TOXICOCINTICA

Alm das propriedades fsico-qumicas do agente txico:

magnitute, freqncia, durao da exposio
condies ambientais (transporte), Toxicocintica, Toxicodinmica
Agente txicoabsorodistribuioacumulaobiotransformaoeliminao
Transporte no meio aquoso
Em soluo ou suspenso
Partculas (slido) ou gotas (lquido),
dissolvidas ou adsorvida
Em soluo mais facilmente transportado a maiores
distncias
Partculas e gotculas: depsito nos sedimentos
Ex: gua do mar em = t
o
C e concentrao de sais sedimentao
Substncias hidroflicas distribuio
Substncias lipoflicas associao com material particulado
Contaminantes orgnicos: - disponibilidade e mobilidade
reduzidas
- variao ocorre emfuno da
natureza, fora da ligao, T
o
C, pH, O
2
Transporte na atmosfera
Depende do estado fsico e movimentao de massas de ar
Tempo de residncia escalas temporais e espaciais
Deposio (seca, mida ou qumica)
remoo dos contaminantes atmosfricos
incorporados s gotculas de gases solveis e partculas
atmosfricas
Velocidade de deposio depende:
+ - partio do composto entre fases particulada e vapor
+ - tamanho
+ - presso de vapor
Para vapores: baixa presso de vapor pode resultar na
formao de aerodispersides
PROTEO DA CAMADA DE OZNIO:
O O UV O
O O O
O O UV O
+ +
+
+ +
2 3
3 2
2
BURACO NA CAMADA DE OZNIO:
O Cl ClO
O ClO O Cl
+
+ +
2 3
EVOLUO DO BURACO NA CAMADA DE OZNIO
(1980-1991)
Transporte no solo
Gases ou fluidos entre as partculas do solo permitem
transporte dos contaminantes
gua que se movimenta atravs das partculas do solo
Velocidade de movimentao depende:
peso molecular
temperatura
pH do solo
gradiente de conc. contaminante
constituintes do solo
Persistncia dos pesticidas no solo
Baixa persistncia
DT
50
< 30 dias
Moderada persistncia
DT
50
30-100 dias
Alta persistncia
DT
50
> 100 dias
Aldicarb Aldrin Glifosato Bromacil
Captan Atrazina Heptacloro Clordano
Dalapon Carbaril Linuron Lindano
Dicamba Carbofuran Paration Paraquat
Malation Diazinon Forato Picloram
Metil-paration Endrin Simazina TCA
Oxamil Fonofs Terbacil Trifluralina
Interao de alguns pesticidas com cidos hmicos terrestres
C
O O
N N
+ +
- -
C O
O
OHOHOH
O
O
N
OH
Cl
Cl
O
O
O
HO
NH
2
C N
O
O
HN
O
P S
O
O C
2
H
5
C
2
H
5
O
OH
O
H
O
O
O
O
Cl
Cl
Diquat
Propanil
Parathion
2,4-D
Transporte atravs das membranas
Ao local (txico de contato)
Transporte e ao em sistemas especficos (txico sistmico)
Caractersticas da substncia:
Hidrossolubilidade x lipossolubilidade
Substncias lipossolveis: carter apolar maior permeabilidade
P. ex.: substncias contendo grupos alquilas, fenilas, naftilas
Substncias hidrossolveis: pontes de H com gua
P. ex.: substncias contendo OH, COOH, NH
2
, SH, C=O
Substncias
Coeficiente de partio leo/gua
Relao entre lipossolubilidade/hidrossolubilidade
Maior relao maior passagematravs da membrana
cido oxlico:
desengordurante, usado
em acabamento e
limpeza de tecidos,
madeira, formulados de
limpeza de metais,
indstrias de papel,
material fotogrfico,
tinturamento de tecidos,
descolorao de
materiais de palha e
couro
Grau de ionizao
Formas ionizadas: polaridade relativa, maior hidrossolubilidade
Formas no-ionizadas: mais apolares, maior lipossolubilidade
Outro exemplo: cido acetilsaliclico (pKa = 3,4),
cido adpico, intermedirio de fibras sintticas (pKa = 4,43)
- Papaverina (base fraca): frmaco, usado para
melhorar fluxo sanguneo em pacientes com
problemas de circulao (pKa = 6,4)
Fenol: pKa = 9,95
Tamanho e carga da molcula ou on
Molculas hidrossolveis s 8 transportadas atravs da
membrana celular
Membrana celular, presena de protenas, Ca transporte de
ctions metlicos dificultada; transporte facilitado para nions
Formas de transporte atravs das membranas celulares:
+Difuso simples
Proporcional ao gradiente de concentrao
No h participao da membrana
Solubilidade em lipdios
+ Filtrao:
Diferenas hidrostticas ou
osmticas resultam na passagem de
molculas hidrossolveis,
pequenas, atravs dos poros das
membranas p. ex., uria
Importante: tamanho e carga
Mudanas da permeabilidade:
Ex: excesso de clcio no lquido extra-celular menor filtrao
decrscimo de clcio no lquido extra-celular maior filtrao
Ex: aumento de hormnio antidiurtico do hipotlamo
aumento dos poros maior filtrao
+Transporte especializado:
+ difuso facilitada:
Ex: glicose (no lipossolvel) com
transportador
+ pinocitose:
Ex: protenas, eletrlitos,
alergenos, toxinas, anticorpos e
protenas absorvidas pela
mucosa gastrintestinal
+Transporte ativo:
Txicos com estrutura
semelhante a substncias
naturais
Importante na absoro
intestinal, remoo do SNC,
excreo biliar ou secreo renal
de txicos inorgnicos
Movimentao, mesmo com =
concentrao, presso, c.
eltrico
Energia necessria fornecida
pela ATP, no interior da clula
Inibidores metablicos podem
bloquear transporte ativo
Caractersticas:
-seletividade
-saturabilidade
-consumo de energia
Vias de penetrao
TOXICOCINTICA
Absoro
Vias areas Inalao
Pele e Mucosas - Contato direto
de lquido e vapor
Trato Digestivo Ingesto
Via oral, digestiva ou gastrointestinal
Absoro determinada por:
Lipossolubilidade
Grau de dissociao
Capacidade de irritao da mucosa
Transformao por enzimas digestivas
Plenitude ou vacuidade gastrintestinal
Muito usual para frmacos e txicos
Absoro na mucosa oral (processos de difuso e filtrao)
maiores nveis no sangue
Absoro no trato gastintestinal (processos de difuso simples
filtrao, pinocitose)
Ex: lcool e no-eletrlitos lipossolveis
Presena de alimentos lipossolveis aumenta absoro de certos
txicos
Estmago fgado biotransformao
Duodeno: stio de maior absoro
Penetrao depende de:
Agente txico: lipossolubilidade,
grau de ionizao, peso molecular,
volatilidade, viscosidade
Indivduo: regio da pele, estado de
integridade, vascularizao e
pilosidade locais
Condies de contato ou
exposio: durao, tipo de
contato, temperatura local da pele
e do ambiente
Via cutnea ou transepidrmica
Revestimento cutneo formado por estruturas lipoproticas,
da queratinizao e secreo sebcea e hdrica
Composio dificulta hidrossolveis, facilitando
hidrocarbonetos alifticos, aromticos, derivados oxigenados e
halogenados
Absoro de compostos menos volteis e viscosos, de
menor peso molecular (p. ex., lcoois de C6 a C9)
Presena de cidos graxos na camada hidrolipdica:
saponificao penetrao de txicos minerais, p. ex:
minerais de chumbo e cobre.
Via cutnea ou transepidrmica
gua: veculo para sais hidrossolveis e manuteno do
pH.
Natureza hidroflica de cidos e bases casticas, txicas:
queimaduras que proporcionam entrada para outras
substncias txicas
Via cutnea ou transepidrmica
Via cutnea ou
transepidrmica
Camadas epidrmicas: gel protdico, composto por
polipeptdeos e cistina processo de oxi-reduo dos grupos
sulfidrila pela ao de enzimas
Substncias txicas podem alterar a reao (tiol-privas),
precipitando ou modificando a estrutura protica
Pode ocorrer difuso passiva, penetrao inter e intracelular e
absoro pelos capilares da derme
lcalis, bases fortes, detergentes e solventes: destroem
protenas da membrana celular e fibras de queratina
Via respiratria, pulmonar ou inalatria
Via de maior importncia em toxicologia ocupacional
Contato rpido com superfcie pulmonar, formada por
membranas mucosas do trato respiratrio e do epitlio pulmonar
Absoro rpida, efeito quase instantneo
Estado de agregao e propriedades fsico-qumicas influenciam
na absoro
Via pulmonar
Vias respiratrias superiores: aquecimento, umidificao,
purificao
Traquia: epitlio vibracional, protege e facilita eliminao
Ramificao da traquia bronquolos vesculas pulmonares
alvolos pulmonares (entrada de txicos no sangue)
Substncia pode interagir com meio biolgico: dificuldade de
solubilizao e/ou remoo leucocitria no sangue,
Via respiratria
Interao com componentes do tecido
pulmonar: slica, berlio, di-isocianato de
tolueno
Contaminantes slidos, p, fibras ou materiais suspensos no
ar:
Eliminao por mecanismos de limpeza e propriedades
fsicas
Deglutio
< tamanho > atingir alvolos pulmonares
Reao presena do contaminante no organismo:
Alrgicas (ex: asma ocupacional), irritao, inflamao,
fibrose, alteraes malignas
+ Fossas nasais: 80% partculas d > 8 m
+ Partculas de amianto, com d > 5 m: penetrao profunda
devido baixa densidade; diferentemente de sais de
metais pesados
Gases e vapores:
Compostos menos solveis C maior penetrao
(alvolos)
Hidrlise ou dissociao C compostos mais txicos
> t
o
C ao passar para alvolo: < solubilidade > presso
parcial absoro
P
g
ar alveolar > P
g
sangue capilar absoro
P
g
ar alveolar < P
g
sangue capilar eliminao
V inalao/expirao e t
o
C aumento da
solubilidade do contaminante maior penetrao
Ex.: NO
x
menos solveis que NH
3
ou HCl
atingem alvolos
Coeficiente de distribuio ar alveolar/sangue:
< C > s saturao mais lenta reteno mais
longa transferncia mais tardia
Outros parmetros:
S em constituintes do sangue (ex., lipdios)
Ex: s C
2
H
5
OH - maior no plasma
s HC aromticos: maior nos glbulos vermelhos
Difuso atravs do epitlio alveolar e endotlio capilar
Combinao qumica com protenas plasmticas ou
globulares
Ex: CO + protenas e/ou sais inorgnicos (Be e Pb)
CS
2
forma livre (facil eliminao) ou combinada
(eliminao pela urina)
Contaminante absorvido pelos pulmes:
Alvolos sangue (translocao)
Fatores que afetam: d (1-3 m), s
Sangue: veculo ou meio reativo
(fatores fsicos, fisiolgicos e bioqumicos)
Remoo at brnquios, deglutio ou expectorao
(transudao da linfa e secrees)
~ 80%removido, de acordo com n
o
macrfagos e lquido
Fases da remoo: rpida (~1 dia), independe da substncia
lenta (meses a anos),dependente da substncia
Partculas fagocitadas ou livres lquido intersticial do pulmo
sistema linftico; permanncia longa
Reteno nos alvolos
Ex: pneumoconiose
Distribuio e armazenamento:
+ Lipossolubilidade
Ex: C
2
H
5
OH atravessa membranas
Hg (metilmercrio)
+Grau de ionizao: depende da concentrao plasmtica
+Afinidade qumica do agente
Ex: CO afinidade pela hemoglobina
Pb2+ - ossos, com fosfato (substituio do Ca2+)
Cd2+, Mn2+, Hg2+, Pb2+, As+3 afinidade por SH de
enzimas e protenas
+Estado de oxidao:
Ex: As5+ (AsO43-) mais cumulativo que As3+ (AsO33-)
U4+ - acumula no tecido heptico; U+6 renal e medula ssea
frao globular (equivalente fase lipdica)
frao plasmtica (equivalente fase aquosa)
Txico
Distribuio e armazenamento:
Fatores ligados ao organismo:
> Irrigao do rgo > acmulo
Fgado, bao, rins (3/4 do fluxo sangneo)
Contedo aquoso ou lipdico do rgo ou tecido:
Ex: solventes orgnicos, compostos organometlicos SNC
Biotransformao:
Ex: DDT DDE (mais lipossolvel)
Estado de integridade do rgo: leso pode levar acmulo
Ex: Hg
2+
nos rins, danifica nfron oligria ou anria
acmulo
Stio de acmulo x stio de ao
Ex: Pb
2+
ossos SNC
Armazenamento:
Emgeral, definida por afinidade
Protenas plasmticas:
Ex: substncias que se ligam a protenas plasmticas se ligam a
albumina barbitricos, salicilatos, cloranfenicol
Fgado e rins
Alto acmulo
Tecido adiposo:
Ex: barbitricos, OC e OP (solubilidade na gordura neutra)
Ossos:
Ex: Metais pesados, tetraciclinas, fluoretos (ossos, fluorose
esqueltica), estrncio radiativo (osteosarcoma e outras
neoplasias)
Lquidos orgnicos
Extracelular
Intracelular
Plasmtico
Intersticial
Volume de distribuio:
Barreira hemato-enceflica:
+ Menos permevel do organismo
Clulas endoteliais, ao nvel dos capilares cerebrais unidas pouco
ou nenhum poro
Em recm-nascidos: barreira no totalmente desenvolvida
Barreira placentria:
Funo de proteo, troca de nutrientes, secrees, etc. difuso de
txicos atravs da membrana placentria (equilbrio conc. me feto)
Ex: metilmercrio Substncias no-ionizada rgos do feto
Redistribuio de agentes txicos:
Fluxo sangneo rea grande redistribuio
Ex: Pb
2+
- incio C eritrcitos, fgado e rins (50%em 2 h)
aps 1 ms C 90%ossos
CIRCULAO
EXPOSIO
ABSORO
METABOLIZAO
RGO ALVO
EFEITO TXICO
ELIMINAO
Lavar pele e olhos - Diluio - mese
- LG - Carvo Ativado-Catrticos -
Remoo intestinal
Inibidores metabolismo
(ex: etanol, 4-MP)
Detoxificao
(ex: NAC, tiosulfatos)
Tratamento sintomtico
Quelantes - Antdotos
Imunoterapia
Mltiplas doses de
Carvo Ativado -
Remoo
Extra-corprea
O2, Azul de metileno
Oximas
Receptores: Naloxona,Flumazenil, Atropina
BASES DO TRATAMENTO DO PACIENTE INTOXICADO
Biotransformao
FASE I Introduo de grupos polares
principalmente por oxidao, reduo ou hidrlise.
Metablito pode ser inativo, menos ativo ou mais ativo
que molcula original
FASE II Compreende reaes de conjugao com
compostos endgenos hidrfilos substncias
suficientemente hidrfilas rpida eliminao.
Passos da Biotransformao
Xenobiticos
Metablitos estveis
Altamente Lipoflicos
Lipoflico Polar Hidroflico
Acumulao na
gordura corporal
Fase 1
(bioativao ou inativao)
Oxidao, reduo, hidrlise
Polar
Fase 2
(bioinativao) conjulgao
Hidroflico
Mobilizao extracelular Excreo biliar Circulao plasmtica
Excreo renal
BIODEGRADAO DESINTOXICAO OU DETOXICAO
Metanol cido frmico cegueira
Anilina fenilhidroxilamina metahemoglobinizante
Paration Paraoxon inibidor da acetilcolinesterase
a)
A (inativa) B (ativa) C (inativa)
A (inativa) B (inativa) C (inativa)
VIAS DE TRANSFORMAO
A (ativa) C (inativa)
- Principais reaes de transformao:
Oxidao
o Reduo
o Degradao
o Conjugao ou sntese
1) oxidao
de
compostos
aromticos,
alifticos ou
formao de
epxidos
Biotransformao pela ao da enzima epoxidase
(frao microssomal heptica)
Desalogenao de compostos txicos, sem inativao:
2) Reduo
Catalisada por
enzimas
microssmicas
3) Degradao
Hidrlise por
esterases e
amidases, (plasma
sangneo e
fraes solveis
do fgado)
Perda de radicais alquila
(desalquilao)
4) Conjugao
Ex: cido uridina-difosfato-
glicurnico (UDPGA), do
fgado doador do cido
glicurnico cido
glicurnico + compostos
orgnicos contendo
COOH, OH, SH, NH
2

glicuro-conjugado
Conjugao
peptdica: aminocido
endgeno + cido
carboxlico aromtico
formao de
amidas
correspondentes
(ao de enzimas das
mitocndrias)
VIAS DE ELIMINAO
Fixao na forma mineral ou orgnica no sangue ou
outros tecidos
Potencial txico mantido (camuflagem)
Complexo formado pode no facilitar biotransformao
ou eliminao
Eliminao por diferentes vias:
Pulmonar
Renal
Heptica
Salivar e sudorpara
Fecal
Leite
1) Via pulmonar:
Gases, vapores, gases anestsicos, PBT
Eliminao parcial ou total (dependendo da BT)
Eliminao depende de:
Intensidade de ventilao pulmonar
Solubilidade no sangue
Coeficiente de difusibilidade no sangue
Presso do ar alveolar
Tenso de vapor
Odor do hlito indicao de eliminao
Ex: - odor de alho: PBT do tolueno ou selnio
- odor aromatizado: eliminao de HC cclicos
1) Via pulmonar (cont)
2) Via renal
Rim - importante rgo de eliminao
Eliminao pela urina envolve:
Filtrao glomerular passiva
Secreo tubular ativa
Difuso tubular passiva
Necessrio hidrossolubilidade do txico ou seu PB
Combinao com protenas desfavorece eliminao
Molculas muito grandes no conseguem filtrao glomerular
Filtrao glomerular:
tamanho (> 70 mil Da no passam)
solubilidade (polaridade)
pH (se alcalina, eliminao rpida de cidos fracos; se cida,
eliminao de bases fracas)
Adio de cidos e bases fortes por secreo tubular
ativa no tbulo proximal
Possibilidade de reabsoro, funo do coeficiente de
partio
Ex: tratamento com bicarbonato de sdio
2) Via renal (cont)
3) Vias heptica e fecal
Fgado: importante rgo de biotransformao
Produtos posteriormente eliminados pela
circulao sangnea e bile
Substncia
txica
Conjugado
(hidrossolvel)
Bile
(hidrl.enz.)
Intestino Fezes
Ciclo enteroheptico:
Fatores modificadores da Biotransformao
Polimorfismos genticos
Fatores ambientais
Indutores ou Inibidores enzimticos
Doenas hepticas, Doenas renais
Idade e sexo
Fezes:
Quando no h reabsoro
no trato GI
Quando conjugao origina
compostos mais
hidrossolveis
4) Via salivar e sudorpara
Quantitativamente de pouca importncia
Depende da forma no-ionizada e lipossolvel (difuso
pelas clulas epiteliais das glndulas)
pKa da substncia e pH da secreo interferem na
eliminao
Compostos txicos eliminados podem causar
dermatites
Considervel reabsoro pela saliva
5) Via Leite
Importante em recm-nascidos
(substncias lipossolveis tendem a ser concentradas tambm em
leite animal)
pH cido do leite favorece transferncia de subst.
alcalinas
Distribuio e excreo de substncias
potencialmente txicas hidroflicas ou polares
Substncias hidroflicas Substncias polares
Circulao sangunea
Dissociadas
No-dissociadas
Pulmes Rins
Ar exalado Urina
Lgrimas
Saliva
Suor
Leite
Cabelo
Pele
Linfa
Tecido adiposo
Propriedades lipoflicas
Exemplos de reaes de biotoxificao
Hidrocarbonetos
aromticos policclicos
Aminas Ariladas Nitratos
Oxidao pelo cit. P450
Derivados eletroflicos
arilados
Radicais livres
Arilao de
cidos nuclicos
e proteinas
Alquilao do DNA
e/ou protena
Reduo por
bactrias intestinais
Nitritos
Compostos
N-Nitrosos
Metemoglobina
Anxia tissular e morte
Mutagnese, carcinognese, efeitos
imunolgicos e morte celular
BIODISPONIBILIDADE:
+Concentrao efetiva da substncia txica no
organismo
+Fator mais importante na determinao da toxicidade
da substncia
+Dose efetiva que atinge o stio de ao
Presena das substncias txicas nos organismos:
Capacidade de transformao maior em organismos terrestres;
Em organismos aquticos, capacidade de biotransformao de
compostos xenobiticos :
molusco < crustceo < peixe