Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina

Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia MED 194

COMPLEMENTO
Monitor: Alessandro Almeida

Sumrio 1 Introduo......................................................................................................................... 2 2 Propriedades do sistema complemento ............................................................................ 2 3 Anticorpos ativadores do complemento ........................................................................... 2 4 Vias de ativao................................................................................................................ 3 4.1. Via alternativa.............................................................................................................. 3 4.2. Via clssica .................................................................................................................. 3 4.3. Via Clssica X Alternativa .......................................................................................... 3 4.4. Via da lectina ............................................................................................................... 5 5 Complexo de ataque membrana..................................................................................... 5 6 Funes biolgicas ........................................................................................................... 5 6.1. Citlise......................................................................................................................... 5 6.2. Opsonizao ................................................................................................................ 6 6.3. Ativao da inflamao ............................................................................................... 6 6.4. Clearance dos imune-complexos ................................................................................. 7 6.5. Ajuda na promoo de respostas imunes humorais..................................................... 7 7 Mecanismos de controle ................................................................................................... 8 8 Receptores para o complemento....................................................................................... 9 Receptores de C1q .............................................................................................................. 9 CR1..................................................................................................................................... 9 CR2................................................................................................................................... 10 CR3................................................................................................................................... 10 CR4................................................................................................................................... 10 Receptor para C3a/C4a..................................................................................................... 10 Receptor para C5a ............................................................................................................ 10 9 Patologias relacionadas com o sistema complemento.................................................... 10 9.1. Deficincias do complemento ................................................................................... 10 9.2. Efeitos patolgicos de um sistema normal ................................................................ 10 10 Questes para estudo .................................................................................................... 10 11 Bibliografia................................................................................................................... 11

1 Introduo
O sistema complemento um conjunto termolbil (Figura 1) de mais de 30 protenas do plasma e da membrana celular que faz parte do sistema imune inato e tambm est na base do mecanismo efetor principal da imunidade mediada por anticorpo. Essas protenas interagem com outras molculas do sistema imune e entre si de forma altamente regulada. Com relao nomenclatura, podemos destacar: Protenas da via clssica e do complexo de ataque a membrana: nomeados com a letra C seguida de um nmero; Protenas da via alternativa ou fatores: nomeados por letras. Zimgenos: so protenas que adquirem capacidade proteoltica a partir de outras proteases. A forma enzimaticamente ativa recebe uma barra traada acima de seu smbolo.

Figura 1. O comportamento termo-lbil do complemento e sua ajuda funo do anticorpo de lise celular. Disponvel em Http://ntri.tamuk.edu/immunology/immunology.html.

2 Propriedades do sistema complemento

Amplificao das respostas por meio de uma cascata enzimtica. Utilizao de vias diferentes de ativao. Limitao do incio da cascata a certos stios localizados onde possam, onde

podero ser mais teis.

Regulao da resposta ao invasor a partir de suas funes biolgicas. Regulao de sua resposta por protenas solveis e associadas membrana celular.

3 Anticorpos ativadores do complemento

IgM solvel e ligado ao antgeno: o C1 deve ligar-se ao domnio C3. Uma nica molcula de IgM suficiente para ativar o complemento, graas a sua formao pentamrica.

 IgG solvel e ligado ao antgeno: o C1 deve ligar-de ao domnio C2. So

necessrias mltiplas molculas de IgG para ativar o complemento. Dos subtipos de IgG, a IgG4 no ativa o complemento; as demais ativam, sendo que a IgG3 a que mais eficaz e a IgG2 a mais fraca na ativao (Tabela 1). Fixao do complemento IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 + + +++
Tabela 1. Fixao do complemento entre os subtipos de IgG.

4 Vias de ativao
4.1. Via alternativa (Figura 2) Fase lquida 1. Ligao tioster interna de C3 hidrolisada formando C3i (Tickover); 2. C3i liga-se ao fator B; 3. O fator D cliva o fator B ligado ao C3i; 4. O complexo formado estabilizado pela Properdina. Resultado: Formao da C3 convertase inicial da via alternativa. Fase slida 1. C3 convertase inicial da via alternativa cliva o C3, formando o C3 metaestvel; 2. Estabilizao das ligaes de C3b; 3. Recrutamento do fator B e D semelhante ao feito por C3i. Resultado: Formao da C3 convertase da fase slida. O C3b formado pela C3 convertase liga-se a ela, formando a C5 convertase. 4.2. Via clssica (Figura 2) 1. C1q (complexo C1) liga-se apropriadamente a molculas de anticorpos ligados ao antgeno; 2. Ativao enzimtica da serinoprotease C1r associada; 3. Clivagem e ativao da serinoprotease C1s; 4. Clivagem de C4 pela C1s, formando C4a e C4b (metaestvel); 5. C2 liga-se a C4b; 6. C2 clivado por C1s. Resultado: Formao da C3 convertase da via clssica. 7. C3b formada pela C3 convertase origina um complexo com esta: a C5 convertase da via clssica. 4.3. Via Clssica X Alternativa (Figura 2; Tabela 2)

Caracterstica Ag-Ac Tempo filogentico Tipo de resposta imune C3 convertase C5 convertase

Via clssica Dependente Mais novo Especfica C4b2a C4b2a3b

Via alternativa Independente Mais antigo Inata C3bBb C3bBb3b

Tabela 2. Comparao entre as vias clssica e alternativa.

Apectos em comum das duas vias: Quebra de C3; Formao de C3 convertases com mesmo papel biolgico; Formao de C5 convertases com mesmo papel biolgico; Convergncia para a formao do MAC; A via clssica (mais propriamente a via de lectina) pode tambm ser ativada na ausncia de anticorpo.

Figura 2. Vias de ativao da cascata de complemento. Disponvel em Http://ntri.tamuk.edu/immunology/immunology.html.

4.4. Via da lectina a via clssica onde a ativao no feita por anticorpos. Unidade de ligao bactria: MBP (Protena de ligao a manose). Serinoproteases: MASP (serinoproteinase associada a protena ligante de manose) e MASP2

5 Complexo de ataque membrana

Est a etapa posterior s vias de ativao. Consiste na formao do complexo de ataque membrana (MAC) e comum a ambas. Inicia-se com a clivagem de C5 pela C5 convertase, a partir da qual h a formao de C5b, que se ligar membrana. Posteriormente, o C6, C7 e o C8 unem-se ao C5b, formando um complexo que servir de base para a polimerizao do C9. O resultado final a formao do MAC que levar lise osmtica da clula (Figura 3).

Figura 3. Formao do MAC. Disponvel em www.roitt.com.

6 Funes biolgicas
6.1. Citlise

A ativao do complemento leva a polimerizao de alguns componentes na membrana celular, que podem resultar em formao de poros, induzindo a bactria a uma morte por lise osmtica. 6.2. Opsonizao Alguns componentes do complemento (como o C3b) possuem receptores em certos leuccitos. Ao se ligar nesses receptores, ocorre uma estimulao na capacidade fagocitria dessas clulas (Figura 4).

Figura 4. Opsonizao. Disponvel em Http://ntri.tamuk.edu/immunology/immunology.html.

6.3. Ativao da inflamao Durante a cascata do complemento, so formados pequenos peptdeos (anafilatoxinas) que induzem a liberao de mediadores dos mastcitos que causam respostas inflamatrias caractersticas da anafilaxia (Figura 5). Ex: C3a, C4a e C5a.

Figura 5. Liberao de anmafilotoxinas e seus efeitos. Disponvel em www.roitt.com.

6.4. Clearance dos imune-complexos Alm de interferir com a formao de imunocomplexos, o complemento pode, por meio dos fagcitos mononucleares, promover a eliminao dos j existentes na circulao.Esta funo mediada pelo CR1 nos eritrcitos humanos. 6.5. Ajuda na promoo de respostas imunes humorais A interao dos derivados do C3 com seus receptores (CR2) importante para promover as respostas das clulas B aos antgenos proticos, atravs da apresentao s clulas B dos antgenos ligados aos complexos imunes das clulas dendrticas e pela diminuio do limiar de ativao dessa clula.

7 Mecanismos de controle
Sem uma regulao adequada da cascata de complemento, poderiam acontecer alguns fenmenos deletrios. Esses fenmenos poderiam ser a causa de consumo exagerado dos componentes do complemento e da inativao inapropriada dos mesmos. As principais protenas reguladoras so as seguintes: C1INH: bloqueia as atividades proteolticas do C1r e C1s; impede a ativao espontnea de C1.

Figura 6. Disposio do C1INH quando se liga ao complexo C1. Disponvel em www.roitt.com. Protena ligadora de C4: Acelera o decaimento da C3 convertase da via clssica;

co-fator para a degradao do C4b mediada pelo fator I. Fator H: Acelera o decaimento da C3 convertase da via alternativa; co-fator para a degradao de C3b mediada pelo fator I. Fator I: Cliva e inativa C3b e C4b, usando como co-fatores fator H, C4BP, CR1 ou MCP (Figura 7).

Figura 7. Ao do Fator I na degradao do C3. Disponvel em www.roitt.com. Inativador da anafilatoxina: Remove resduos terminais de arginina e inativa as

anafilatoxinas. Protena S: Impede a introduo do MAC na membrana. SP 40-40: Modula a formao do MAC. MCP (Protena de membrana de atividade co-fatora): Co-fator para a clivagem do C3b e C4b pelo fator I. DAF (fator acelerador do decaimento funcional): Acelera a dissociao das C3 convertases de ambas as vias. Inibidor membrnico da lise reativa (CD59): Inibe a lise de clulas inocentes e bloqueia a ligao de C9 a C8.

8 Receptores para o complemento

Receptores de C1q Ligantes: C1q Distribuio celular: neutrfilos, moncitos e na maioria das clulas B. Funes biolgicas: ativa clulas para fagocitose e metabolismo oxidativo; aumenta a citotoxicidade dos linfcitos humanos do sangue perifrico contra certas clulas; e mantm a atividade citoltica por algumas clulas linfoblastides. CR1 (CD35) Ligantes: C3b, iC3b e C4b. Distribuio celular: clulas B, neutrfilos, moncitos, macrfagos, eritrcitos, clulas dendrticas foliculares, clulas do epitlio glomerular e eosinfilos. Funes biolgicas: potencializa ou medeia a fagocitose; atua como co-fator para o Fator I; ajuda na internalizao de complexos imunes ou bactrias e no transporte para as clulas do sistema fagoctico mononuclear fixo; e pode promover a ativao de linfcitos B.

CR2 (CD21) Ligantes: iC3b, C3dg, EBV e IFN-. Distribuio celular: clulas B, clulas epitelias e clulas dendriticas foliculares. Funes biolgicas: ativao de clulas B; ligao de imunocomplexos; e via de infeco do EBV. CR3 (Mac-1; CD11bCD18) Ligantes: iC3b, zimosan, algumas bactrias, fibirinognio, fator X, ICAM-1. Distribuio celular: moncitos, macrfagos, neutrfilos, clulas NK e clulas dendrticas foliculares. Funes biolgicas: protena de adeso celular necessria para a quimiotaxia; fagocitose. CR4 (CD11cCD18, p150,95) Ligantes: iC3b e fibrinognio. Distribuio celular: neutrfilos, moncitos, plaquetas e macrfagos teciduais. Funes biolgicas: potencializa a fagocitose mediada pelo receptor para Fc; e medeia a fagocitose independente do receptor para Fc. Receptor para C3a/C4a Ligantes: C3a e C4a. Distribuio celular: mastcitos, basfilos, clulas dos msculos lisos e linfcitos. Funes biolgicas: desgranulao e contrao muscular. Receptor para C5a Ligante: C5a. Distribuio celular: mastcito, basfilo, clulas endoteliais, neutrfilos, moncitos, macrfagos e clulas de msculo liso. Funes biolgicas: desgranulao; aumento da permeabilidade vascular; promoco de quimiotaxia e de contrao.

9 Patologias relacionadas com o sistema complemento

9.1. Deficincias do complemento Deficincias genticas de componentes da via clssica e da via alternativa; Deficincias de membros dos componentes terminais; Deficincias de protenas regulatrias; Deficincias dos receptores do complemento. 9.2. Efeitos patolgicos de um sistema normal

10 Questes para estudo

1. Quais as classes e subclasses de imunoglobulinas que fixam complemento?

2. Por que IgM mais efetiva do que IgG quanto capacidade de ativao do sistema complemento? 3. Quais as vias de ativao do complemento e o que as diferencia quanto ativao? 4. Qual o complexo que denominado C3 convertase da via clssica e qual o denominado C3 convertase da via alternativa? 5. O que altera a especificidade da C3 convertase para se torar C5 convertase? 6. Cite as isoformas de C4, falando as suas diferenas. 7. Quais as semelhanas entre C3 e C4? 8. Como funcionam os mecanismos moduladores da ativao do sistema complemento? 9. Citar alguns agentes que tm capacidade de ativar o sistema complemento. 10. Qual o complexo responsvel pela lise final comum s duas vias?

11 Bibliografia
Bsica
ABBAS, Abul K. et al. Imunologia Celular & Molecular. Rio de Janeiro:

Revinter, 2000. 3 ed.

ROITT, Ivan et al. Imunologia. So Paulo: Editora Manole LTDA, 1999. 5 ed. Natural Toxins Research Center -Http://ntri.tamuk.edu/immunology/immunology.html Homepage do Roitt www.roitt.com

Avanada
WALPORT, Mark J. Advances in Immunology: Complement (First of Two Parts).

N Engl J Med. 344 (14): 1058-1066, 2001.

WALPORT, Mark J. Advances in Immunology: Complement (Second of Two

Parts). N Engl J Med. 344 (15): 1140-1144, 2001.