CARCINOGENESIS El desarrollo de un tumor maligno requiere complejas interacciones entre factoresexgenos y endgenos, y se produce a travs de mltiples estadios.

Actualmente seaceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinognesis: En primer lugar una fase de iniciacin resultado de la aplicacin de una dosis n i c a y baja de un carcingeno. En esta fase el carcingeno produce u n a alteracin estructural en el DNA que conlleva la activacin de un oncogen o lainactivacin de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria. Una segunda fase de promocin que no requiere necesariamente la exposicin alagente carcingeno pero s a un segundo agente llamado promotor. Existe dosisumbral y respuesta mxima. Se caracteriza por la expansin de la poblacini n i c i a d a . E s , a d i f e r e n c i a d e l a i n i c i a c i n r e v e r s i b l e . P a r e c e s e r q u e s e desencadena no por accin directa sobre el DNA sino por estimulo de receptoresde membrana. Finalmenteuna tercera etapade progresint u m o r a l , l a neoplasia y a establecidaadquiere propiedadesque conllevanmayor malignidad,como la capacidadd e d i s e m i n a r a distancia o lar e s i s t e n c i a a 1 frmacos, probablemente por la acumulacin de nuevas mutaciones de DNAcelular.S e d e n o m i n a c a r c i n g e n o c o m p l e t o a a q u e l c a p a z d e realizar todas las etapas dec a r c i n o g n e s i s (iniciacin, p r o m o c i n y p r o g r e s i n ) . S i n e m b a r g o , a l g u n o s carcingenos a dosis bajas puede que solo actu como iniciador siendo en este caso uncarcingeno incompleto 1. CARCINOGENESIS QUMICA Ya en siglo XVIII Percival Pott relaciono el cncer de escroto de los deshollinadores por su alta exposicin al alquitrn del holln, otros ejemplos en ciertas industrias y losexperimentos de Yamagiwa y Ichikawa en 1916, provocando cncer cutneo al conejo por instilaciones de alquitrn, relacionaron claramente a ciertos productos qumicos conel desarrollo de cncer.E n l a a c t u a l i d a d s e c o n s i d e r a a c o m p u e s t o s q u m i c o s r e s p o n s a b l e s d e l 5 % d e l o s tumores de la poblacin en general y al 30% entre los trabajadores que los manipulan.Los tumores inducidos por sustancias qumicas se caracterizan por presentar unosrasgos comunes: 1) aparecer en edades relativamente mas tempranas, 2) presentar especifidad de rgano, 3) aparecer tras exposiciones repetidas y prolongadas, 4) su periodo de latencia suele ser largo y 5) mayor incidencia en varones debido a la mayor actividad masculina en actividades laborales de riesgo.La Agencia Internacional para la Investigacin del cncer clasifica las sustancias qumicas y procesos industriales segn el riesgo cancerigeno en:

 Grupo I Carcingenos reconocidos para el hombre Grupo II Probables para el hombre: a) de alta probabilidad y b) d e b a j a probabilidad. Grupo III No pueden considerarse cancerigenos para el hombre Grupo IV No cancerigenos para el hombreS e g n e l n i v e l d e a c t u a c i n , s e p u e d e n c o n s i d e r a r c a r c i n g e n o s q u m i c o s e n genotxicos (interactan con el DNA) o epigenticos (facilitan el crecimiento de clulase intervienen en la promocin tumoral)Se han identificado carcingenos relacionados con los hbitos de vida y dietticos, laactividad laboral y procedimientos mdicos y teraputicos2 2. CARCINOGENESIS FSICA Aunque es difcil de demostrar de un modo taxativo que las r a d i a c i o n e s s e a n carcingenas, existen evidencias clnicas y epidemiolgicas que apoyan su implicacin,c o m o m a y o r i n c i d e n c i a d e t u m o r e s r a d i l o g o s , l a m a y o r i n c i d e n c i a e n z o n a s d e catstrofes nucleares o la mayor incidencia de tumores en la piel en personas expuestasal sol. Se dividen en dos grandes grupos dependiendo de la radiacin:a . R A D I A C I O N E S I O N I Z A N T E S Cuando liberan su energa rompen los enlaces qumicos molecularesEn las sociedades industriales los individuos estn sujetos a dos clases de radiacionesionizantes, unas de origen natural (istopos radiactivos, rayos gamma terrestres yderivados del radon) y otras de origen iatrognico (maniobras medias, diagnosticas yteraputicas). De las primeras la ms importante es el radon que se ha relacionado con elcncer de pulmn, las segundas se han relacionado con diversos tumores como las leucemias, TUMORES CUTNEOS, OSEOS e incluso de mama.El mecanismo intimo por el que actan las radiaciones ionizantes para producir cncer es desconocido pero es posible que su efecto se traduzca en induccin de aberracionescromosmicas.El riesgo de desarrollar un tumor va a depender de diversos factores, como son: lacalidad de la radiacin, la dosis, el nivel de dosis, factores genticos e incluso la edad yel sexo. b . R A D I A C I O N E S U L T R A V I O L E T A S 3 Su poder carcingeno se ha basado en los datos de la epidemiologa, as el CANCER CUTNEO es muy frecuente en Espaa y se ha relacionado a las largas exposiciones alsol en profesionales de la agricultura. Asimismo el MELANOMA esta aumentando en pases nrdicos y se ha atribuido a la costumbre de exposicin solar intensa en veranoen pases de alto ndice de radiaciones como pueden ser los mediterrneos. A la luz delos actuales conocimientos el riesgo depende del tipo de piel, tiempo de exposicin yraza. 3. CARCINOGENESIS BIOLGICA

Pueden ser la causas del 5% de todos los tumores. Uno o ms miembros de cuatrofamilias de virus se han asociado casualmente con algunos canceres humanos. Los primeros canceres posiblemente causados por virus afectaban a personas que vivan enregiones especificas.La mayor parte de lo que se conoce en relacin a virus y cncer deriva de estudios decultivos celulares. Tales virus tienen estrechos tropismos celulares y algunos infectan preferentemente clulas primarias. Las tcnicas de ADN recombinante aportan el nicomedio practico para manipular estos virus. El ciclo vital de cada uno de ellos puedeexponerse como una serie de acontecimientos secuenciales desde la infeccin de la clula hasta la liberacin del virus.En trminos generales, los virus de los canceres humanos no son agentes cancerigenoseficaces. Son infectadas muchas clulas y aunque estas puedan permanecer infectadasdurante dcadas, solo unas pocas desarrollaran el cncer.4

En general es difcil calcular la probabilidad de que un individuo infectado por uno deestos virus desarrolle un cncer. En estudios realizados en Taiwn el 5% de los varonesi n f e c t a d o s c r n i c a m e n t e por el virus de la h e p a t i t i s B d e s a r r o l l a n c a n c e r e s hepatocelulares.En contraste con la carcinognesis qumica, que produce la alteracin de la informacincelular preexistente, los virus introducen informacin a la clula, de hecho el ADNv r i c o e s m a n t e n i d o p o r l a c l u l a , i n c l u s o s i n o s o n e x p r e s a d o s g e n e s v r i c o s significativos.Otros factores, adems de la infeccin vrica, pueden afectar la incidencia de canceresa s o c i a d o s a v i r u s . P o r e j e m p l o l a i n c i d e n c i a d e l l i n f o m a d e B u r k i t t e n l o s n i o s infectados por el virus E.B. en EEUU es aproximadamente la centsima parte de laobservacin en nios de zonas endmicas africanas infectados por el virus. No hayrazones para adscribir estas variaciones a las cepas del virus, mas bien parece probableq u e e x i s t e n d i f e r e n c i a s e n l o s a m b i e n t e s d e l o s n i o s , q u e c o n t r i b u y e n d e f o r m a sustancial al desarrollo del linfoma. No podemos olvidar la posible relacin, actualmente en est udio, del Helicobacter Pylori con expresin del gen cagA + - con la gastritis atrfica y el cncer gstrico.5

4. FACTORES GENETICOS En 1913 Warthin analizo el rbol generalgico de los pacientes ingresados por cncer e n l a U n i v e r s i d a d d e M i c h i g a n e n t r e 1 8 9 5 y 1 9 1 3 . o b s e r v o q u e e l 1 5 % d e 3 . 6 0 0 pacientes tenan alguna historia familiar de cncer.La predisposicin gentica al cncer puede manifestarse de diferentes formas: Se puede heredar una mutacin que es capaz de predisponer al portador deldesarrollo de un tumor Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar l o s d a o s q u e normalmente se producen en el DNA, as existen enfermedades que se heredande forma recesiva Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de carcingeno. Normalmente la herencia tiene mucho que ver con los genes supresores bien mediantela supresin de un solo alelo o la inactivacin de este y posiblemente luego se requerirala supresin de otro alelo que podra ser de forma adquirida, o con defectos en genesreparadores.Se puede resumir en tres tipos de herencia:

Estados hereditarios preneoplsicos, como son las genodermatosis, diversasalteraciones cromosmicas, sndromes hamartomatosos o sndromes de dficitinmunitario Mayor incidencia familiar, en los que el mas tpico es el sndrome de Lynch,aunque sin llegar a esos extremos, se reconoce esta predisposicin familiar en elcncer de mama, de endometrio o de colon Tumores hereditarios. Se heredan con diferentes probabilidade s, p e r o e s t a demostrada su herencia, son tpicas el retinoblastoma familiar o los pacientescon sndrome MEN tipo I y II.6 7