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UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELSQUEZ

FACULTAD DE ENFERMERIA

CURSO:

FARMACOLOGA

TEMA :

FRMACOS INOTROPICOS

PRESENTADO POR:

MARIA ELENA SARMIENTO QUISPE

SEMESTRE:

TERCERO

DOCENTE :

SANDRA APAZA

AREQUIPA - 2006.

Introduccin La causa fisiopatolgica ms comn de la insuficiencia cardaca es el fallo de bomba bebido a la disminucin de la contractilidad miocrdica. Por ello, una de las aproximaciones teraputicas ms lgicas sera la utilizacin de frmacos inotrpicos positivos. Sin embargo, los frmacos inotrpicos positivos disponibles en la actualidad presentan una serie de limitaciones que les hacen ocupar un papel poco relevante en el manejo de la insuficiencia cardaca crnica. El nico frmaco de estas caractersticas utilizado en este contexto es la digoxina, cuya modesta eficacia queda oscurecida por el papel cada vez ms relevante de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), bloqueadores beta y diurticos. Es en el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda donde los frmacos inotrpicos positivos pasan a primer plano y muestran toda su eficacia. Aunque con la limitacin de precisar la va parenteral continua de administracin y un cierto grado de monitorizacin cardaca, resultan de gran utilidad clnica y son imprescindibles para el manejo de situaciones crticas agudas de descompensacin cardiovascular. Parte de la controversia y de la confusin que existe en el campo del manejo de la insuficiencia cardaca con agentes inotrpicos se debe a que muchas veces estos medicamentos son errneamente considerados como una clase nica de frmacos con efectos fisiolgicos y clnicos similares, cuando realmente los mecanismos de accin y efectos farmacolgicos varan enormemente entre ellos (fig. 1). En 1993, Feldman propuso una clasificacin que categoriza a los frmacos inotrpicos segn su mecanismo de accin. Esta clasificacin permite una mejor comprensin de las ventajas y limitaciones tanto de los agentes inotrpicos ms tradicionales como de los nuevos frmacos que se van introduciendo en clnica e investigacin

Indicaciones de uso de los frmacos inotrpicos Con la excepcin de los digitlicos, cuyos efectos clnicos son bastantes limitados, los restantes agentes inotrpicos positivos producen marcados efectos hemodinmicos. La infusin intravenosa de catecolaminas o inhibidores de la fosfodiesterasa es la terapia de eleccin en el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda o de las descompensaciones crticas de la insuficiencia cardaca crnica. Sin embargo, no estn exentos de efectos secundarios, y su uso viene limitado tanto por sus efectos pro-arrtmicos como por la falta de eficacia medio-largo plazo, a causa del desa rrollo de un progresivo efecto de "tolerancia". Incluso existe cierta evidencia de que estos agentes pueden aumentar la mortalidad. Por tanto, su uso debe plantearse nicamente en contextos agudos, valorando una relacin beneficio/riesgo favorable. En la prctica clnica actual, en la insuficiencia cardaca aguda se usan casi exclusivamente las catecolaminas, con las que existe amplia experiencia clnica. El frmaco ms utilizado es sin duda la dobutamina, que con frecuencia se asocia con la dopamina y otras catecolaminas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa slo se utilizan de forma muy ocasional, tanto de manera aislada como en combinacin con catecolaminas. Los frmacos de clase III y IV no estn aprobados para su uso clnico. Por supuesto, en la insuficiencia cardaca crnica se siguen utilizando con frecuencia los digitlicos, aunque, como ya se ha dicho, su papel es cada vez ms secundario.

Clase I Frmacos simpaticomimticos Las aminas simpaticomimticas se pueden dividir en dos categoras: por un lado, las catecolaminas endgenes (epinefrina, norepinefrina, noradrenalina, etc.) y, por otro, sus derivados sintticos (dopamina, dobutamina, isoproterenol, etc.). Sus efectos farmacolgicos dependen del

tipo de receptor estimulado y su localizacin. As, se distingue 3 tipos de receptores celulares (tabla 3): 1. La activacin de receptores -adrenrgicos (asociados a protenas G de membrana celular) pone en marcha el sistema enzimtico de la adenilato-ciclasa, provocando un aumento de la produccin de AMP cclico (AMPc). ste es capaz de activar ciertas protein-quinasas, que mediante la fosforilacin de protenas localizadas en los canales L de Ca2+ provoca un incremento en la entrada y transporte intracelular de Ca2+. El aumento del Ca2+ citoplasmtico (desde el espacio extracelular y desde el retculo sarcoplsmico) supone un aporte mayor del Ca2+ al sistema troponina-tropomiosina de la clula miocrdica, provocando un aumento de la fuerza de contraccin (sstole), mientras que el incremento del transporte deCa2+ desde el citoplasma al interior del retculo sarcoplsmico aumenta la velocidad de relajacin, mejorando la funcin diastlica (efecto lusitrpico positivo). Existen dos tipos de receptores : los receptores 1, localizados a nivel de la clula miocrdica y cuya activacin provoca un aumento de la contractilidad, y los receptores 2, localizados a nivel de la musculatura lisa vascular y en el tejido de conduccin cardaco (nodo sinusal y aurculoventricular). Su activacin provoca vasodilatacin y aumento de la frecuencia cardaca. 2.La activacin de receptores * -adrenrgicos provoca un aumento del Ca2+ intracelular al activar la enzima fosfolipasa C. sta provoca, a travs de distintos metabolitos intermedios, la salida de Ca2+ del retculo sarcoplsmico y entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular por fosforilacin de protenas de canal. Los receptores * 1 se localizan en el miocardio y en la musculatura lisa vascular, donde provocan aumento de la contractilidad y vasoconstriccin respectivamente, sin tener efecto sobre la frecuencia cardaca de forma directa. Tambin existen receptores * 2, que inhiben la recaptacin de noradrenalina endgena en las terminaciones presinpticas. 3. Los receptores dopaminrgicos estn localizados en el territorio vascular mesentrico, cerebral y renal, y su activacin provoca vasodilatacin arteriolar con descenso de la tensin arterial, y aumento de la diuresis y natriuresis al mejorar la velocidad de filtracin glomerular. En lneas generales, los amimas simpaticomimticas van a provocar, por un lado, un aumento de la contractilidad, del gasto y de la frecuencia cardaca a travs de la estimulacin de receptores 1, y, por otro, vasodilatacin arteriovenosa a travs de los receptores 2. No obstante, en la insuficiencia cardaca de grado avanzado existe una menor respuesta a estos frmacos debido a la disminucin de la cantidad de receptores 1 en la superficie celular y a la reduccin en los depsitos de noradrenalina a nivel cardaco. Este fenmeno se conoce como down regulation y es responsable de la tolerancia clnica con su uso continuado. Asimismo, el aumento de la frecuencia cardaca incrementa las demandas miocrdicas de oxgeno, y el aumento de calcio intracelular posee efecto arritmognico. Adems, hay que tener en cuenta, que la accin vasodilatadora que ejercen sobre la circulacin renal, hace que aumente la activacin del sistema renina-angiotensina aldosterona por parte de las clulas yuxtaglomerulaes, con los consiguientes efectos nocivos. Esto explica el porqu, en el enfermo con insuficiencia cardaca aguda, si bien a corto plazo tiene efectos beneficiosos, el tratamiento a largo plazo puede resultar perjudicial, incluso con efecto negativo sobre la supervivencia. Por tanto, su utilizacin debe ser razonada e individualizada en cada contexto clnico. A continuacin se describen algunas de las propiedades de los frmacos adrenrgicos ms comnmente utilizados. Dopamina Es el precursor endgeno de la noradrenalina. Sus efectos son consecuencia de la activacin de receptores dopaminrgi cos, y adrenrgicos * 1 y , as como del aumento de la liberacin de noradrenalina presinptica.

Sus efectos farmacolgicos varan en funcin de la dosis utilizada. As: 1. A dosis bajas (0,5-2 g/kg/min), la dopamina estimula receptores D, localizados a nivel vascular y renal, provocando vasodilatacin en dichos territorios. El efecto final es una disminucin ligera de la tensin arterial, aumentando la diuresis y natriuresis, sin alteracin de la frecuencia cardaca. Asimismo, la estimulacin de receptores D2 provoca una disminucin de la secrecin de aldosterona en respues ta a la angiotensina II, contribuyendo a aumentar la excrecin de sodio. 2. A dosis intermedias (2-5 g/kg/min), la dopamina estimula adems a los receptores 1 y 2, aumentando la contractilidad, el volumen minuto y la frecuencia cardaca, con reduccin de las resistencias perifricas. 3. A dosis altas (6-10 g/kg/min), aparecen efectos derivados de la estimulacin * -adrenrgica, con aumento de la ten sin arterial y resistencias perifricas. El aumento de la contractilidad y frecuencia cardacas comienza a provocar efectos perjudicales, como el incremento en las demandas de oxgeno miocrdicas, y el riesgo potencial de arritmias. Por tanto, en el paciente con insuficiencia cardaca, los mayores beneficios se obtienen con dosis bajas y medias, gracias al efecto vasodilatador y diurtico, mientras que las dosis ms altas resultarn ms tiles en los pacientes con importante fallo cardaco e hipotensin severa en shock cardiognico, donde el efecto vasoconstrictor permite asegurar la perfusin de los rganos vitales. Farmacocintica y efectos secundarios. La dopamina no se absorbe por va oral. Su forma de administracin es exclusivamente intravenosa, en forma de perfusin continua, dado que su vida media es muy corta. La extravasacin local del frmaco puede provocar necrosis de la piel y tejido subcutneo, por lo que su administracin precisa cateterizacin de una va central. Durante la infusin de dopamina pueden aparecer nuseas, vmitos, cefalea y taquicardia sinusal, que desaparecen al cesar o disminuir la velocidad de perfusin. A dosis ms altas, pueden aparecer taquiarritmias supraventriculares, hipertensin, e incluso taquicardia ventricular, lo que hace conveniente la monitorizacin de estos pacientes cuando estn siendo tratados con dosis medias altas. Adems, el incremento de las demandas de oxgeno puede ocasionar isquemia miocrdica y aumentar el territorio infartado cuando ste es la causa de insuficiencia cardaca. Dobutamina La dobutamina es un derivado sinttico del isoproterenol, con accin selectiva sobre los receptores 1, dbil sobre los * 1 y prcticamente nula sobre los 2. Se administra, al igual que la dopamina, por va intravenosa en perfusin continua (su vida media es de apenas 2 minutos), a una dosis de 2,5-10 g/kg/min, aunque en ocasiones se pueden precisar dosis de hasta 20 g/kg/min. A dosis moderadas, la dobutamina es capaz de provocar un aumento de la contractilidad y del gasto cardaco, dosis-dependientes, debido a la activacin de receptores 1 y * 1, sin apenas efecto sobre frecuencia cardaca ni el consumo miocrdico de oxgeno. A dosis mayores de 15 g/kg/min, la estimulacin aadida de receptores 2 provoca vasodilatacin a nivel coronario y de la musculatura esqueltica, y por accin de los receptores * 1, vasoconstriccin del territorio esplcnico y renal. Como resultado final, las resistencias sistmicas apenas se modifican, y la tensin arterial se mantiene sin cambios. A pesar del aumento de contractilidad miocrdica, y por tanto del consumo de oxgeno, al provocar un descenso de las resistencias vasculares coronarias, el flujo a dicho nivel puede verse aumentado. A pesar de ello, el uso de dobutamina en pacientes con cardiopata isqumica debe ser cuidadoso, teniendo en cuenta otros muchos factores que intervienen en las demandas de oxgeno al miocardio.

En dosis superiores a los 20 g/kg/min, el efecto de la dobutamina puede resultar en una cada en las resistencias vasculares sistmicas, con hipotensin y taquicardia refleja. A pesar de no tener accin sobre receptores dopaminrgicos, la dobutamina, al igual que la dopamina, tambin es capaz de aumentar, aunque de modo ms ligero, la diuresis y natriuresis, no por incremento del flujo renal, sino por el efecto sobre el gasto cardaco. Farmacocintica y reacciones adversas. La dobutamina, como se ha comentado anteriormente, requiere perfusin endovenosa continua para lograr los efectos deseados. Su vida media corta y sus rpidos efectos hemodinmicos la hacen un frmaco idneo en el tratamiento agudo de la insuficiencia cardaca grave. Se metaboliza a nivel heptico a travs de una transferasa, en su metabolito inactivo (3metildobutamina), que se excreta por la orina. Es un frmaco de baja toxicidad. El efecto adverso potencialmente ms grave es el de las arritmias, pero con una incidencia significativamente menor que la dopamina y el isoproterenol. Uno de los efectos a tener en cuenta cuando se utiliza dobutamina es el aumento en la frecuencia cardaca que provoca en los pacientes con fibrilacin auricular, debido al estmulo en la conduccin a travs del nodo AV. Ello implica la necesidad de digitalizar previamente a dichos pacientes con el fin de controlar la respuesta ventricular. Otros efectos son las nuseas, vmitos cefaleas, palpitaciones y angina, que ocurren en menos del 1% de los pacientes. Asimismo, y al igual que la dopamina, la extravasacin del frmaco desde el lugar de administracin puede dar lugar a necrosis de la piel y tejido celular subcutneo. Inhibidores de la fosfodiesterasa Los inhibidores de la fosfodiesterasa III tienen accin inotrpica y vsodilatadora. Sus efectos se consiguen a travs de la inhibicin de la enzima fosfodiesterasa III, encargada de la degradacin del AMPc. Al aumentar la concentracin del AMPc intracelular se activa la protena-quinasa A, que desencadena la cascada de fosforilacin de protenas reguladoras de los canales de calcio, y la entrada de calcio a la clula. Tambin se fosforilan protenas de los canales de calcio del retculo sarcoplsmico, aumentando la velocidad de recaptacin de calcio en el interior del mismo. Ese aumento de Ca2+i estimula a las protenas contrctiles, provocando el aumento en la fuerza de contraccin. Por otro lado, la activacin de la ATPasa de Ca2+ del retculo sarcoplsmico aumenta la salida del mismo desde los miofilamento, estimulando la relajacin miocrdica (efecto lusitrpico). A nivel perifrico, los inhibidores de la fosfodiesterasa, al aumentar los niveles de AMPc, ocasionan una disminucin en la fosforilacin de la miosina, provocando la relajacin de la musculatura vascular, con descenso de la tensin arterial. El resultado final de los mecanismos anteriores es el aumento de la contractilidad miocrdica (mejorando la funcin sistlica), vasodilatacin y descenso de las resistencias arteriales sistmicas y pulmonares (con disminucin de la postcarga), y mejora de la funcin diastlica. La frecuencia cardaca apenas se modifica. Estos frmacos tambin aumentan la conduccin a travs de las aurculas y nodo auriculoventricular, con el consiguiente riesgo de taquiarritmias.

Amrinona Aunque la amrinona puede administrarse tanto por va oral como por va intravenosa, slo est disponible para el uso clnico la va parenteral. La absorcin por va oral es aceptable, alcanzando la concentracin plasmtica pico en 60 minutos. Por va intravenosa, sus efectos son inmediatos. La vida media del frmaco es de 2-3 horas en sujetos sanos. Sus niveles plasmticos son difciles de precisar, pues su metabolismo heptico por acetilacin es muy variable en los distintos individuos, debido al gran polimorfismo gentico que existe con respecto a las isoenzimas que lo catabolizan. A pesar de que la va final es un metabolito inactivo, el 10%-30% del frmaco se elimina por va renal sin metabolizar. Su accin es bsicamente vasodilatadora, con efecto inotrpico dbil, por lo que su uso en la insuficiencia cardaca grave ha sido sustituido por el de la milrinona. Varios estudios, utilizando amrinona en el tratamiento crnico de la insuficiencia cardaca, debieron suspenderse al objetivarse un aumento de mortalidad respecto a los grupos control, sobre todo en los pacientes con mayor deterioro de la clase funcional. Los efectos secundarios de la amrinona son frecuentes, e incluyen hipotensin, molestias digestivas, cefalea, erupciones cutneas, miositis, infiltrados pulmonares, poliarteritis, trombocitopenia (dosis-dependiente, hasta en un 15% de los pacientes), alteracin de las enzimas hepticas, etc. Milrinona La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa, 15 veces ms potente que la amrinona, y con menores efectos secundarios, siendo mejor tolerada que la anterior. Sus acciones incluyen vasodilatacin perifrica y amento de la contractilidad ventricular. Su efecto se potencia cuando se usa conjuntamente con la dobutamina. Esta asociacin provoca un sinergismo entre la estimulacin adrenrgica, el aumento de AMPc y la inhibicin de la fosfodiesterasa. La milrinona, adems, se ha demostrado eficaz en el tratamiento de pacientes candidatos a trasplante cardaco, debido a su potente accin vasodilatadora pulmonar, disminuyendo las resistencias vasculares pulmonares, mejorando la evolucin de los pacientes trasplantados con insuficiencia cardaca e hipertensin pulmonar previas, incluso en aquellos que mostraron escasa respuesta a la dobutamina. Al igual que la amrinona, puede administrarse por va oral (con un 100% de biodisponibilidad) o intravenosa. De esta ltima forma la nica disponible en nuestro pas los efectos se comienzan a ver en 2-3 minutos. Se administra inicialmente con una dosis de carga de 50-75 g/kg y seguidamente en perfusin continua, a una dosis de 0,50 g/kg/minuto. Su vida media es de 2-3 horas, y se elimina, en ms del 80% por la orina sin metabolizar. Posee menos efectos secundarios que la amrinona, y no ocasiona trombocitopenia. Lo ms frecuente es la hipotensin ortosttica, seguido de cefalea, mialgias y retencin hidrosalina. Indicaciones (catecolaminas e inhibidores de la fosfodiesterasa) En la insuficiencia cardaca aguda grave (tabla 4). El frmaco de eleccin es sin duda la dobutamina, sola o asociada a dopamina a dosis bajas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (milrinona) se utilizan mucho ms raramente. En general slo se plantea su uso en situaciones

refractarias a catecolaminas o cuando aparece tolerancia a stas (de forma combinada). Pueden ser de especial utilidad en el campo del trasplante cardaco por su efecto vasodilatador pulmonar, para el manejo del fallo cardaco derecho con hipertensin pulmonar a la salida de bomba postrasplante. Asimismo, en pacientes en espera de trasplante cardaco que han precisado apoyo inotrpico prolongado con milrinona no se ha visto taquifilaxia ni tolerancia. Es importante recordar, que dado que estos frmacos facilitan la conduccin AV, es preciso digitalizar previamente a los pacientes con fibrilacin auricular.

La controversia de la infusin intermitente de inotrpicos Desde hace aos se sabe que la infusin aguda de inotrpicos (durante 3-4 das) resulta no slo en una mejora clnica inmediata, sino que puede mantenerse durante perodos de hasta 1-2 meses. Por lo tanto, se ha planteado la utilizacin de infusiones intermitentes de dobutamina, incluso en el contexto extrahospitalario, en pacientes con insuficiencia cardaca refractaria a la teraputica oral. El problema es que tambin sabemos que esta prctica puede aumentar la mortalidad de estos pacientes, predominantemente de forma sbita. Para explicar este fenmeno se han propuesto varias hiptesis: los efectos arritmgenos del AMPc, toxicidad cardaca directa del AMPc, el fenmeno de down-regulation de los adrenorreceptores beta y el propio coste energtico de la accin inotrpica. Por los motivos expuestos, existe cierta controversia en la literatura sobre la conveniencia de utilizar esta alternativa teraputica. Sin embargo, la experiencia clnica ensea que algunos pacientes en situacin crtica pueden mejorar notablemente tras infusiones cortas de dobutamina. Por lo tanto, parece perfectamente razonable asumir un cierto aumento de la mortalidad en pacientes seleccionados. Un ejemplo podra ser aquel paciente en el que no est indicado el trasplante cardaco y que permanece muy limitado funcionalmente (clase funcional III-IV) a pesar de optimizar el tratamiento convencional. En estos casos, la expectativa de vida ya est bastante reducida y la infusin intermitente de dobutamina puede suponer una mejora importante de su calidad de vida, por lo que no tendra sentido privar a los pacientes de esta alternativa. Clase II Digoxina Aunque durante muchos aos los frmacos digitlicos han desempeado un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva, en la actualidad su papel es bastante secundario ante la aparicin de otros frmacos mucho ms eficaces. Sin embargo, utilizada de forma conjunta con inhibidores de la ECA, diurticos y bloqueadores beta, puede proporcionar cierto beneficio clnico a largo plazo, mejorando la calidad de vida de los pacientes fundamentalmente a base de disminuir los episodios de insuficiencia cardaca y evitando ingresos hospitalarios. Tiene una modesta accin inotrpica, junto con la capacidad de inhibir los mecanismos compensadores neurohormonales y de disminuir la frecuencia cardaca en la fibrilacin auricular. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin selectiva de la bomba ATPasa Na+-K+ de la clula miocrdica, provocando un aumento transitorio de la concentracin de sodio intracelular, que a su vez, promueve la entrada de calcio, por un mecanismo de intercambio Na+-Ca2+. Estos diversos efectos dan como resultado final un incremento del gasto cardaco, descenso de la frecuencia cardaca, y reduccin de la presin y volumen telediastlicos pulmonares y de la presin capilar pulmonar. As, mejora los sntomas de congestin pulmonar e hipoperfusin perifrica, aumentando la capacidad funcional y tolerancia al ejercicio de los pacientes con insuficiencia cardaca.

Efectos inotrpicos A nivel cardaco, la digoxina aumenta la disponibilidad del calcio de la fibra miocrdica. En pacientes con disfuncin sistlica, la administracin de digoxina tiene un modesto efecto inotrpico positivo, que ocasiona una mejora del gasto cardaco, disminuye la presin en aurcula derecha y la presin capilar pulmonar, y disminuye la frecuencia cardaca. En pacientes con disfuncin diastlica, en teora puede provocar efectos deletreos al disminuir la relajacin miocrdica por el aumento de calcio citoplasmtico. Efecto modulador neurohumoral La digoxina tiene propiedades moduladoras neurohumorales, independientes del efecto inotrpico. En la insuficiencia cardaca existe un aumento reactivo del tono simptico, consecuencia de la disminucin de la sensibilidad de los barorreceptores a la presin arterial. Esto contribuye a aumentar los niveles de noradrenalina, renina y vasopresina de forma permanente. La digoxina disminuye la actividad plasmtica de la renina y, por tanto, disminuye los niveles de angiotensina II y aldosterona. Este descenso de la sntesis y secrecin de renina est produciendo tanto por efecto directo sobre el rin como por aumento del volumen minuto, inhibicin de la actividad simptica y aumento del pptido atrial natriurtico. Efectos electrofisiolgicos Adems del efecto inotrpico, la digoxina tiene un claro efecto cronotrpico negativo. Esta accin se ejerce a nivel tanto de las clulas automticas como del tejido de conduccin auricular y ventricular. Es debida al aumento del tono vagal, inhibicin del sistema simptico y tambin por un efecto directo sobre las clulas del tejido en conduccin. A dosis teraputicas, aumenta el tono vagal y reduce la actividad del sistema simptico perifrico, disminuyendo el automatismo e incrementando el potencial transmembrana de las clulas auriculares y del nodo AV, provocando un alargamiento del perodo refractario y enlentencimiento de la conduccin AV. A dosis altas, provoca disminucin de la frecuencia del nodo sinusal y puede ocasionar bradicardia, paros sinusales y bloqueo AV. A dosis txicas, la digoxina provoca un incremento del automatismo que puede desembocar en la aparicin de taquicardia por ectopia a nivel del nodo AV y sobre todo del sistema His-Purkinje, donde predomina la accin del sistema simptico, o bien, por fenmenos de reentrada consecuencia del enlentecimiento de la conduccin por la va normal. Farmacocintica La digoxina se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad que llega al 80%. En general, se consideran niveles teraputicos aquellos entre 0,5-1,5 ng/ml y txicos por encima de 2. No obstante, no existe buena correlacin entre los niveles y los efectos clnicos, siendo muy variable en los distintos paciente s. De hecho, existen acciones que se consiguen con dosis inferiores a las habituales, como son los efectos neurohormonales. Por va intravenosa, el efecto comienza a verse en 10-30 minutos, siendo mximo a las 2 horas. Su vida media es de 36-48 horas en individuos con funcin renal normal, lo que permite administrarla en una sola dosis diaria. La digoxina se excreta fundamentalmente por el rin, sin apenas biotransformacin, eliminndose diariamente un 30% de los depsitos del organismo. En la insuficiencia renal, la vida media de la

digoxina se alarga de 2 a 4 veces, precisando una reduccin de la dosis. La dosificacin de la digoxina debe individualizarse en funcin de la edad, peso corporal, funcin renal, grado de insuficiencia cardaca y situaciones clnicas y/o metablicas que pudieran estar alterando su respuesta. Por va intravenosa, una digitalizacin rpida requiere administrar 0,5 mg en una sola dosis, seguida de 0,25 mg cada 6-8 horas. Por va oral, se administran 0,25 mg cada 6-12 horas, con una dosis de mantenimiento de 0,25 mg alcanzndose niveles teraputicos en 5 das. Aunque en nuestro pas est muy extendida la costumbre de "descansar" no administrar las dosis de digoxina durante el fin de semana, no existe justificacin farmacolgica para esta prctica, salvo en el caso de pacientes ancianos, de bajo peso, o con funcin renal disminuida. Efectos secundarios Con niveles superiores a 2 ng/ml pueden aparecer diversos efectos secundarios (intoxicacin digitlica). Los ms frecuentes son gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarreas, dolor abdominal). Ms raramente aparece visin borrosa y alteracin de la percepcin de los colores. A nivel cardaco, la digoxina puede inducir todo tipo de arritmias; las ms frecuentes son las extrasstoles ventriculares, bloqueo AV de primer grado o ligera bradicardia. Puede llegar a producir taquicardias (tpicamente taquicardia auricular con bloqueo y taquicardia ventricular bidireccional) o bien grados avanzados de bloqueo AV. Factores clnicos y metablicos que modifican su respuesta Existen numerosos factores capaces de modificar la sensibilizacin de cada paciente a los digitlicos, destacando sobre todo la hipopotasemia, que aumenta la excitabilidad de la clula miocrdica y el riesgo de arritmias por digoxina, incluso cuando se administran dosis teraputicas. Tambin la hipoxemia y la acidosis son situaciones en las que se inhibe la ATPasa Na+-K+, disminuyendo los niveles de potasio, lo cual favorece la toxicidad. Indicaciones La digoxina tiene fundamentalmente dos indicaciones: a) tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica y b) control de la frecuencia cardaca en el flter y la fibrilacin auricular. En la insuficiencia cardaca crnica, la digoxina se administra conjuntamente con los inhibidores de la ECA, bloqueadores beta y diurticos. Est especialmente indicada en aquellos pacientes con insuficiencia cardaca y fibrilacin auricular, siendo ms controvertido su uso cuando permanecen en ritmo sinusal. Como ya se ha dicho, tanto el efecto inotrpico como el efecto de control de la frecuencia ventricular son ms bien modestos. De todas formas, estudios aleatorizados recientes han dejado establecido con claridad que este frmaco no aumenta la mortalidad (es el nico inotrpico positivo en el que esto se ha demostrado) y que confiere una ligera mejora sintomtica. Adems, pude reducir la incidencia de hospitalizacin por descompensacin.

Clase III Pimobendan y levosimendan Los frmacos inotrpicos de clase III son capaces de mejorar la contractilidad al aumentar la sensibilidad por el Ca2+ de las protenas contrctiles (sobre todo la troponina C) por un mecanismo intrnseco an no bien conocido. Ambos tienen, adems, la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa III, con los mismos efectos que amrinona y milrinona: aumentan el gasto cardaco, con disminucin de las presiones de llenado, y provocan vasodilatacin y descenso de las resistencias pulmonares, con escaso efecto sobre la frecuencia y la presin arterial media. El pimobendan a dosis de 2,5 a 5 mg mostr un efecto favorable sobre los sntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardaca leve. Sin embargo, estudios prospectivos han evidenciado que esas mismas dosis, empleadas en el tratamiento de enfermos en clase funcional II y III, aumentaban el riesgo de mortalidad. Aunque el resultado no fue estadsticamente significativo, hace poner en duda una vez ms el tratamiento inotrpico a largo plazo con frmacos que inhiben la fosfodiesterasa. El levosimendan, adems del efecto sensibilizador del calcio y de inhibir a la fosfodesterasa III, activa los canales de K+ ATP- dependientes de las clulas miocrdicas, y en recientes trabajos experimentales, a travs de sta accin, se logra disminuir el tamao del infarto al estimular la recuperacin del miocardio "aturdido". Al aumentar la contractilidad del miocardio aturdido y tambin mejorar la funcin diastlica, provoca mejora hemodinmica en pacientes con disfuncin ventricular. En dosis altas, al igual que otros inotrpicos, puede provocar taquicardia y arritmias. En la actualidad, estos frmacos no estn aprobados para su uso clnico. Clase IV Vesnarinona La vesnarinona es un agente inotrpico que se administra por va oral. Sus efectos son producto de complejos mecanismos de accin, que comprenden la actuacin sobre canales inicos de potasio y sodio en la membrana celular, aumentado sus niveles en el citoplasma de las clulas miocrdicas. Asimismo, acta inhibiendo dbilmente la fosfodiesterasa y aumentando la entrada de Ca2+. Como consecuencia de lo anterior, prolonga la duracin del potencial de accin y disminuye la frecuencia cardaca. De hecho, la vesnarinona tiene efectos antiarrtmicos de clase III, al igual que el sotalol. Adems, tiene efectos sobre la secrecin de determinadas citoquinas implicadas en el desarrollo y progresin de la insuficiencia cardaca crnica (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina 6 [IL6] etc.), por lo que se especula sobre el papel que pudiera desempear en la modulacin y tratamiento de la insuficiencia cardaca a largo plazo. Sin embargo, an quedan muchas dudas respecto a su manejo: as mientras que dosis altas (120 mg/da) demostraron eficacia, con dosis bajas no se observaba efecto beneficioso alguno a nivel hemodinmico. A pesar de ello, en los estudios aleatorizados ms recientes utilizando vesnarinona frente a placebo (en pacientes con fraccin de eyeccin inferior al 30%), se comprob, que la administracin prolongada del frmaco a dosis altas (120 mg /da), se asociaba a un aumento en la mortalidad de forma precoz (predominantemente muerte sbita), mientras que en la rama que recibi 60 mg/da se observ un nmero significativamente menor de muertes o empeoramientos clnicos que en el grupo placebo, consiguiendo una mejora en la calidad de vida de los pacientes.

Sin embargo, en los ltimos ensayos (Estudio VEST), incluso dosis de 60 mg/da se han asociado a un aumento en la mortalidad. El efecto secundario ms frecuente e importante de este frmaco es la neutropenia, que aparece hasta en el 3% de los pacientes tratados, precisando en casos determinados tratamientos con factor estimulante de las colonias granulocticas. En conclusin, el difcil manejo de la vesnarinona, as como la ausencia de datos a favor que apoyen el efecto beneficioso a largo plazo sobre la supervivencia, plantean serias dudas sobre su futuro. En la actualidad no est aprobado para su uso clnico. Conclusiones A pesar de ms de dos dcadas de intensa investigacin, el nico frmaco inotrpico positivo administrado por va oral disponible en clnica para el manejo de la insuficiencia cardaca sigue siendo la digoxina. Esto se debe principalmente a que los frmacos de clase III y IV, aunque tericamente muy atractivos, se asocian con un aumento de la mortalidad. Por otra parte, el uso de frmacos de clase I (especialmente las catecolaminas) por va parenteral en la insuficiencia cardaca aguda est firmemente establecida. En este contexto se muestran tremendamente eficaces y seguros. Ms controvertido es el uso de estos frmacos de forma crnica (infusiones intermitentes peridicas), donde pueden resultar en un aumento de la mortalidad, por lo que la relacin beneficio/riesgo debe valorarse en cada caso. Es interesante comprobar cmo, en el campo de los frmacos inotrpicos positivos, frmacos descubiertos hace ya muchos aos, eficaces, seguros y baratos (como son la digoxina y las catecolaminas) no han podido ser superados ni desplazados todava a pesar de la intensa actividad del mundo de la investigacin clnica y de la industria farmacutica.