calculado de 40,3? 0.5 TABLA 1. Los datos demogrficos de los pacientes y las caractersticas de la matrcula Valor Tpico Edad (aos) .............................................. ................................... 58,7? 17.3a El sexo (n de M / n. De Fb) ...................................... ................ 9/5 Peso (kg) .............................................. .................................... 67,6? 11.8a Altura (cm) .............................................. .................................... 168,8? 8.5a El aclaramiento de creatinina (ml / min) ........................................... . 81,3? 39.6a El grado de severidad de la enfermedad SAPS II ............................................... ..................... 50,7? 3.6a APACHE II ............................................... ............. 18,7? 1.2a Escala de coma de Glasgow ............................................... .......... 5.9? 1.1 SNC enfermedad de base (n ?% De los pacientes)

Hidrocefalia aguda hemorragia subaracnoidea) La sospecha de infeccin hemorragia intracerebral)

(hemorragia .......................................... del SNC (trauma en ..........................................

intracerebral, 9 (64.3) la cabeza, 5 (35.7)

ml / min. Adems, la insuficiencia renal, indicada por los valores de depuracin de creatinina de 41,5? 1,8 ml / min, se observ en dos pacientes (cada uno de los cuales fue de 58 aos). Ningn paciente haba establecido una enfermedad heptica. Los datos demogrficos de los pacientes y las caractersticas se resumen en la Tabla 1. Dos pacientes recibieron linezolid para el tratamiento de un Infeccin del SNC causada por un Staphylococcus sp., Como se confirma por cultivos positivos de LCR. Sus resultados fueron favorables despus del 14 de das de terapia. Doce pacientes se les administr el antibitico como la quimioterapia profilctica, uno de estos pacientes tenan un cultivo de sangre positivo para Staphylococcus aureus resistente a meticilina epidermidis como un patgeno causante. Despus de una semana de linezolid tratamiento, dos hemocultivos consecutivos para este paciente se convirti en negativo. l muri despus de 2 semanas de tratamiento, pero su la muerte no estaba relacionada con cualquiera de la infeccin o del tratamiento. Los patgenos aislados en los cultivos fueron sensibles a linezolid, como se confirm por pruebas de sensibilidad de laboratorio. El celular estado y el estado qumico de las muestras de LCR son indicativos de la presencia de inflamacin menngea en todo el los pacientes incluidos. Los rangos de los valores de laboratorio de lquido cefalorraqudeo fueron los siguientes: glucosa en LCR, de 10 a 96 mg / dl; protena total, 41 a 299 mg / dl, lactato, 2,7 a 5 mmol / litro y de glbulos blancos cuenta, de 500 a 4.000 / mm3. La media? SD mximo medido las concentraciones de linezolid fueron 18,6? 9,6? G / ml en suero (n = 14) a 1,5 h, y 10,8? 5,7? G / ml en LCR (n = 9) en 2,6 h despus del inicio de la 1-h de infusin intravenosa. La media? SD linezolid a travs concentraciones en el suero (n = 14) eran 5,4? 4,7? G / ml a cero tiempo y 5,8? 5,2? G / ml a 12 h despus del inicio de la infusin, lo que indica que el estado estacionario se alcanz. El correspondiente mediante valores en el tiempo cero y 12 h en el lquido cefalorraqudeo (n = 9) fueron 5.8? 3,9? G / ml y 6,5? 4,4? G / ml, respectivamente. La media? SD en estado estable en suero y lquido cefalorraqudeo linezolid concentracin versustime perfiles se muestran en la figura. 1. Para el segundo grupo de pacientes, de los cuales las muestras de LCR se obtuvieron por la lumbar la puncin, las concentraciones de linezolid en el lquido cefalorraqudeo en 1,5 horas despus de la comienzo de la infusin se encontr que 4,4, 6,3, 3,4, 5,3, y 3,6

? G / ml para los pacientes 1, 6, 2, 12 y 13, respectivamente. La media de concentracin de lquido cefalorraqudeo a los coeficientes de concentracin de suero aument progresivamente con el tiempo, desde 0,44 casi inmediatamente despus de la dosificacin a 1,11 al final del intervalo de dosificacin. La decir? SD exposiciones linezolid (valores de AUC) fueron 128,7? 83,9? G h / ml de suero (n = 14) y 101,6? 59,6? G h / ml la peste porcina clsica (n = 9), con un coeficiente de penetracin media de 0,66, es decir, 66%. Los parmetros farmacocinticos de linezolid en el suero y LCR se indican en las Tablas 2 y 3, respectivamente. Las concentraciones de linezolid obtenidos en los pacientes del estudio fueron significativamente ms altos en el suero que en LCR (p = 0,001). No diferencias estadsticamente significativas en las AUC observadas entre pacientes masculinos y femeninos se observ (P 0,05). Una fuerte correlacin positiva entre el linezolid mxima Las concentraciones en suero y lquido cefalorraqudeo (r 0,8; p = 0,001) fue demostrada. Adems correlaciones estadsticamente significativas se encontraron entre las mximas concentraciones sricas de linezolida y la depuracin de creatinina (r 0,8;? p = 0,002) y el peso corporal (R 0,8;? P = 0,001). Correlaciones estadsticamente significativas tambin se encuentran entre las mximas concentraciones en el LCR linezolid y la depuracin de creatinina (r 0,9;? P 0,0001) y el peso corporal (r ? 0,8, p 0,002). No paramtrico de anlisis de datos tambin revelaron una fuerte y positiva correlacin entre la CL y la depuracin de creatinina (r 0,8; P .0007) y una correlacin negativa muy fuerte entre el peso corporal y V (R 0,5;? P 0,05). La CIM90 de linezolid para los antibiticos susceptibles y resistentes a organismos gram-positivos es? 4? g / ml (7). Utilizando este valor, se calcularon las proporciones AUC0-24/MIC90 (donde AUC 0-24 2? AUC0-12) para el suero y lquido cefalorraqudeo, y encontr que eran 64,3 (Rango, 13 a 132) y 50,8 (rango, 19 a 96), respectivamente. Las concentraciones sricas de linezolid excedi el punto de corte de 4 ? G / ml para el 9? 3,3 horas, mientras que las concentraciones de linezolid en LCR fueron por encima de este valor umbral para 10,4? 2,5 h. Para los patgenos con CIMs de 2? G / ml, por ejemplo, Streptococcus spp., S. epidermidis, y Enterococcus (7), estas proporciones y el porcentaje de tiempo que el frmaco se mantuvo por encima de la CMI 90 fueron considerablemente mayores. DISCUSIN Nuestro estudio investig la disposicin del LCR de linezolid administrado en pacientes neuroquirrgicos crticos para la gestin de infeccin del SNC debido a patgenos gram-positivos o como quimioterapia profilctica. El PK / farmacodinmica (PD) el perfil de linezolid en el suero

ha sido extensamente estudiada por el uso de diversos in vitro e modelos humanos (3, 10, 12, 18, 23). Sin embargo, estos estudios fueron generalmente se lleva a cabo con voluntarios sanos, y de farmacocintica pocas datos de los pacientes con infecciones causadas por bacterias gram grampositivos patgenos (2, 19, 22, 27) estn disponibles, por lo que queda mucho por aprender acerca de las condiciones fisiopatolgicas que puede influir en el perfil farmacocintico de linezolid. Los valores medios para el volumen de distribucin de linezolid (52,8 litros) y el aclaramiento de linezolid (7,3 litros / h) estima a partir de datos de nuestro estudio fueron consistentes con los reportados en estudios previos siguientes dos veces al da i.v. la administracin de linezolid en voluntarios sanos y pacientes con infecciones, es decir, 45,5 a 57,0 litros y litros 7,4 a 9,2 / h, respectivamente (2, 18, 23). Adems, en un estudio previo con pacientes en estado crtico en la UCI (27), un volumen comparable de distribucin medio fue encontrado, es decir, 0,63 litros / kg, mientras que el valor en nuestro estudio fue de 0,77 l / kg. En Por el contrario, la media t1 / 2 en suero (6,5 h), en estado estacionario Cmax (18,6 ? G / ml), y AUCserum (128,7? G h / ml) se encontr que mayor en los pacientes crticamente enfermos neuroquirrgicos que en sanos voluntarios y los pacientes con neumona asociada al ventilador, la es decir, h 4,4 a 4,8, 15,1 a 17,7? g / ml, y 77,3 a 93,4? g h / ml, respectivamente, con una puntuacin de SAPS II de 40? 13. Sin embargo, en una estudiar con los pacientes con varios estados de la enfermedad subyacente y condiciones de comorbilidad (19), AUC0-24 valores similares a los nuestros Los valores fueron encontrados, pero con una mayor variabilidad, es decir, el intervalo en el estudio anterior era de 56,8 a 871? g h / ml, mientras que el rango de en nuestro estudio fue 49,6 a 528,6? g h / ml. La alta variabilidad en los valores del suero de linezolid y LCR concentraciones y parmetros farmacocinticos (sobre todo Valores de AUC y CL) seala en este estudio es consistente con la reportada en estudios previos con pacientes crticamente enfermos (19, 22, 27) y voluntarios sanos (18) y puede explicarse en parte por variabilidad interindividual en la edad y el sexo (11), el peso corporal (27), y el aclaramiento renal (4). Ms concretamente, las correlaciones significativas se encontraron entre las concentraciones sricas mximas linezolid o CSF linezolid concentraciones y el peso corporal y, en consecuencia, el aclaramiento de creatinina en pacientes de nuestro estudio. No renales juego debido al metabolismo no enzimtica de linezolid (23) tambin puede contribuir a la variabilidad en el aclaramiento entre los pacientes. En un estudio realizado por Meagher et al. (19), la funcin del hgado, la ubicacin de la atencin, depuracin de creatinina, y el peso corporal fueron encontr que las covariables significativas y representaron el 19% de la variacin en el aclaramiento total medio.

Cuando las disposiciones de linezolid en el lquido cefalorraqudeo y suero fueron en comparacin, todos los resultados (el ms largo Tmax CSF, el ms largo t1 / 2 CSF, y el AUCCSF: AUCserum del 66%) fueron consistentes con el hecho de que se mueve linezolid dentro y fuera de la sangre-cerebro poco a poco la barrera (21) debido a sus propiedades anfiflicas (log particin cociente entre el n-octanol y agua, 0,55) (26) y su nivel relativamente bajo de unin a protenas plasmticas (31%) (10). La penetracin sustancial de linezolid en el LCR est de acuerdo con los hallazgos de otros investigadores en estudios con animales y seres humanos, a pesar de una completa farmacocintico perfil de la droga en el LCR de pacientes crticamente enfermos con inflamacin menngea no se ha obtenido. En un estudio con un modelo de conejo la meningitis, los autores observaron que linezolid mostr una buena penetracin en el lquido cefalorraqudeo de los conejos (Media? SD, el 38%? 4%) (8). En un estudio limitado de peste porcina clsica penetracin en los pacientes con peritoneales-ventricular y derivaciones meninges no inflamadas, la concentracin de LCR / plasma de concentracin proporcin fue de 0,7:1,0 despus de mltiples dosis de linezolid (18). Asimismo, en informes de casos de procedimientos de diagnstico de la puncin lumbar llev a cabo con pacientes con meningitis, inform LCR de concentracin / plasma de concentracin fueron de 0,74, 7 horas despus de la administracin y despus de 1 semana de tratamiento (28), 0,8, 5 y 12 h despus de la infusin en el da 5 de la terapia (14), y 0,92 el da 9 de tratamiento (16). La relacin de la artesa CSF concentraciones a las concentraciones plasmticas mnimas superado 1,0 en el da 5 de tratamiento en todos los pacientes tratados por postneurosurgical SNC debido a patgenos gram-positivos (26) infecciones. Por ltimo, el jeque et al. (21) encontraron que la concentracin LCR / plasma razones de concentracin de 17 (2.39/0.14? g / ml) y 1,9 (2.98/1.53 ? G / ml) en los das 2 y 19 de tratamiento, respectivamente, en un paciente afectada con vancomicina-resistente Enterococcus la meningitis y tratados con xito con 600 mg i.v. linezolid. El mantenimiento de concentraciones de antibitico dentro de una teraputica rango es de particular importancia en pacientes crticamente enfermos. Teniendo en cuenta la alta incidencia de microorganismos con MIC90s cerca de 4? G / ml en la configuracin de la UCI y se basa en una objetivo farmacodinmico de un suero de 24-h AUC / CMI proporcin de 50 a 100 (1), se deduce de nuestro estudio que un rgimen de dosificacin de 600 mg, administrada por va intravenosa dos veces al da probablemente sera eficaz frente a los organismos con MICs tan altas como 2 a 4? g / ml (1, 9, 20). Por otra parte, el perodo de tiempo de 9 horas en las que el suero Las concentraciones se mantuvieron por encima de la CMI 90, junto con la 2-h efecto postantibitico de linezolid (23), apoyo a la aprobacin dos veces al da con la dosificacin intravenosa de linezolid. Sin embargo, la amplia variabilidad farmacocintica interindividual encontrado

en nuestros pacientes neuroquirrgicos en estado crtico sugiere que dosis de linezolid se debe investigar ms a fondo para asegurar un ptimo individuales PK / PD perfil. Cuando el sitio de destino para la terapia es la CSF, el director determinante de la eficacia de los antibiticos es la relacin entre las concentraciones de frmaco en el lquido cefalorraqudeo y la CMI 90 para el microorganismo infectante (17). Notablemente, en este estudio, el CMIN en estado estacionario (6,1? G / ml) se encontr que exceda su mayora la CIM90 (4? g / ml) para los patgenos diana con la ms alta CIM90 (S. aureus, enterococos) y concentraciones en el LCR linezolid se mantuvo por encima de la CMI 90 para el 100% de la intervalo de dosificacin en la mayora de los pacientes. Adems, el resultados clnicos positivos para los dos pacientes con documentada SNC infecciones causadas por patgenos gram-positivos demuestran que linezolid es eficaz en la erradicacin de la causal organismos aislados. Conclusiones. Nuestro estudio mostr que la administracin intravenosa de linezolid a 600 mg dos veces al da, en estado crtico pacientes neuroquirrgicos con inflamacin menngea siempre una penetracin satisfactoria linezolid en el lquido cefalorraqudeo del 66% y suero y lquido cefalorraqudeo concentraciones superiores a la CIM de la patgenos especficos en todo el intervalo de dosificacin. Erradicacin de los patgenos responsables se logr en dos pacientes documentados con infecciones del SNC y en un paciente con bacteremia debida a un Staphylococcus sp. Sin embargo, una considerable variabilidad en el suero y las concentraciones de linezolid en LCR y los parmetros farmacocinticos se observaron en nuestros crticos pacientes neuroquirrgicos. Por lo tanto, las dosificaciones de linezolid utilizado debe ser el objetivo de optimizar persona PK / PD perfiles.