UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II: ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. GLORIA MARIA HERRERA

ABRIL 2012

MSc. Gloria Mara Herrera ANALGESICOS Y ANTIPIRTICOS

INTRODUCCION El dolor es definido por la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor como una experiencia sensitiva y emocional desagradable, relacionada con un dao fsico real o potencial. Tiene un componente objetivo dado por la patologa como tal, y un componente subjetivo dependiente de factores personales y ambientales, siendo un sntoma especialmente frecuente en pacientes quirrgicos, en los que hay aumento de los dos componentes: Objetivo (dao tisular)que puede causar inflamacin y del subjetivo (estrs). LA INFLAMACION La inflamacin es una reaccin de la microcirculacin caracterizada por desplazamiento de lquidos y leucocitos de la sangre hacia el compartimiento extravascular. Los eventos nocivos como los estmulos qumicos o fsicos o infecciosos como microorganismos o parsitos resultan en la inflamacin del tejido conectivo de los vasos sanguneos en el sitio del evento. Los sntomas que se observan en la inflamacin son: eritemas, edemas, incremento de la temperatura, deterioro de funciones y dolor. Estos sntomas son el resultado de dao tisular en la perfusin de los capilares terminales que ocasiona escape de plasma a los espacios extracelulares por el incremento en la permeabilidad capilar ms la estimulacin de los receptores del dolor. Estas reacciones dependen de la liberacin de mediadores como Histamina, Serotonina, Prostaglandinas y Quininas. Despus de la reaccin inicial, la inflamacin se reduce a medida que los compuestos txicos son transportados por la sangre o cuando se termina el efecto nocivo. Debido al escape de plasma, a menudo es acompaado por emigracin de clulas sanguneas, como granulocitos y monocitos, haca el espacio extracelular, tambin ocurre una proliferacin de macrfagos y fibroblastos. Estos eventos usualmente sirven para combatir la agresin y para mantener la homeostasis, pero algunas veces, la inflamacin causa enfermedad como en el caso de la Artritis reumatoide. El dolor es percibido en toda la piel, parte de las mucosas, tejidos y rganos, sin embargo el cerebro y otros rganos no tienen receptores del dolor. El dolor se presenta cuando un estmulo ya sea fsico, trmico, qumico o elctrico, excede un cierto umbral de dolor que resulta en la liberacin de mediadores del dolor del tejido afectado. EL DOLOR El dolor puede ser somtico o visceral. Depende de donde ocurra. El somtico se genera en piel, msculos, articulaciones, huesos o tejido conectivo. El dolor visceral ocurre en el abdomen por ejemplo cuando se presentan clicos biliares, ulceras, apendicitis, etc. El tejido alterado o cualquier irritacin provocan la liberacin de compuestos endgenos o factores de dolor que estimulan receptores. Algunos son de baja potencia como los iones hidrgenos. El dolor usualmente se acompaa de un pH debajo de 6 y el dolor se intensifica cuando se incrementa la concentracin de los iones. Un efecto similar ocurre con los iones de potasio que escapan del espacio intracelular despus del dao y causan dolor cuando alcanzan una concentracin de 20 mmol/L en el espacio intersticial.

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Tambin actan algunas sustancias como neurotransmisores, tal es el caso de la Histamina en in concentraciones relativamente altas (arriba de 108 g/L, esta es una fuerte sustancia inductora del dolor. La acetilcolina en concentraciones altas, es por si misma un factor del dolor. La serotonina es la factor sustancia del dolor ms efectiva de los neurotransmisores. Un grupo de mediadores ms importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de las ms fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores y estn involucradas en el dolor crnico. receptores TERMORREGULACION Y FIEBRE El objetivo de la termorregulacin es mantener la temperatura corporal constante, alrededor de los 37 C, sin importar la temperatura ambiente. El control comienza en el hipotlamo anterior, que acta como hipotlamo centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel, se traducen en seales regulatorias cuando se requiere de un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo fsico, la sangre circula hacia la piel y la transpiracin se incrementa. Y en el caso de existir mucho fro, la l vasoconstriccin perifrica disminuye la disipacin de calor y la produccin de calor se incrementa. La fiebre se define como la elevacin de la temperatura por encima de la variacin diaria normal, cuyo variacin mecanismo consiste en un reajuste al alza del centro termorregulador, y se reserva para la temperatura mayor de 38 C; febrcula define la temperatura entre 37 37-38 C. La fiebre acompaa a casi todas las infecciones, debido a los componentes de los microorganismos componentes patgenos, como las bacterias gran positivas, gram negativas y los virus. Las sustancias involucradas s son los pirgenos exgenos, que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirgenos endgenos, como la interleucina 1 (IL-1). Esta interleucina causa la produccin de prostaglandinas que alteran el 1). metabolismo de las clulas regulatorias por la va del mecanismo del mensajero secundario AMP cclico (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de termorregulacin a una temperatura ms alta.

Agentes inductores y sustancias neuroqumicas La reaccin febril suele presentarse como resultado de la exposicin del cuerpo a microorganismos infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de inflamacin. Esta reaccin se inicia por los efectos de agentes inductores externos (bacterias, polen, polvos, vacunas, e cuerpos nitrados de fenol, protenas o productos de desintegracin de stas) o por toxinas polisacridas producidas por bacterias. Estos agentes inductores estimulan la produccin de pirgenos endgenos, ya estimulan se trate de mediadores solubles o citoquinas, por clulas de la lnea monocito macrofgica, linfocitos o monocito-macrofgica, clulas neoplsicas, infectadas por virus y otras. Entre las citoquinas circulantes con accin pirognica se encuentran la interleuquina1 y (IL1), la interleuquina 6 (IL6), el factor de necrosis tumoral y (FNT), el interfern y (INF) y la protena 1 inflamatoria del macrfago (PIM). No obstante,

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debemos sealar que el aumento de la temperatura no se debe slo a los efectos farmacolgicos de estos mediadores.

CLASIFICACION: Los analgsicos se agrupan, segn sus mecanismos de accin, en varios grupos: 1. Opiacios a. Opiceos menores Son un grupo de sustancias, la mayora sintticas como el tramadol ( adolonta) que imitan, con menor poder analgsico, la accin de los opioides. Corresponden al segundo escaln analgsico de la OMS. Aqu encontramos a: codena, dextropropoxifeno y tramadol b. Opiceos mayores Son un grupo de frmacos, unos naturales (opiceo) como la morfina y otros artificiales (opioide) como (opiceo) el fentanilo, que actan sobre los receptores opioides de las neuronas del sistema nervioso, imitando el poder analgsico de los opiceos endgenos. Son los frmacos analgsicos ms potentes cono conocidos y corresponden al tercer escaln analgsico de la OMS. Se pueden asociar y potencian su accin con los AINE, pero no es biolgicamente correcto asociarlos a opiceos menores. Los opiceos mayores no presentan techo teraputico, por lo que se puede aumentar la dosis segn la presencia de dolor y tolerancia del paciente. Presenta el inconveniente de que son sustancias estupefacientes y deprimen el sistema nervioso central en las primeras dosis. En este grupo estn: Buprenorfina, fentanilo, meperidina, metadona, morfina, oxicodona y uprenorfina, meperidina, Pentazocina Frmacos opiceos Los opioides son medicamentos analgsicos, es decir, que alivian el dolor. Hay estudios que han demostrado que el uso mdico adecuado de los compuestos analgsicos opioides, es decir, cu cuando se toman exactamente como fueron prescritos, es seguro, es una forma eficaz para controlar el dolor y rara vez causa adiccin.

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Mecanismo de accin de los opiceos Los opioides se unen tanto a receptores del SNC como a otros tejidos. Slo la forma levorotatoria posee actividad. La presencia de la forma ionizada es necesaria para la interaccin entre el ligando aninico y el receptor La unin de un opioide endgeno u exgeno promueve la inhibicin del segundo mensajero, alterando el transporte de calcio en la membrana celular, impidiendo de esta manera la liberacin del neuro transmisor en el espacio presinptico. Clasificacin de los opiceos: I. Derivados Fenantrnico (grupo de la morfina) II. Derivados Bencilisoquinolnicos III. Grupo de la Mepiridina IV. Grupo de la Metadona V. Grupo de los Agonistas Antagonistas VI. Antagonistas de los opiceos VII. Agonistas Morfina, Codena, Tebana, Herona, Diacetilmorfina (derivado sinttico de la morfina Pavaverina, Noscapina Meperidina, (Demerol), Fentanilo, Difenoxilato, Loperamida Metadona, Dextropropoxifeno, Dextrometorfano Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina, Tramadol, Levalorfan Nalorfina, Naloxona, Naltrexona. Morfina, codena, metadona, oxicodona, meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil

Efectos farmacolgicos de los opioides La morfina es la droga patrn del grupo de los analgsicos opioides. Acta sobre todos los receptores de los opioides. Entre los efectos que producen los frmacos opioides se destacan: Analgesia Somnolencia Cambios del estado de nimo Depresin respiratoria Nauseas Vmitos Miosis Disminucin de la motilidad del tubo digestivo Receptores Opiceos Dentro del SNC existen 3 tipos de receptores de opioides: (mu), (kappa) y (delta). Receptores : Se encuentran asociados a la protena G inhibitoria de la adenilatociclasa. Los efectos generados por su activacin incluyen: Analgesia supra espinal (1) Miosis Depresin respiratoria (2) Sedacin Hipnosis

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Inhibicin del peristaltismo intestinal(2) La mayor parte de los opioides utilizados en la prctica clnica son relativamente selectivos por los receptores . Asimismo, existen dos subclases de receptores : 1 y 2 Receptores : se encuentran asociados a la protena G inhibitoria. Los efectos mediados por este tipo de receptor incluyen: Analgesia espinal (1) Miosis Disforia Depresin respiratoria Existen 3 tipos de subtipos de receptores : 1, 2 y 3 (receptor de nalorfina) Receptores : su mecanismo de transduccin incluye la inhibicin de la adenilatociclasa. Su efecto principal es la analgesia. Existen a su vez dos subclases de receptores : 1 y 2 Principales estructuras de los analgsicos opioides
N CH3 HO N CH2 CH CH2 N CH3 CH3 C C CH3 OH CH3 OCH3

HO

O
(-) Morfina

OH

HO

O
Naloxona

HO

Buprenorfina

CH3 H3C N CH3 CH3 HO

Pentazocina

CH

C CH3

H2C H3C N CH3 N COOC2H5

CH2 O C

H2C OH
Meperidina

N N CH3

C C 2H 5

C 2H 5 CH2CH N

CH3

OH3C

Tramadol

Fentanilo Metadona

CH3 CH3

Qumica de los analgsicos opioides El prototipo de los analgsicos opioides es la Morfina, principal alcaloide obtenido de la amapola del opio (Papaver somniferum). La Morfina se aisl como alcaloide puro por un farmacutico alemn en 1803. El ismero Levorotatorio de la morfina es el que presenta actividad, el ismero dextrorotatorio es inactivo

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H 3C

N
1 2
3

10 11

9 14

D C
5 6

CH 3
7

B E
O

A
4

HO

O
(+) Morfina

OH

HO

OH

(-) Morfina

a. La estructura de la Morfina es un pentaciclico rgido, que contra de un anillo de benceno (A); dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturado (B Y C); un anillo piperidina (D); y un anillo dihidrofurano (E). Los anillos A, B y C forman el sistema de anillos del fenantreno. Este sistema de anillos tiene poca flexibilidad conformacional. El anillo A y el grupo OH en la posicin 3 le confiere la caracterstica estructural importante para la actividad analgsica, la eliminacin de este grupo OH reduce la actividad analgsica por 10 veces. b. Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenlico en el C3 (pKa 9.9) y un OH allico en el C6 c. Un enlace ter entre el C4 y el C5 d. Una insaturacin entre el C7 y C8 e. Una funcin bsica de una amina terciaria en la posicin 17 f. Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C14), exhibiendo la Morfina un alto grado de estreo selectividad en la accin analgsica. Solamente la (-) Morfina, es activa La Morfina, as como la mayora de los analgsicos opioides, son funcionalmente compuestos bsicos tanto farmacuticamente como fisiolgicamente debido a la presencia de la amina terciaria. Por lo tanto, la morfina existe como un catin a pH fisiolgico, y forma fcilmente sales con cidos apropiados (productos comerciales son el sulfato y clorhidrato)
17 10 9

Nitrogeno, Amina terciaria

CH3

1 2
3

11

D C
5 6

B 14 E
O

8 7

Enlace insaturado aliciclico Grupo Hidroxilo, alcoholico

A
4

HO

OH

(-) Morfina

Puente eter Grupo Hidroxilo, fenlico

Relacin estructura - actividad analgesica de la Morfina

Saturacin Aumenta la potencia

OH
Oxidacin Eterificacin Aumento de la potencia

Grupo Voluminoso Desmetilacin

Antagonosta Disminuye la potencia

OH
Eterificacin Disminuye la potencia

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Principales rutas de Biotransformacin de la Morfina

Preparacin de la Morfina: La morfina se puede preparar por sntesis total, pero debido a la complejidad de la molcula hace que este enfoque no es viable comercialmente. Incluso en la actualidad la morfina se deriva de la fuente natural y varios anlogos preparados a partir del mismo.
Sintesis de Clorhidrato de Diamorfina o Clorhidrato de Diacetilmorfina
H 3 COOC N CH 3 .HCl.H 2O

HO

CH 3

(i) (CH3 CO)2 O Anhidrido Actico (ii) HCl

HO
Morfina

H 3 COOC
Diamorfina

Sintesis del Clorhidrato de M etadona

HCH 3 C N H 3C
+

CH 2 Cl CH 3 2

CHCN
C2 H5 MgBr

Difenilacetonitrilo (ii) NaNH2 (Sodamida)

CN

CH 2 CH(CH 3 )N(CH 3 ) 2 4-(dimetilamino)-2,2-difenil-valeronitrilo

2-cloro-1-dimetil-aminopropano

CH 2 CH 3 C 2H 5 C C N M g Br OC
Hidrolisis (HCl)

CH 2 CH CH 3

N(CH 3 ) 2 .HCl

CH 2 CH(CH 3 )N(CH 3 ) 2

Clorhidrato de Metadona

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Sintesis del clorhidrato de Difenoxilato COOC2H5 CH2 N

Etil-4-fenil-isonipecolato 2,2-difenil-4-bromobutironitrilo

Br

CH2 CH2

CH2CN

Condensacin a Reflujo Tolueno; HCl

CN N CH2 CH2 C

. HCl
COOC2H5
Clorhidrato de Difenoxilato

Sintesis del Clorhidrato de Nalorfina

HO
CNBr

HO

HO

H N CH3

O
Bromuro de Cianogeno

H N CN

Hidrolisis

H N H

HO

Morfina

HO HO

anlogo ciano

HO
Desmetilmorfina

(i) BrCH2 CHCH2 Bromuro de Alilo (ii) HCl

H N CH2 CH CH 2 . HCl

HO
Sintesis del Citrato de Fentanilo O H 3C CH 2 C Cl

Clorhidrato de Nalorfina

Condensado

O H 3C CH 2 C N NH

(i) ClCH 2 CH 2
Cloruro de Fentanilo (Condensado) (ii) Acido Citrco

HN

NH

HCl

Cloruro de propionilo

N-(4-piperidilo)-anilina

N-(4-piperidilo)-propioanilida

O H 2 CH 2 C C N N CH 2 CH 2

CH 2 COOH

. HO C

COOH

CH 2 COOH
Citrato de Fentanilo

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Sintesis del Clorhidrato de Dextrometorfano CH3 N

(i) Resolver para obtener d-enantiomorfina

H3CO

H3CO H N CH3

HO
5

8 4 7 6 3

(ii)

N (CH3)3 OH

HBr

H N CH3.HBr.H2O

d-1-(p-hidroxibelcil)-2-metil-1,2,3 ,4,5,6,7,8-octahidroquinina

Feniltrimetil-Hidroxido de Amonio (Metilacin)

Dextrometorfano base

Clorhidrato de Dextrometorfano

2. Frmacos coadyuvantes Llamamos coadyuvantes a un grupo muy heterogneo de frmacos que sin ser primariamente analgsicos, se utilizan con distintas finalidades en el tratamiento de pacientes con dolor. As, pueden usarse para potenciar el efecto analgsico de los analgsicos convencionales AINE, no opioides y opioides; o bien pueden utilizarse como analgsicos primarios, incluso siendo considerados como frmacos de primera lnea analgsica, lo que sucede con los antidepresivos en algunas situaciones de dolor neuroptico, en estas dos situaciones hablaremos de coanalgsicos. Pero tambin pueden utilizarse para disminuir los efectos adversos de los analgsicos (antiemticos o laxantes) o para tratar los sntomas concomitantes que exacerban el dolor, en cuyo caso los denominaremos coadyuvantes no coanalgsicos. Los coadyuvantes pueden ser clasificados segn el esquema siguiente: Coadyuvantes Coanalgsicos: Antidepresivos, Anticonvulsivantes, Anestsicos locales, Corticoesteroides, Bifosfonatos, Calcitonina, Antagonistas NMDA, Baclofeno, Clonidina, Tpicos No coanalgsicos: Neurolpticos, Ansiolticos, Antiemticos, Laxantes, Psicoestimulantes, Hipnticos, Antagonistas histamina Los coadyuvantes con propiedades analgsicas (coanalgsicos) que pueden ser utilizados en pacientes con dolor son: Los antidepresivos, (amitriptilina, doxepina, trazolona, imipramina y clorimipramina), grupo de frmacos que aumentan la concentracin de aminas neurotransmisoras en la sinapsis. Los frmacos de este grupo se suelen dividir en tricclicos heterocclcicos e inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina. Slo los tricclicos y ms concretamente la amitriptilina han demostrado su eficacia en el dolor. Los anticonvulsivantes, (como carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, pregabalina, topiramato y clonazepam) son elementos de gran potencialidad para el tratamiento del dolor lancinante. Los anestsicos locales, se basan en su actuacin sobre los canales del Na+ y pueden administrarse por va tpica (prilocana/lidocana), por va endovenosa (lidocana) y por va oral (mexiletina) Los corticosteroides, utilizados por su efecto antiinflamatorio, principalmente en procesos oncolgicos y reumticos Los bifosfonatos, usados en osteoporosis severas con una valoracin global del riesgo de fractura del sujeto

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La calcitonina, como tratamiento de la osteoporosis posmenopusica e hipercalcemia, as como en el dolor asociado a metstasis seas Los antagonistas NMDA, actan directamente sobre la corteza cerebral y el sistema lmbico y antagonizan competitivamente sobre receptores NMDA Baclofeno, se administra cuando predomina el dolor por espasticidad de la musculatura estriada La clonidina, se utiliza en combinacin con opioides o con anestsicos locales por va espina Va tpica se utiliza la capsaicina y una combinacin de anestsicos locales (lidocana/ prilocana) 3. Analgesicos y antipitericos (AINEs) Los aines son un grupo heterogneo de frmacos generalmente no relacionados entre s, que tienen acciones teraputicas analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas. Los AINEs son frmacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los ms comnmente ingeridos tienen pocos efectos txicos, incluso en cantidades significativas. Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura qumica: 1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs ms txicos, oxifenbutazona, propifenazona, feprazona, aminofenazona, nifenazona, suxibuzona y dipirona (metamizol). 2. Fenamatos (derivados del cido antranlico): cido mefenmico y meclofenamato, cido flufenmico, Niflmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, cido tolfenmico, cido meclofenmico, Tolfenmico 3. Derivados del cido actico: Indolactico: indometacina, acametacina, glucametacina, proglumetacina, oxametacina, tolmetin, sulindaco y etodolaco. Arilactico: Aceclofenac, diclofenac, ketorolaco, fentiazac y nebumetona. 4. Derivados del cido arilpropinico: butibufeno, carprofeno, fenbufen, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, procetofeno, piroprofeno, suprofeno y tiaprofeno. 5. Derivados del cido enlico (Oxicames): Droxicam, isoxicam, meloxicam, piroxicam, sidoxicam y tenoxicam. 6. Derivados del cido salicilco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil saliclico, Sulfasalazina, Olsalazina, salicilamida, clonixinato de lisina, benorilato 7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofn), analgsico y antipirtico, pero con poca actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgsicos-antipirticos pero no antiinflamatorios.

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RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD: TRUCTURA

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SALICILATOS: A pesar de la introduccin de nuevos frmacos el cido acetilsaliclico (Aspirina) es el antiinflamatorio y analgsico-antipirtico mas recetado y constituye el compuesto estndar en la comparacin y antipirtico evaluacin de otros productos La Aspirina es el analgsico ms comn aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgsico y antirreumtico, es importante saber que puede intervenir en el sndrome de Reye y constituir una causa comn de intoxicacin letal en nios de corta edad, as como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia. PROPIEDADES QUIMICAS: El Acido saliclico (cido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en forma tan externa; por tal razn, se han sintetizado para uso sistmico varios derivados de l; comprenden dos grandes clases que son los esteres de cido saliclico obtenido por sustitucin del grupo carboxilo y lo los esteres de salicilato de cidos orgnicos en que se retiene el grupo carboxilo del cido saliclico y se hace la sustitucin en el grupo hidroxilo

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Algunas frmulas estructurales de los Salicilatos:

ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; SINTESIS
COOH COOH

+
OH
A c id o S a lic lic o

(CH

3 CO) 2 O

-CH
A n h id r id o a c tic o

3 COOH

OCOCH
A s p ir in a

SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; SINTESIS
COOH O H HOOC OH SOCl
2

COOH O

O C

OH

+
Acido Saliclico 2 m oles

C loruro de tionilo

-H 2 O

Salsalate

SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt. SINTESIS
COOH COONa

2
OH
Acido Salicilico

Na 2 CO 3

2
OH

+
Salicilato de Sodio

H 2O

CO 2

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DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgsico derivado de la anilina (alquitrn de hulla). El acetaminofen es frmaco eficaz que puede utilizarse en vez de la Aspirina como analgsico-antipirtico; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es til para combatir trastornos inflamatorios. Propiedades Qumicas: Las relaciones entre los frmacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguiente figura. La actividad antipirtica de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introduccin de otros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la toxicidad sin prdida de su accin antipirtica. Los mejores resultados se logran con los esteres de alquil fenlicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y la fenacetina.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN): 4-Hydroxyacetanilide ; Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl). SINTESIS

OH
Reduccin

OH (CH3CO)2O
Anhidrido actico

OH

+CH3COOH NO2
p-Nitrofenol

NH2
p-aminofenol

Acido actico glacial

NHCOCH3
Paracetamol

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

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1. INDOLACETICO:

La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de frmacos con propiedades antiinflamatorias. Fue introducido para tratar la artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar que se us ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congnere menos txico pero eficaz de la indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente. PROPIEDADES QUIMICAS: 1. El sulindac guarda relacin estructural estrecha con la indometacina. Es poco probable que el Sulindac, un sulfxido, por si solo genere notable eficacia terapetica intrnseca, y gran parte de su actidad farmacolgica reside en su metabolito sulfuro. 2. La frmula estructural de la Indometacina es un derivado indlico metilado SINTESIS DE LA INDOMETACINA
NH2 NaNO 2 /HCl H 3 CO
p-anisidina

N.Cl Na 2 SO 3 H 3 CO

NHNH

0 - 5 H 3 CO
Sulfito de Sodio (R educcin) p-m etoxi-fenil-hidracina

p-m etoxi-fenil-cloruro de diazono

NH NH2 NH2 H 3 CO CH2

A Exam ina R eorganizar

N C

M etil levulinato

C H 3 S intesis Indol-Fisher

CH3

H 3 CO

CH2 CH2
A Hidrazona

COOCH

COOH H N CH3
(i) H idrolisis (ii) Esterificacin para el ester t-butil (iii) Aciclacin con cloruro de benzoilo p-cloruros derivados

Ciclacin

-NH 3

H 3 CO

CH 3 COOH

(iv) D esbutilacin

CO N CH3

Cl

H 3 CO

CH 3 COOH

Indometacina

2. ARILACETICO: El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del cido actico heteroarilico con distintas caractersticas farmacolgicas. El diclofenac es un derivado del cido fenilactico creado especficamente como antiinflamatorio.
O NaOC CH2 NH Cl
To lm etin Diclofena c Sod ico

Cl O H 3C C CH3 N CH 2 COOH

O N COOH
K etorolac

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S inte s is d e l D ic lo fe na c S d ic o
NH2 Cl Cl Ac 2 O Cl NHAc Cl Bromobenceno K2CO3 / SNRAr, Cu Cl Ac N Cl NaOH H2O /

H N Cl Cl

ClCH2COCl Et3N, CH2Cl Cl N

COCH Cl

2 Cl

O AlCl3 160 C 2h Cl N Cl

CH 2 COO Na NaOH H2O / Cl H N Cl

D iclo fe na c S d ico

La 2,6-dicloroanilina se arila con bromobenceno para dar 2,6-diclorofenilamina. La etapa de arilacin es una sustitucin nucleoflica radicalaria aromtica (SNRAr). El tomo de H2 amlico de la acetanilida es relativamente acido y puede ser abstrado por la base durante la SNRAr, dando el correspondiente anin que es mejor mucleofilo que la anilina. Despus se hidroliza la amida para obtener la 2,6diclorodifenilamina. La reaccin de sta con cloruro dicloroacetilo da una nueva amida que en condiciones enrgicas experimenta una sustitucin electroflica aromtica (SEAr) regioselectiva en la posicin orto por tratarse de un proceso intramolecular. La hidrlisis posterior da el Diclofenac Sdico Un procedimiento alternativo relacionado con el anterior se expone as:
S in te s is d e l D ic lo fe n a c S d ic o
O H N Cl Cl COCOCl N Cl Cl

ClCOCOCl Et3N, CH2Cl2

AlCl3 1, 2 - dicloroetano Cl

O N Cl

1) NH2NH2/KOH Etilenglicol / 2) H3O+ N Cl

CH 2 COO Na O NaOH N Cl H2O / Cl Cl H

D ic lo fen a c S d ic o

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DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO Los derivados del cido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideos tiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categora comparten todas las caractersticas nocivas del grupo global de frmacos. An ms, su proliferacin rpida y la gran promocin de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros de este grupo son ms notables que las diferencias.
CH3 CH3 (CH)3CHCH 2 CHCOOH CH3O
Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno

CHCOOH O CH3 CHCOOH

O C CH3 CHCOOH
Ketoprofeno Oxaprozina

O CH2CH2COOH N O

H3C CH COOH

Flurbiprofeno

SINTESIS DEL NAPROXENO

O C (CH3CO)2O H3CO
6-Metoxinaftaleno Acilacin

CH3 (i) Reaccin Kindler Wilgerodt

H3CO
2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(ii) Esterificacin (iii) Alquilacin (iv) Hidrolisis CH3 CHCOOH

H3CO (+-)-Naproxeno

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Sintesis del Ibuprofeno

COOEt CH3 H3C
Ibufenac

CH2COOH
EtOH H2 SO4

CH3 H3C COOEt CH3

CH2COOEt
COO3Et2

H CH3 H3C COOH CH3 COOEt

EtO; EtOH

EtO- , EtOH Metil H3C

CH3

COOEt H O+ / 3 - CO2 H3C

CH3

Ibuprofeno

PIRAZOLONAS: Estos frmacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sido utilizados en seres humanos desde hace muchos aos; la fenilbutazona, si bien no es un frmaco de primera eleccin, si es el ms importante desde el punto de vista terapetico.

SINTESIS DIPIRONA

N N

CH 3

O HOCH 2 SO 2 Na
Bisulfito de Sodio y form aldehido

N N

CH 3 (CH 3 ) 2 SO 4
Dim etilsulfato

O H 3C N

N N

CH 3

H 2N

CH 3

NaSO 2 CH 2 NH
Melubrin

CH 3 NaSO 2 CH 2

CH 3

Dipirona

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANLICO: Son conocidos, tambin, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgsicos; el grupo incluye los cidos mefenmico, meclofenmico y niflmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son ms antiinflamatorios que analgsicos y antipirticos. El cido mefenmico ha sido recomendado para el tratamiento del sndrome de tensin premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clnicos) que avalen su uso en esta indicacin con preferencia a otros AINEs.

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CO2H

CO2H

NH CH3

NH CH3

CH3
Acido Mefenmico Acido Flufenmico

CF3

SINTESIS
COOK COOH H 2N H 3C
o -c lo ro -a c id o b en zo ic o 2 ,3 -X y led in a C o n d en s a c i n

Cl

NH H 3C CH3

K 2 CO CH3 -HCl

S a l p o t s ic a d el c id o m efen m ic o

COOH NH

HCl
H 3C CH3

A c id o M efe n m ic o

MECANISMO DE ACCION Todos sus efectos se relacionan con la inhibicin de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibicin de la produccin de prostaglandinas. El AAS es el nico que produce una inhibicin irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio est claramente relacionado con la inhibicin de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibicin de la COX-1. Los AINEs son, en general, cidos dbiles que son secuestrados al interior de las clulas que se encuentran en medios cidos, como es el caso del estmago, el rin o las articulaciones inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento inico El principal mecanismo de accin de estos frmacos es la inhibicin de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresin de la sntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipdicas que poseen un gran espectro de acciones biolgicas; ellos son productos que surgen de la oxigenacin de cidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El cido Araquidnico, es un cido graso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores ms importantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actan a nivel local (autacoides), regulando procesos homeostticos como la proteccin gstrica, vasodilatacin, inhibicin de la agregacin plaquetaria (PGI2) o estimulacin de la misma (TXA2), relajacin o constriccin de la va area y estimulacin de la contraccin uterina. Asimismo participan en el aumento de la filtracin glomerular y de la excrecin de agua y sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminucin de la presin intraocular. Las prostaglandinas tambin regulan situaciones patolgicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre. Bsicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformacin de cido Araquidnico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del cido araquidnico se desplace a

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otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dar lugar a un aumento de la produccin de otros mediadores qumicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). El incremento en la formacin de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresin de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, ste es el mecanismo responsable del aumento de concentracin de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.
MEMBRANA CELULAR (Fosfolipidos)

Estmulos fsicos, qumicos, inflamatorios y mitognicos

Fosfolpasa A2 Lipooxigenasa Acido Araquidnico

Ciclooxigenasa

COX1
Constitutiva

Tracto GI Rin Plaquetas Inflamacin

Inflamacin Tracto GI Rin Ciclooxigenasa

HPETE

COX2
Inducible AINEs PGG2 Ciclooxigenasa Sitio de la peroxidasa LTB4 PGH2 LTC4
AINEs Coxibs Glucocorticoides

LTA4

Tromboxano Sintetasa
LTD4

PGI2 Endotelio Rin Plaquetas Cerebro

PGD2 Mastocitos Cerebro Vas areas

PGE2 Cerebro Rin Plaquetas Musc. Liso Vascular

PGE 2 tero Vas areas Musc. Liso Vascular Ojo

TXA2

TXB2

LTE4

Plaquetas, Musc. Liso Vascular, macrfagos, rin.

LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO. HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos

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