Anda di halaman 1dari 31

LAPORAN DISKUSI TUTORIAL BLOK 5 ENDOKRINOLOGI SKENARIO 1

EFEK METABOLIK GLUKOKORTIKOID DAN KAITANNYA DENGAN REGULASI ACTH

Disusun Oleh : Kelompok 8 Aulia Muhammad Fikri Azzam Sakif D Hermawan Andhika K Lina Kristanti Martha Oktavia Dewi Mega Aini Rahma Melinda Didi Y Mira Rizki Ramadhan Nadya Kemala Amira Reyhana M. B Sausan Hana Maharani (G 0011045) (G 0011049) (G 0011107) (G 0011127) (G 0011133) (G 0011135) (G 0011137) (G 0011139) (G 0011145) (G 0011167) (G 0011193)

Tutor : Mujosemedi, Drs.,Msc. PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET 2011

BAB I PENDAHULUAN Makhkluk hidup terus mengembangkan struktur dan fungsinya yang kompleks, oleh karena itu integrasi berbagai komponen dalam diri makhluk hidup menjadi penting sekali dalam hidupnya. Integrasi dalam tubuh manusia ini depegaruhi oleh dua sistem yaitu sistem saraf pusat dan sistem endokrin. Kedua sistem ini berhubungan secara embriologis, anatomis dan fungsional. Terdapat hubungan anatomis antara sistem saraf pusat dan sistem endokrin terutama melalui hipotalamus. Sehingga, rangsangan yang mengganggu sistem saraf pusat seringkali juga mengubah fungsi endokrin. Sebaliknya perubahan fungsi sistem endokrin dapat berakibat pada fungsi sistem saraf pusat. Paduan kerja sama antara sistem neuroendokrin membantu organisme memberikan reaksi maksimal terhadap rangsangan, baik dari internal maupun eksternal. Seperti pada kasus di skenario 1 : Seorang laki-laki umur 23 tahun periksa dokter dengan keluhan muka bengkak disertai badan terasa lemah. Sejak 5 tahun penderita sering minum obat penambah berat badan yang mengandung kortikosteroid yang dibeli di toko obat. Pada pemeriksaan fisik didapatkan tekanan sistolik 90 mmHg dan diastolik 60 mmHg, muka terlihat moon face. Hasil laboratorium glukosa 70 mg/dL, natrium 121 meq/mL, kalium 2,9 meq/mL, kalsium 7,1meq/mL. Hasil pemeriksaan CT scan kepala menunjukkan kelenjar hypthalamus dan pituitary normal. Dokter merencanakan pemeriksaan beberapa hormon yang diperlukan untuk menentukan diagnosis penyakit tersebut. Hormon apa saja yang berhubungan dengan penyakit tersebut? Dari skenario tersebut terlihat jelas bahwa pasien mengalami kelainan sistem endokrin. Gejala klinis yang timbul pada pasien disertai dengan hasil pemeriksaan tersebut di atas dapat mengarah pada suatu kesimpulan diagnosis penyakit. Selain itu penyimpulan diagnosis penyakit juga bisa dilihat dari patogenesis dan patofisiologi penyakit tersebut, sehingga

selanjutnya dapat ditentukan bagaimana penatalaksanaan yang paling tepat untuk pasien dalam kasus.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA I. Kelenjar Endokrin Kelenjar endokrin merupakan sekelompok susunan sel yang mempunyai susunan mikroskopis sangat sederhana. Kelompok ini terdiri dari deretan sel-sel, lempengan atau gumpalan sel disokong oleh jaringan ikat halus yang banyak mengandung pembuluh kapiler Kelenjar endokrin adalah kelenjar yang mengeluarkan hasil sekresinya (berupa hormon) langsung ke dalam sistem pembuluh darah, karena tidak mempunyai saluran atau kelenjar buntu. Selanjutnya hormon tersebut dibawa ke sel-sel target (responsive cells) tempat terjadinya efek hormon, dengan syarat sel target tersebut memiliki reseptor-reseptor spesifik. Ada tiga bentuk struktur kimia hormon yaitu Hormon Peptida/protein (kelenjar pankreas, hipotalamus), Hormon Asam Amino (Tirosin, Adrenalin / Noradrenalin) Kortikosteroid). Fungsi dari sistem endokrin ini diantaranya : a. Respon terhadap stres dan cedera Respon ini dapat diwujudkan dengan serangkaian reaksi yang ditujukan untuk mempertahankan tekanan darah dan mempertahankan hidup. Yang terlibat dalam mekanisme ini adalah aksis hipotalamushipofisis-adrenal b. Pertumbuhan dan perkembangan c. Reproduksi d. Homeostasis ion Makhluk hidup hidup dalam lingkunagn eksternal yang berubah-ubah. Tetapi sel dan jaringan harus hidup dalam lingkungan internal yang konstan. Fungsi ini dilakukan oleh sistem endokrin dengan mengatur kadar kalium, air dan basa. Hormon yang mengatur mekanisme ini adalah ADH dan aldosteron. e. Metabolisme energi dan Hormon Steroid (Estrogen, Progesteron dan

Metabolisme basal dapat meningkat karena adanya pengaruh dari hormon tiroid dan kerja sama dengan hormon gastrointestina dan pankreas. f. Respons terhadap kekebalan tubuh Pengaturan kortisol dan pengeluaran sitokin pberepngaruh terhadap imunitas yang dieprantarai oleh sel. (Price, 2006)

II.

Glukokortikoid Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat (Guyton and Hall, 2007). Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon ACTH yang disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing

Factor/Hormone) dari hipotalamus. ACTH ini mengaktifkan sel adrenokortikal untuk memproduksi steroid melalui peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP). Kortisol ini apabila berlebih mempunyai umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH dan CRF yang masing-masing mengarah pada hipofisis dan hipotalamus agar sekresi CRF, ACTH, dan kortisol kembali menjadi normal (Guyton and Hall, 2007). Berlawanan dengan aldosteron, kortisol pada keadaan tertentu dapat menyebabkan retensi Na+ dan meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih kecil daripada aldosteron. Hal ini disebabkan karena kortisol dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli; selain itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli ginjal (Gunawan et.al, 2007).

Glukokortikoid mempunyai efek terhadap semua sistem didalam tubuh, diantaranya : 1. Metabolisme Karbohidrat : Meningkatkan glukoneogenesis Mengurangi penggunaan glukosa di jaringan perifer dengan cara menghambat uptake dan penggunaan glukosa oleh jaringan mungkin melalui hambatan transporter glucose ( 3 ) Lemak : Meningkatkan lipolisis dijaringan lemak Pada penggunaan khronis dapat terjadi redistribusi sentral lemak didaerah dorsocervical,bagian belakang leher ( Buffalo hump ) muka ( moon face ) supraclavicular,mediastinum anterior dan mesenterium. Mekanisme terjadinya redistribusi ini tidak jelas. Protein : Meningkatkan pemecahan protein menjadi asam amino dijaringan perifer yang kemudian digunakan untuk

glukoneogenesis. 2. Efek terhadap proses keradangan dan fungsi immunologis: Produksi normal dari glukokortikoid endogen tidak akan berpengaruh secara bermakna terhadap proses keradangan dan penyembuhan. Kelebihan glukokortikoid endogen dapat menekan fungsi immunologis dan dapat mengaktifasi infeksi latent. Efek immunosupressi ini digunakan dalam pengobatan penyakitpenyakit autoimmune,proses inflammasi dan transplantasi organ. Peran glukokortikoid dalam proses immunologis dan inflammasi adalah : o Merangsang pembentukan protein ( lipocortin ) yang menghambat phospholipase A2 sehingga mencegah aktivasi kaskade asam arachidonat dan pengeluaran prostaglandin.
6

o Menurunkan jumlah limfosit dan monosit diperifer dalam 4 jam, hal ini terjadi karena terjadi redistribusi temporer limfosit dari intravaskular kedalam limpa, kelenjar

limfe,ductus thoracicus dan sumsum tulang. o Meningkatkan pengeluaran granulosit dari sumsum tulang kesirkulasi, tapi menghambat akumulasi netrofil pada daerah keradangan. o Meningkatkan proses apoptosis o Menghambat sintesis cytokine o Menghambat nitric oxyd synthetase o Menghambat respon proliferatif monosit terhadap Colony Stimulating Factor dan differensiasinya menjadi makrofag o Menghambat fungsi fagositik dan sitotoksik makrofag o Menghambat pengeluaran sel-sel radang dan cairan ketempat keradangan o Menghambat plasminogen activators ( PAs ) yang merubah plasminogen menjadi plasmin yang berperan dalam pemecahan kininogen menjadi kinin yang berfungsi sebagai vasodilator dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. (Orth DN, 1998)

III.

Cushing Sindrome Cushing sindrome adalah suatu keadaan yang disebabkan oleh efek metabolik gabungan dari peninggian kadar glukokortikoid dalam darah yang menetap. Sindrom cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofiseal-adrenal (spontan). Sindrom cushing introgenik dijumpai pada penderita artritis reumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai antiinflamasi. Pada sindrom cushing spontan, hiperfungsi

korteks adrenal terjadi sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. Sindrom cushing dapat dibagi menjadi dua jenis : Dependen ACTH Hiperfungsi korteks adrenal disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipfisis yang abnormal dan berlebihan yang mungkin merupakan akibat adanya hiperfungsi kortekas adrenal nontumor dan sindrom ACTH ektopik Independen ACTH Keabnormalan sekresi pada adrenal ini disebabkan adanya hiperplasia korteks adrenal autonom dan hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma/karsinoma). (Price,2006) Penyebab Sindrom Cushing yang paling sering adalah sekresi ACTH yang berlebihan, ditandai dengan kadar ACTH plasma pada kortisol tinggi. Fenotip Cushingoid ditandai dengan deselerasi pertumbuhan linier, disertai pertambahan berat badan sehingga menyebabkan moon face, obesitas trunkal, dan buffalo hump. Gambaran lain yang sering ditemukan adalah striae, plethora, rash, atrofi otot, osteoporosis, dan hipertensi. Selain menghambat sisntesis kolagen dan meningkatkan katabolisme protein, glukokortikoid juga menekan pertumbuhan sentral yaitu menghambat sekresi GH dengan meningkatkan kadar somatostatin dan menekan sintesis GH.

BAB III DISKUSI/PEMBAHASAN

I.

Mekanisme Regulasi ACTH Tahapan dari mekanisme kerja ACTH (kortikotropin) adalah : 1. ACTH adalah produk dari proses pasca translasi prekursor polipeptida Pro-Opiomelanokortin, Organ target ACTH adalah korteks adrenal tempat kortikotropin terikat. 2. Setelah di korteks adrenal, ACTH akan memacu perubahan Kolesterol menjadi pregnolon. 3. Kemudian dari pregnolon dihasilkanlah adrenokortikosteroid dan

androgen adrenal. 4. Dimana fungsi kortisol adalah kerja antiinflamasi, meningkatkan glukoneogenesis, meningkatkan penghancuran protein, Mobilitas lemak, Mobilitas protein, Stabilisasi lisosom Pengeluaran hormon kortikosteroid, dipicu dengan adanya stress baik fisik (kecelakaan, luka berat, pembedahan, kedinginan, kepanasan, olahraga), stress psikis (marah, ketidakpuasan, duka, rindu), maupun infeksi dan zat kimia (kuman, anastesi, kemotrapi) di dalam tubuh yang akan merangsang hipothalamus untuk mensekresikan CRF (corticoreleasing factor). Hormon CRF tersebut nantinya akan merangsang kelenjar pituitary anterior (adenohipofisis) untuk mensekresikan ACTH (adenocrticothropin hormon) yang selanjutnya merangsang kelenjar adrenal untuk menghasilkan hormon kortikosteroid baik glukokortikoid (kortisol) maupun mineralokortikoid (aldosteron). Dalam pengaturan homeostatis dalam tubuh, tubuh memiliki sistem negative feedback (umpan balik negatif) yaitu reaksi yang melawan kondisi dari masukan. Jika terlalu tinggi akan direndahkan, jika terlalu rendah akan ditinggikan dan berlangsung sampai kondisi keseimbangan yang diinginkan tercapai. Hal tersebut juga berlaku pada pengeluaran

hormon kortikosteroid. Bila hormon yang telah disekresikan sudah dirasa cukup, secara otomatis hormon tersebut akan mengirimkan sinyal kepada hipothalamus dan adenohipofisis untuk menurunkan maupun

menghentikan sekresi CRF dan ACTH.

II. Penegakan Diagnosis Kasus pada skenario 1 blok endokrin : Seorang laki-laki umur 23 tahun periksa dokter dengan keluhan muka bengkak disertai badan terasa lemah. Sejak 5 tahun penderita sering minum obat penambah berat badan yang mengandung kortikosteroid yang dibeli di toko obat. Pada pemeriksaan fisik didapatkan tekanan sistolik 90 mmHg dan diastolik 60 mmHg, muka terlihat moon face. Hasil laboratorium glukosa 70 mg/dL, natrium 121 meq/mL, kalium 2,9 meq/mL, kalsium 7,1meq/mL. Hasil
10

pemeriksaan CT scan kepala menunjukkan kelenjar hypthalamus dan pituitary normal. Dokter merencanakan pemeriksaan beberapa hormon yang diperlukan untuk menentukan diagnosis penyakit tersebut. Hormon apa saja yang berhubungan dengan penyakit tersebut? Dari skenario tersebut tampak bahwa pasien mengalami efek metabolik dari penggunaan kortikosteroid jangka panjang. Hipersekresi kortisol atau juga yang disebut sindrom cushing adalah suatu penyakit yang disebabkan akibat produksi glukokortikoid yang berlebihan. Akibat glukokortikoid yang berlebihan maka proses

glukoneogenesis juga berlebih. Asam amino yang diubah menjadi glukosa terlalu banyak, hal ini menyebabkan jumlah glukosa naik dan jumlah protein dalam tubuh menjadi kurang. Kurangnya protein inilah yang menyebabkan otot-otot menjadi lemah. Pada scenario ini ditunjukkan bahwa kadar glukosa dalam tubuhnya masih dalam skala normal yaitu 70 mg/dL. Normalnya kadar glukosa adalah <110 mg/dL. Bila dilihat dari gejal-gejala yang ada, mungkin memang seharusnya kadar gulkosanya tinggi. Namun, diskenario tidak disebutkan adanya gangguan pada pankreasnya, dimana pancreas adalah organ yang juga ikut berperan dalam mengatur glukosa darah. Jadi, ketika glukosa darah meningkat akibat kelebihan glukokortikoid, pancreas berusaha untuk menekan kelebihan glukosa dengan hormone insulinnya, sehingga mungkin saja dalam keadaan tertentu kadar glukosa darah pada sindrom cushing tidaklah tinggi. Pada skenario juga disebutkan bahwa penderita mengalami moon face. Moon face ini disebabkan adanya sekrsi insulin yang berlebihan akibat adanya kadar glukosa yang tinggi. Sedangkan insulin itu memiliki sifat lipofilik dan anti lipolitik sehingga terjadi penimbunan lemak pada trunkus tubuh sedangkan perombakan lemak pada bagian ekstremitas dilakukan oleh hormon mineralokortikoid yang lain.

11

Sedangkan untuk mengetahui keabnormalan terjadi karena adanya tumor atau tidak dapat dideteksi dengan menggunakan CT scan. CT scan dapat digunakan untuk mengdentifikasi penyakit ini termasuk ke dalam dependent ACTH atau justru pada independent ACTH. Dalam CT scan dapat terlihat jelas adanya tumor, adenoma atau bahkan karsinoma. Dalam skenario dijelaskan bahwa hasil pemeriksaan menunjukkan tidak ada kelainan pada kelenjar hipofisis maupun hipotalamus. Sehingga dapat dipastikan bahwa keabnormalan yang terjadi sebagai akibat pemakaian kortikosteroid jangka panjang. Hormon yang digunakan untuk screening 1) Glukortikoid (biasanya cortisol) a) Twenty-four Hour UFC level (HPLC atau RIA) Urine penderita dikumpulkan setiap periode 24 jam dan dites untuk hormon kortikosteroid. Ini adalah tes diagnostik yang paling spesifik. b) Midnight Plasma and Salivary Levels c) One-miligram Overnight DST d) The low-dose DST 2) Mineralokortikoid (aldosteron) a. Hormon yang digunakan untuk differential diagnosis 1) CRH Biasanya digunakan untuk membedakan pasien dengan adenoma hipofisis dan pasien dengan sindrom ACTH ektopik atau tumor adrenal. 2) Plasma ACTH 3) Eight-miligram Overnight DST. (Simard, 2004)

12

III. Hormon Kortikosteroid Dalam klinik umumnya kortikosteroid dibedakan atas dua golongan besar, yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Efek utama glukokortikoid ialah pada penyimpanan glikogen hepar dan efek anti-inflamasi, sedangkan pengaruhnya pada keseimbangan air dan elektrolit kecil. Prototip untuk golongan ini adalah kortisol. Sebaliknya golongan mineralokortikoid efek utamanya adalah terhadap keseimbangan air dan elektrolit, sedangkan pengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen hepar sangat kecil. Prototip golongan ini adalah desoksikortikosteron. Umumnya golongan

mineralokortikoid tidak mempunyai khasiat anti-inflamasi yang berarti, kecuali 9 -fluorokortisol. Metabolisme kortikosteroid sintetis sama dengan kortikosteroid alami. Kortisol (juga disebut hydrocortison) memiliki berbagai efek fisiologis, termasuk regulasi metabolisme perantara, fungsi kardiovaskuler,

pertumbuhan dan imunitas. Sintesis dan sekresinya diregulasi secara ketat oleh sistem saraf pusat yang sangat sensitif terhadap umpan balik negatif yang ditimbulkan oleh kortisol dalam sirkulasi dan glukokortikoid eksogen (sintetis). Pada orang dewasa normal, disekresi 10-20 mg kortisol setiap hari tanpa adanya stres. Pada plasma, kortisol terikat pada protein dalam sirkulasi. Dalam kondisi normal sekitar 90% berikatan dengan globulin-2 (CBG/ corticosteroid-binding globulin), sedangkan sisanya sekitar 5-10% terikat lemah atau bebas dan tersedia untuk digunakan efeknya pada sel target. Jika kadar plasma kortisol melebihi 20-30%, CBG menjadi jenuh dan konsentrasi kortisol bebas bertambah dengan cepat. Kortikosteroid sintetis seperti dexamethason terikat dengan albumin dalam jumlah besar dibandingkan CBG. Waktu paruh kortisol dalam sirkulasi, normalnya sekitar 60-90 menit, waktu paruh dapat meningkat apabila hydrocortisone (prefarat farmasi kortisol) diberikan dalam jumlah besar, atau pada saat terjadi stres, hipotiroidisme atau penyakit hati. Hanya 1% kortisol diekskresi tanpa

13

perubahan di urine sebagai kortisol bebas, sekitar 20% kortisol diubah menjadi kortison di ginjal dan jaringan lain dengan reseptor

mineralokortikoid sebelum mencapai hati. Perubahan struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi, mula kerja dan lama kerja juga mempengaruhi afinitas terhadap reseptor, dan ikatan protein. Prednisone adalah prodrug yang dengan cepat diubah menjadi prednisolon bentuk aktifnya dalam tubuh. Glukokortikoid dapat diabsorpsi melalui kulit, sakus konjungtiva, dan ruang sinovial. Penggunaan jangka panjang atau pada daerah kulit yang luas dapat menyebabkan efek sistemik, antara lain supresi korteks adrenal. Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf, dan organ lain. Korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya penting bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi perubahan lingkungan. Efek kortikosteroid kebanyakan berhubungan dengan besarnya dosis, makin besar dosis terapi makin besar efek yang didapat. Tetapi disamping itu juga ada keterkaitan kerja kortikosteroid dengan hormon-hormon lain. Peran kortikosteroid dalam kerjasama ini disebut permissive effects, yaitu kortikosteroid diperlukan supaya terjadi suatu efek hormon lain, diduga mekanismenya melalui pengaruh steroid terhadap pembentukan protein yang mengubah respon jaringan terhadap hormon lain. Misalnya otot polos bronkus tidak akan berespon terhadap katekolamin bila tidak ada kortikosteroid, dan pemberian kortikosteroid dosis fisiologis akan

mengembalikan respon tersebut. Suatu dosis kortikosteroid dapat memberikan efek fisiologik atau farmakologik, tergantung keadaan sekitar dan aktivitas individu. Misalnya, hewan tanpa kelenjar adrenal yang berada dalam keadaan optimal hanya membutuhkan kortikosteroid dosis kecil untuk dapat mempertahankan hidupnya. Meskipun kortikosteroid mempunyai berbagai macam aktivitas biologik, umumnya potensi sediaan alamiah maupun yang sintetik, ditentukan

14

oleh besarnya efek retensi natrium dan penyimpanan glikogen di hepar atau besarnya khasiat antiinflamasinya. Sediaan kortikosteroid dapat dibedakan menjadi tiga golongan

berdasarkan masa kerjanya, antara lain kerja singkat (<12 jam), kerja sedang (12-36 jam), dan kerja lama (>36 jam). Tabel perbandingan potensi relatif dan dosis ekuivalen beberapa sediaan kortikosteroid Potensi Kortikosteroid Kortisol (hidrokortison) Kortison Kortikosteron 6--metilprednisolon Fludrokortison (mineralokortikoid) Prednisone Prednisolon Triamsinolon Parametason Betametason Deksametason Keterangan: * hanya berlaku untuk pemberian oral atau IV. S = kerja singkat (t1/2 biologik 8-12 jam); I = intermediate, kerja sedang (t1/2 biologik 12-36 jam); L = kerja lama (t1/2 biologik 36-72 jam). 0 0 0 0,8 0,8 0 4 4 5 10 25 25 I I I L L L 5 5 4 2 0,75 0,75 0,8 15 0,5 125 0,8 0,35 5 10 S S I I 25 4 Retensi natrium Antiinflamasi

Lama kerja S

Dosis ekuivalen (mg)* 20

Pengaruh kortikosteroid terhadap fungsi dan organ tubuh ialah sebagai berikut:

15

Metabolisme

karbohidrat

dan

protein.

Glukokortikoid

meningkatkan kadar glukosa darah sehingga merangsang pelepasan insulin dan menghambat masuknya glukosa ke dalam sel otot. Glukokortikoid juga merangsang lipase yang sensitive dan

menyebabkan lipolisis. Peningkatan kadar insulin merangsang lipogenesis dan sedikit menghambat lipolisis sehingga hasil akhirnya adalah peningkatan deposit lemak, peningkatan pelepasan asam lemak, dan gliserol ke dalam darah. Efek ini paling nyata pada kondisi puasa, dimana kadar glukosa otak dipertahankan dengan cara

glukoneogenesis, katabolisme protein otot melepas asam amino, perangsangan lipolisis, dan hambatan ambilan glukosa di jaringan perifer. Hormone ini menyebabkan glukoneogenesis di perifer dan di hepar. Di perifer steroid mempunyai efek katabolic. Efek katabolik inilah yang menyebabkan terjadinya atrofi jaringan limfoid,

pengurangan massa jaringan otot, terjadi osteoporosis tulang, penipisan kulit, dan keseimbangan nitrogen menjadi negative. Asam amino tersebut dibawa ke hepar dan digunakan sebagai substrat enzim yang berperan dalam produksi glukosa dan glikogen. Metabolisme lemak. Pada penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjang atau pada sindrom cushing, terjadi gangguan distribusi lemak tubuh yang khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pada depot lemak; leher bagian belakang (buffalo hump), daerah supraklavikula dan juga di muka (moon face), sebaliknya lemak di daerah ekstremitas akan menghilang. Keseimbangan air dan elektrolit. Mineralokortikoid dapat meningkatkan reabsorpsi Na+ serta ekskresi K+ dan H+ di tubuli distal. Dengan dasar mekanisme inilah, pada hiperkortisisme terjadi: retensi Na yang disertai ekspansi volume cairan ekstrasel, hipokalemia, dan alkalosis. Pada hipokortisisme terjadi keadaan sebaliknya:

16

hiponatremia, hiperkalemia, volume cairan ekstrasel berkurang dan hidrasi sel. System kardiovaskular. Kortikosteroid dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsung dan tidak langsung. Pengaruh tidak langsung ialah terhadap keseimbangan air and elektrolit; misalnya pada hipokortisisme, terjadi pengurangan volume yang diikuti peningkatan viskositas darah. Bila keadaan ini didiamkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolaps kardiovaskular. Pengaruh langsung steroid terhadap sistem kardiovaskular antara lain pada kapiler, arteriol, dan miokard. Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sebagai berikut: permeabilitas dinding kapiler meningkat, respons vasomotor pembuluh darah kecil menurun, fungsi jantung dan curah jantung menurun, sehingga pasien harus dimonitor untuk gejala dan tandatanda edema paru. Pada aldosteronisme primer gejala yang mencolok ialah hipertensi dan hipokalemia. Hipokalemia diduga disebabkan oleh efek langsung aldosteron pada ginjal, sedangkan hipertensi diduga akibat retensi Na yang berlebihan dan berlangsung lama yang dapat menimbulkan edema antara dinding arteriol, akibatnya diameter lumen berkurang dan resistensi pembuluh perifer akan bertambah. Otot rangka. Untuk mempertahankan otot rangka agar dapat berfungsi dengan baik, dibutuhkan kortiosteroid dalam jumlah cukup. Tetapi apabila hormon ini berlebihan, timbul gangguan fungsi otot rangka tersebut. Disfungsi otot pada insufisiensi adrenal diakibatkan oleh gangguan sirkulasi. Pada keadaan ini tidak terjadi kerusakan otot maupun sambungan saraf otot. Pemberian transfuse atau kortisol dapat mengembalikan kapasitas kerja otot. Kelemahan otot pada pasien aldosterisme primer, terutama karena adanya hipokalemia. Pada pemberian glukokortikoid dosis besar untuk waktu lama dapat timbul wasting otot rangka yaitu pengurangan massa otot, diduga akibat efek

17

katabolik dan antianaboliknya pada protein otot yang disertai hilangnya massa otot, penghambatan aktivitas fosforilase, dan adanya akumulasi kalsium otot yang menyebabkan penekanan fungsi mitokondria. Susunan saraf pusat. Pengaruh kortikosteroid terhadap SSP dapat secara langsung dan tidak langsung. Pengaruhnya secara tidak langsung disebabkan efeknya pada metabolisme karbohidrat, sistem sirkulasi, dan keseimbangan elektrolit. Adanya efek steroid pada SSP ini dapat dilihat dari timbulnya perubahan mood, tingkah laku, EEG, dan kepekaan otak, terutama untuk penggunaan waktu lama atau pasien penyakit Addison. Pengunaan glukokortikoid dalam waktu lama dapat

menimbulkan serangkaian reaksi yang berbeda-beda. Sebagian besar mengalami perbaikan mood yang mungkin disebabkan hilangnya gejala penyakit yang sedang diobati; yang lain memperlihatkan keadaan euphoria, insomnia, kegelisahan, dan peningkatan aktivitas motorik. Kortisol juga dapat menimbulkan depresi. Pasien yang pernah mengalami gangguan jiwa sering memperlihatkan reaksi psikotik. Elemen pembentuk darah. Glukokortikoid dapat meningkatkan kadar hemoglobin dan jumlah sel darah merah, hal ini terbukti dari seringnya timbul polisitemia pada sindrom cushing. Sebaliknya pasien Addison dapat mengalami anemia normokromik, normositik yang ringan. Glukokortikoid juga dapat meningkatkan jumlah leukosit PMN, karena mempercepat masuknya sel-sel tersebut ke dalam darah dari sumsum tulang dan mengurangi kecepatan berpindahnya sel dari sirkulasi. Sedangkan jumlah sel limfosit, eosinofil, monosit, dan basofil dapat menurun dalam darah setelah pemberian glukokortikoid. Efek anti-inflamasi dan imunosupresif. Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik, atau alergen. Secara

18

mikroskopik obat ini menghambat fenomena inflamasi dini yaitu edema, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasi leukosit ke tempat radang dan aktivitas fagositosis. Selain itu juga dapat menghambat manifestasi inflamasi yang telah lanjut yaitu proliferasi kapiler dan fibroblast, pengumpulan kolagen dan pembentukan sikatriks. Hal ini karena efeknya yang besar terhadap konsentrasi, distribusi dan fungsi leukosit perifer dan juga disebabkan oleh efek supresinya terhadap cytokyne dan chemokyne imflamasi serta mediator inflamasi lipid dan glukolipid lainnya. Inflamasi, tanpa memperhatikan penyebabnya, ditandai dengan ekstravasasi dan infiltrasi leukosit kedalam jaringan yang mengalami inflamasi. Peristiwa tersebut diperantarai oleh serangkaian interaksi yang komplek dengan molekul adhesi sel, khusunya yang berada pada sel endotel dan dihambat oleh glukokortikoid. Sesudah pemberian dosis tunggal glukokortikoid dengan masa kerja pendek, konsentrasi neutrofil meningkat , sedangkan limfosit, monosit dan eosinofil dan basofil dalam sirkulasi tersebut berkurang jumlahnya. Perubahan tersebut menjadi maksimal dalam 6 jam dan menghilang setelah 24 jam. Peningkatan neutrofil tersebut disebabkan oleh peningkatan aliran masuk ke dalam darah dari sum-sum tulang dan penurunan migrasi dari pembuluh darah, sehingga menyebabkan penurunan jumlah sel pada tempat inflamasi. Glukokortikoid juga menhambat fungsi makrofag jaringan dan sel penyebab antigen lainnya. Kemampuan sel tersebut untuk bereaksi terhadap antigen dan mitogen diturunkan. Efek terhadap makrofag tersebut terutama menandai dan membatasi kemampuannya untuk memfagosit dan membunuh mikroorganisme serta menghasilkan tumor nekrosis factor-a, interleukin-1, metalloproteinase dan activator plasminogen.

19

Selain efeknya

terhadap fungsi

leukosit,

glukokortikoid

mempengaruhi reaksi inflamasi dengan cara menurunkan sintesis prostaglandin, leukotrien dan platelet-aktivating factor. Glukokortikoid dapat menyebabkan vasokonstriksi apabila digunakan langsung pada kulit, yang diduga terjadi dengan menekan degranulasi sel mast. Glukokortikoid juga menurunkan permeabilitas kapiler dengan menurunkan jumlah histamine yang dirilis oleh basofil dan sel mast. Penggunaan kortokosteroid dalam klinik sebagai antiinflamasi merupakan terapi paliatif, yaitu hanya gejalanya yang dihambat sedangkan penyebabnya tetap ada. Konsep terbaru memperkirakan bahwa efek imunosupresan dan antiinflamasi yang selama ini dianggap sebagai efek farmakologi kortikosteroid sesungguhnya secara

fisiologis pun merupakan mekanisme protektif. Jaringan limfoid dan sistem imunologi. Glukokortikoid tidak menyebabkan lisis jaringan limfoid yang masif, golongan obat ini dapat mengurangi jumlah sel pada leukemia limfoblastik akut dan beberapa keganasan sel limfosit. Kortikosteroid bukan hanya mengurangi jumlah limfosit tetapi juga respons imunnya.

Kortikosteroid juga menghambat inflamasi dengan menghambat migrasi leukosit ke daerah inflamasi. Pertumbuhan. Penggunaan glukokortikoid dalam waktu lama dapat menghambat pertumbuhan anak, karena efek antagonisnya terhadap kerja hormon pertumbuhan di perifer. Terhadap tulang, glukokortikoid dapat menghambat maturasi dan proses pertumbuhan memanjang. Penghambatan pertumbuhan pada pemakaian kortikosteroid disebabkan oleh kombinasi berbagai faktor: hambatan somatomedin oleh hormon pertumbuhan, hambatan sekresi hormon pertumbuhan, berkurangnya proliferasi sel di kartilago epifisis dan hambatan aktivitas osteoblas di tulang. (Sulistia, 2011)

20

IV. Dasar dan Terapi Kortikosteroid Dari pengalaman klinis, terdapat 6 prinsip terapi sebelum kortikosteroid ini digunakan, yaitu: 1. Untuk tiap penyakit pada tiap pasien, dosis efektif harus ditetapkan dengan trial and error, dan harus dievaluasi dari waktu ke waktu sesuai dengan perubahan penyakit. 2. Suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnya tidak berbahaya. 3. Penggunaan kortikosteroid untuk beberapa hari tanpa adanya

kontraindikasi spesifik, tidak membahayakan kecuali dengan dosis sangat besar. 4. Bila pengobatan diperpanjang sampai 2 minggu atau lebih hingga dosis melebihi dosis substitusi, insidens efek samping dan efek letal potensial akan bertambah. Dosis ekivalen hidrokortisol 100mg/hari lebih dari 2 minggu hampir selalu menimbulkan iatrogenic cushing syndrome. Bila terpaksa pasien harus juga diberi diet tinggi protein dan kalium. Awasi dan sadari resiko pengaruhnya terhadap metabolisme, terutama bila gejala terkait telah muncul misalnya diabetes yang resisten insulin, osteoporosis, lambatnya penyembuhan luka. 5. Kecuali untuk insufisiensi adrenal, penggunaan kortikosteroid bukan merupakan terapi kausal ataupun kuratif tetapi hanya bersifat paliatif karena efek anti-inflamasinya. 6. Penghentian pengobatan tiba-tiba pada terapi jangka panjang dengan dosis besar, mempunyai risiko insufisiensi adrenal yang hebat dan dapat mengancam jiwa pasien. Secara ringkas dapat dikatakan bahwa bila kortikosteroid akan digunakan untuk jangka panjang, harus diberikan dalam dosis minimal yang masih efektif. Dosis ini ditentukan secara trial and error.Dalam penggunaannya,

kortikosteroid dapat digunakan dalam 2 macam terapi, yaitu:

21

1. Terapi Substitusi Pemberian kortikosteroid disini bertujuan memperbaiki kekurangan akibat insufisiensi sekresi korteks adrenal akibat gangguan fungsi atau struktur adrenal sendiri (insufisiensi primer) atau hipofisis (insufisiensi sekunder). Terapi substitusi ini masih dibagi lagi, menurut permasalahan yang dihadapinya, seperti: a. Insufisiensi Adrenal Akut Keadaan ini umumnya disebabkan oleh kelainan pada adrenal atau oleh penghentian pengobatan kortikosteroid dosis besar secara tibatiba. Bila insufisiensi primer, 20-30 mg hidrokortison harus diberikan setiap hari, dinaikkan dalam keadaan stres. Bila yang terjadi akibat insufisiensi akibat kortikosteroid dosis besar jangka lama yang dihentikan tiba-tiba pasien harus secepatnya diberi: air, natrium, klorida, glukosa, kortisol, serta pencegahannya terhadap infeksi, trauma, dan perdarahan. Hidrokortison diberikan secara bolus IV awal 100 mg dan dilanjutkan dengan pemberian dalam cairan IV yang diberikan dengan kecepatan 100 mg tiap 8 jam sampai pasien stabil. Setelah pasien stabil, dosis hidrokortison dikurangi hingga 25 mg tiap 6-8 jam. Selanjutnya pasien diperlakukan sama dengan pasien insufisiensi adrenal kronik. b. Insufisiensi Adrenal Kronik Kelainan akibat operasi atau lesi korteks ini dapat diatasi dengan pemberian 20-30 mg per hari dalam dosis terbagi (20 mg pada pagi hari dan 10 mg pada sore hari). Namun, terapi untuk kelainan di sini tergantungn dari keadaan pasien dalam rasa kesegaran badannya (well being), nafsu makan, berat badan, kekuatan otot, timbulnya pigmentasi, tekanan darah dan tidak adanya hipotensi ortostatik. c. Hiperplasia Adrenal Kongenital Pada penyakit turunan ini terjadi defisiensi aktivitas salah satu atau lebih enzim yang diperlukan untuk biosistesis kortikosteroid. Semua pasien dengan kelainan di di atas membutuhkan terapi substitusi

22

kortisol, dan bila perlu juga diberikan kortikosteroid yang meretensi . d. Insufisiensi Adrenal Sekunder Akibat Insufisiensi Adenohipofisis Gejala utama insufisiensi adrenal ini ialah hipoglikemia, sedangkan keseimbangan air dan elektrolit normal karena sekresi aldosteron tetap normal. Terapi substitusi dengan kortisol, pagi hari 20 mg dan sore 10 mg, disesuaikan dengan siklus diurnal sekresi adrenal. Setelah terkendali dapat ditambahkan tiroid. 2. Terapi Non-Endokrin Terapi ini bukan merupakan terapi yang ditujukan untuk mengatasi kelainan adrenal atau hipofisis, melainkan kelainan lain yang diobati dengan glukokortikoid. Dasar pemakaian kortikosteroid di sini adalah efek anti-inflamasinya dan kemampuannya menekan reaksi imun. Beberapa kelainan yang dapat diatasai dengan terapi ini ialah: a. Penyempurnaan fungsi paru pada fetus b. Pasien dengan artritis yang sifatnya progresif, dengan pembengkakan dan nyeri sendi yang hebat sehingga pasien tidak dapat bekerja, meskipun telah diberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan antiinflamasi nonsteroid. c. Karditis reumatik. d. Sindrom nefrotik pada ginjal yang disebabkan lupusneritmatosus sistemik atau penyakit ginjal primer kecuali amiloidosis. e. Penyakit kolagen. f. Serangan akut pasien asma bronkial akut maupun kronik untuk mengatasi secara cepat reaksi radang yang ternyata selalu terjadi pada saat serangan asma. g. Penyakit alergi. h. Gejala inflamasi pada mata bagian luar maupun pada segmen anterior. i. Penyakit kulit.

23

j. Penyakit hepar, dengan cara memperpanjang masa hidup pasien nekrosis hepar subakut dan hepatitis kronik aktif, hepatitis alkoholik dan sirosis nonalkoholik pada wanita. k. Leukimia limfositik akut dan limfoma. l. Anemia hemolitik auto-imun yang idiopatik amupun acquired. m. Edema serebral. n. Trauma sumsum tulang belakang (spinal cord injury). Berikut berbagai penyakit yang dapat diobati dengan kortikosteroid beserta dosisnya. Dosis inisial kortikosteroid sistemik sehari untuk orang dewasa pada berbagai dermatosis Nama penyakit Dermatitis Erupsi alergi obat ringan SJS berat dan NET Eritrodermia Reaksi lepra DLE Pemfigoid bulosa Pemfigus vulgaris Pemfigus foliaseus Pemfigus eritematosa Psoriasis pustulosa Reaksi JarishHerxheimer Macam kortikosteroid dan dosisnya sehari Prednison 4x5 mg atau 3x10mg Prednison 3x10 mg atau 4x10 mg Deksametason 6x5 mg Prednison 3x10 mg atau 4x10 mg Prednison 3x10 mg Prednison 3x10 mg Prednison 40-80 mg Prednison 60-150 mg Prednison 3x20 mg Prednison 3x20 mg Prednison 4x10 mg Prednison 20-40 mg

Berikut efek samping kortikosteroid sistemik secara umum. Tempat Saluran cerna Macam efek samping Hipersekresi asam lambung, mengubah proteksi gaster, ulkus peptikum/perforasi, pankreatitis, ileitis regional, kolitis ulseratif.

24

Otot Susunan saraf pusat

Hipotrofi, fibrosis, miopati panggul/bahu. Perubahan kepribadian (euforia, insomnia, gelisah, mudah tersinggung, psikosis, paranoid, hiperkinesis,

Tulang

kecendrungan bunuh diri), nafsu makan bertambah. Osteoporosis,fraktur, kompresi vertebra, skoliosis,

Kulit

fraktur tulang panjang. Hirsutisme, hipotropi, strie atrofise, dermatosis

Mata Darah Pembuluh darah Kelenjar adrenal bagian kortek Metabolisme protein, lemak Elektrolit KH dan

akneiformis, purpura, telangiektasis. Glaukoma dan katarak subkapsular posterior Kenaikan Hb, eritrosit, leukosit dan limfosit Kenaikan tekanan darah Atrofi, tidak bisa melawan stres

Kehilangan

protein

(efek

katabolik),

hiperlipidemia,gula meninggi, obesitas, buffao hump, perlemakan hati.

Sistem immunitas Retensi Na/air, kehilangan kalium (astenia, paralisis, tetani, aritmia kor) Menurun, rentan terhadap infeksi, reaktivasi Tb dan herpes simplek, keganasan dapat timbul. (Suherman,2011) V. Gangguan Kelenjar Hipofisis Berikut adalah beberapa contoh penyakit akibat kelainan pada sistem endokrin : 1. Sindrom Cushing Sindrom cushing merupakan akibat gejala yang korteks disebabkan adrenal atau

hiperadrenokortisisme

neoplasma

adenohipofisis atau asupan glukokortikoid berlebihan. Gejalanya dapat

25

berupa adipositas pada wajah, leher, badan; kifosis karena osteoporosis; hipertensi; DM; amenore; hipertrikosis pada wanita; impotensi pada pria; striae ungu pada kulit; polisitemia; kelemahan dan atrofi otot.Penyebab dari sindrom cuhing ini diantaranya : iatrogen : pemberian glukokortikoid dalam dosis farmakologik spontan : gangguan pada aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal Beberapa macam dari sindroma cushing : 1. dependent ACTH: o hiperfungsi korteks adrenal non tumor (hilangnya irama sikardian ACTH dan sensitivitas umpan balik negative berkurang) o sindrom ACTH ektopik (adanya neoplasma) 2. independent ACTH: o hyperplasia korteks adrenal autonomy o hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma atau karsinoma) Pemeriksaan yang dapat dilakukan : o o o CT scan : mendeteksi adenoma pada kelenjar dengan perbedaan densitas Tes umpan balik : dengan menggunakan deksametason Mengecek kadar kortisol dalam plasma dan urin untuk menentukan diagnosis

2. Phaeochromocytoma Penyebab dari penyakit phaeochromocytoma ini adalah adanya tumor pada medulla adrenal Manifestasi klinis yang ditemukan yakni adanya : hipertensi karenan pelepasan katekolamin dalam jumlah berlebih, sakit kepala, palpitasi, pucat, diaphoresis, disritmia. Hipertensi episode biasanya muncul setelah latihan berat dan konsumsi makanan mengandung tirosin.Penataklaksanaan yang biasa dilakukan

26

adalah dengan stabilisasi tekanan darah sebelum eksisi pembedahan tumor.

3. Amenorrhea Amenorrhea merupakan salah satu penyakit hormonal dimana terjadi gangguan menstruasi. Amenorrhea ini dibagi menjadi 2 jenis, yaitu : primer : tidak mengalami menstruasi hingga usia 17 tahun dengan atau tanpa adanya perkembangan sekunder. Hal ini disebabkan adanya gangguan pada sistem endokrinnya Sekunder : tidak mengalami menstruasi selama 3 bulan lebih pada orang yang telah mendapat menstruasi. Hal ini disebabkan gangguan fungsi ovarium (tumor), hipofisis (adenoma), gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-gonad, kelebihan androgen, iatrogenic (kontrasepsi oral dan agen sitotoksil) Penatalaksanaan yang tepat untuk kelainan jenis ini : Adenoma : reseksi Androgen berlebih : terapi supresif kortikosteroid Terapi penggantian estrogen dan progesterone

4. Hipogonadism Hipogonadism ini merupakan kelainan yang hanya terjadi pada pria, diamana ada dua jenis yaitu primer dan sekunder. Kelainan primer ini disebabkan adanya disfungsi pada sel-sel leydig. Sedangkan kelainan sekunder disebabkan adanya gangguan fungsi pada kelenjar hipotalamus dan kelenjar pituitary. Manifestasi klinis dari hipogonadisme adalah ciriciri seks sekunder pada pria tidak muncul.

5. Addison Sindrome Penyebab dari addison sindrome ini adalah adanya atrofi primer pada korteks adrena. Kelainan yang terjadi diantaranya :
27

1) defisiensi mineralokortikoid : aldosterone menurun > reabsorpsi Na menurun > Na, Cl, H2O terbuang ke urin > volume cairan ekstrasel menurun > konsentrasi eritrosit meningkat 2) defisiensi glukokortikoid: glukosa darah menurun, tidak dapat melakukan gluconeogenesis mobilisasi protein dan lipid berkurang, otot-otot menjadi lemah, stress 3) pigmentasi melanin : bercak di kuliti tipis (mukosa bibir dan papilla mammae)

Penderita Cushing Sindrome http://pediatrics-undip.com/journal/ (3Maret 2012)

28

Kelenjar Hipotalamus

Kelenjar Hipofisis

Hiperfungsi

Hipofungsi

Hiperprolaktinemia Hipersekresi somatotropin Akromegali Gigantisme

Adenohipofise

Defisiensi Prolaktin Dwarfisme Pituitary Myedema Defisiensi ACTH Sindroma Froelich

Sindroma of inappropiate ADH secretion

Neurohipofise

Diabeter Insipidus

Addison Sindrome Cushing Sindrome Hiperaldosteronisme

Kelenjar Adrenal

Epidemiologi

Diagnosis

Etiologi dan Patofisiologi

Tanda dan Gejala

Skema Skenario 1 Blok Endokrin

29

BAB IV SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan Sindrom Cushing terjadi akibat hiperkortisolisme. Hiperkortisolisme terjadi karena berbagai sebab. Ada dua penyebab hiperkortisolisme, yaitu

sebab eksogen dan endogen. Sebab eksogen, yaitu karena konsumsi glukokortikoid yang berlebihan, dalam dosis besar dan jangka waktu yang panjang. Sebab endogen meliputi,adenoma hipofisis anterior yang menyekresi sejumlah besar ACTH, yang kemudian menyebabkan hyperplasia adrenal dan sekresi kortisol berlebihan, kelainan fungsi hipotalamus yang menyababkan tingginya kadar hormone pelepas kortisol (CRH), yang merangsang pelepasan ACTH berlebih,sekresi ektopik ACTH oleh tumor,adenoma korteks adrenal. Saran Sebaiknya pasien mengurangi konsumsi kortikosteroid secara bertahap supaya umpan balik negatif dapat berjalan normal, karena penghentian kortikosteroid secara tiba-tiba justru menimbulkan kelainan lain berupa insufisiensi adrenal

30

DAFTAR PUSTAKA Dorland, W.A. Newman. 2007. Kamus Kedokteran Edisi 31. Jakarta: EGC Guyton, Arthur C. Hall, John E. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: EGC Goodman & Gilman. 2006. The Pharmacological Basis Of Therapeutics 11th ed. New York: McGraw-Hill. Katzung, B.G. 1997. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: EGC. Price, Sylvia Anderson. 2006. Patofisiologi Edisi 6. Jakarta: EGC Schwaz, M. W. 2005. Pedoman Klinis Pediatri. Jakarta: EGC. Suherman, Suhati. 2011.Adrenokortikotropin, adrenokortikosteroid, analog sintetik. In: Gunawan Sulistia Gan (ed). Farmakologi dan Terapi FK UI. Jakarta: EGC Simard, M. 2004. The biochemical investigation of Cushing Syndrome. http://www.arscerebri.com/ucsd/useful/nsurgfocus/focus_07/pdfs/2004/164/16-4-4.pdf [diakses pada tanggal 28 Februari 2012] Werner, R. (2005). A massage therapists guide to Pathology. 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins, Pennsylvania, USA.

31