Anda di halaman 1dari 20

Drg. Cane Lukisari, Drg. Priyo Hadi, MS, SpPM 1.

DEFINISI Erythema Multiforme (EM) adalah merupakan suatu penyakit akut dari kulit dan membran mukosa yang dapat menyebabkan beberapa jenis lesi kulit, karenanya dinamakan multiforme (Greenberg,2003). Penyakit ini merupakan suatu reaksi hipersensitivitas, yang karakteristik dengan adanya lesi target pada kulit atau lesi ulserasi pada mukosa. EM terbagi atas 2 tipe yaitu tipe minor dan tipe mayor serta varian dengan gejala yang lebih parah parah disebut Steven Johnson syndrome (Regezi,2008; Laskaris, 2005; Scully; 2007). 2. EPIDEMIOLOGI Sering terjadi pada dewasa muda dan prevalensi tertinggi pada usia 20-40 tahun, jarang terjadi pada anak-anak (20%) atau orang tua (Laskaris, 2005; Scully, 2007). Dan lebih sering terjadi pada laki-laki daripada wanita (Field, 2004). 3. ETIOLOGI Penyebabnya EM belum jelas. Diduga adalah suatu reaksi hipersensitivitas (Regezi,2003). Dan dianggap suatu penyakit imunologi (Laskaris, 2005) .Dimana terjadi suatu reaksi kompleks imun yang ditimbulkan sebagai akibat adanya respon imun pada antigen tertentu seperti herpes simplex virus atau beberapa jenis obat tertentu (Wray, 2001). 4. PATOGENESIS EM terjadi karena adanya peningkatan kadar kompleks antigen-antibodi (imun) yang menyebabkan vaskulitis. Faktor-faktor spesifik penyebab vaskulitis kompleks imun adalah alergi makanan, reaksi terhadap mikroorganisme, radioterapi, penyakit sistemik, dan keganasan (Greenberg, 2003). Beberapa penelitian melaporkan keterlibatan beberapa mikroorganisme sebagai pencetus EM termasuk virus dan terutama herpes simplex virus (HSV) yang prosentasenya mencapai 70% pada kasus-kasus yang rekuren. Beberapa pasien melaporkan adanya riwayat infeksi HSV dua minggu sebelumnya serta didapatkannya DNA HSV (36-81%) dimana HSV-1 66%, HSV-2 28% dan keduanya 6%. HSV yang mencetuskan terjadinya Erythema Multiforme disebut herpes associated EM (HAEM). Fragmen DNA HSV pada kulit dan mukosa merupakan pencetusnya, sel CD4+ mentransport fragmen HSV ke epitelium dan terjadi akumulasi sel-T yang merespon antigen HSV sehingga terjadilah kerusakan sel-sel (Scully, 2007). Pemakaian obat-obatan juga dapat memicu terjadinya EM, penelitian melaporkan 59% terjadinya EM oleh karena hal ini. Peningkatan yang tajam terjadi karena penggunaan cephalosporin. Hal ini dipicu oleh metabolit obat-obatan reaktif dan adanya peningkatan apoptosis keratinosit oleh karena peningkatan TNF- yang dirilis oleh keratinosit, makrofag dan monosit menyebabkan kerusakan jaringan. Penyebab EM lainnya adalah penggunaan phenytoin dan pemberian terapi radiasi kranial (Scully, 2007). Selain itu pada erythema multifore tipe mayor terjadi adanya reaksi hipersensitivitas tipe III yang diperantarai oleh pengendapan kompleks antigen-antibodi (imun). Diikuti dengan aktivasi komplemen, dan akumulasi limfosit polimorfonuklear. Dimanapun kompleks imun mengendap akan timbul kerusakan jaringan yang membentuk lesi patologis (Kumar, 2008). EM merupakan hasil dari T-cell mediated immune reactions sebagai agen pencetus terjadinya cytotoxic immunological attack pada keratinosit yang mengekpresikan non-self antigen yang kemudian akan terjadi vesikulasi subepitelial dan intraepitelial dan akhirnya terjadilah blister dan erosi yang meluas (Scully,2007). 5. MANIFESTASI KLINIS a. Minor Erythema Multiforme Pada mukosa rongga mulut Hal ini terjadi pada 20-30 % kasus. Pada tipe EMminor jarang sekali terjadi hanya pada bagian rongga mulut saja. Lesi berupa vesikula yang banyak dan pecah, meninggalkan daerah erosi yang sakit dan ditutupi pseudomembran putih. Bagian mukosa lainnya Pada mukosa genital, dan jarang terjadi pada konjungtiva. Pada kulit Biasanya muncul macula papula kemerahan. Paling sering muncul dengan khas berupa lesi target (Laskaris, 2005). b. Mayor Erythema Multiforme Tipe ini melibatkan dua atau lebih membran mukosa dengan lebih banyak lagi daerah kulit yang terlibat (Scully, 2007)

Pada mukosa rongga mulut Lesi pada mukosa rongga mulut lebih sering terjadi pada kasus EM tipe mayor. Awalnya adalah daerah kemerahan, berubah dengan cepat menjadi bentuk vesikula dan segera pecah dan meninggalkan daerah erosi kemerahan yang ditutupi pseudomembran putih dan krusta akibat perdarahan. Bagian mukosa lainnya Terjadi pada mata, genital, pharyng, laryng, esophagus, dan bronchial terutama pada kasus yang sangat parah. Pada kulit Lesi ini lebih sering terjadi, dengan bentukan lesi merah yang edematous, melepuh, dan adanya lesi target (Laskaris, 2005). 6. DIAGNOSA Berdasarkan adanya manifestasi klinis yang khas, yaitu adanya bulosa yang cepat pecah dan menimbulkan perdarahan, serta krusta pada bibir. Sedangkan pada kulit didapat adanya lesi target (Laskaris, 2005; Wray, 2001). Gambaran EM lainnya yang dapat dipertimbangkan adalah: the acute onset (or recurrent nature), erosi pada mukosa rongga mulut terutama pada bibir dan anterior mulut dan lesi pleomorfik pada kulit dan lainnya (Scully, 2007). Tidak ada pemeriksaan diagnostik yang spesifik untuk EM (Scully, 2007) sehingga perlu dilakukan pemeriksaan biopsi untuk melihat histopatologinya. Pemeriksaan mikroskop terlihat epithelial hyperplasia dan spongiosis(Regezi, 2008) dengan nekrosis satelit sel (individual eosinophilic necrotic keratinocytes yang dikelilingi oleh limfosit), degenerasi vakuolar pada daerah membrana basal, (Basal dan parabasal keratinosit yang terapoptosis selalu terlihat. Terjadi udema papilary yang parah sehingga terbentuklah vesikula pada permukaan epithelium, meskipun terkadang ada juga yang berada pada intraepithelium. Terdapat infiltrasi limfositik yang parah pada membrana basal dan perivaskular serta adanya deposit imun nonspesifik yaitu IgM, C3 dan fibrin pada daerah ini walaupun dalam berbagai pemeriksaan tidak menunjukkan kekhasan terhadap EM. Gambaran paling banyak adalah adanya ephitelial yang nekrosis (Scully, 2007; Regezi, 2008). Pemeriksaan darah lengkap, urea, elektrolit, erythrocyte sedimentation rate (ESR) dan fungsi liver bersamaan dengan serologi HSV dan mikoplasma, kultur mikrobial dari darah, sputum dan daerah yang erosif perlu dilakukan pada pasien-pasien yang parah (Scully, 2007). 7. DIAGNOSA BANDING Herpes simpleks virus, pemphigus vulgaris, membrane mucous phempigoid (Regezi, 2008; Laskaris, 2005). 8. TERAPI a. Terapi secara sistemik Menghindari faktor penyebab atau mengobatinya, terutama karena adanya reaksi hipersensitivitas karena pemakaian obat. Pemakaian kortikosteroid secara oral, terutama setelah hari ke2-4, untuk mengurangi periode erupsi akut dan gejala. Tipe minor pemberian kortikosteroid oral antara 20-40 mg/hari selama 4-6 hari lalu diberikan secara tapering dosis tak lebih dari 2 minggu. Pada tipe mayor perlu pemberian antara 40-80 mg/hari selama 2-3 minggu. Pemberian antibiotik untuk menghindari infeksi sekunder (Laskaris, 2005). Obat-obat antivirus diindikasikan untuk pasien HAEM, dengan pemberian acyclovir 200 mg, lima kali sehari sejak terlihat pertamakali munculnya lesi atau 400 mg, empat kali sehari selama 6 bln atau melanjutkan terapi menggunakan valacyclovir, pemberian 500 mg dua kali sehari disarankan sebagai profilaksis (Scully, 2007) b. Terapi secara topical Instruksi pada pasien untuk diet lunak, pemakaian anastesi topikal, obat kumur yang berisi antibiotik, dan kortikosteroid topikal untuk mengurangi ketidaknyamanan pada pasien (Laskaris, 2005). Klasifikasi - Eritema multiforme minor Terjadi pada kira-kira 80% kasus. Secara klinis lesi berbentuk makular, papular, atau urtikarial, serta iris klasik atau lesi target, yang tersebar di distal ekstremitas. - Eritema multiforme major Merupakan bentuk penyakit yang lebih parah dengan lesi target yang lebih besar dengan keterlibatan membran mukosa. Onset biasanya tiba-tiba, meskipun kemungkinan karena adanya masa prodromal selama 1-13 hari sebelum erupsi muncul.

Patogenesis Kerusakan jaringan pada eritema multiforme merupakan akibat dari reaksi kompleks imun (reaksi alergi tipe III). Pada reaksi ini, antigen yang berikatan dengan antibodi yang sudah ada dalam sirkulasi dan membentuk kompleks imun. Kompleks imun ini dapat merangsang berbagai reaksi kerusakan jaringan melalui berbagai peranan sel radang akut dan radang kronik serta sel fagosit. Berat ringannya kerusakan yang ditimbulkan tergantung pada : jenis kompleks imun yang terbentuk apakah larut atau mengendap, lokalisasi kompleks imun di dalam berbagai organ tubuh, bagaimana kompleks imun merangsang reaksi lanjutan bersama dengan berbagai imunokompeten yang lain, dan luasnya kerusakan jaringan yang ditimbulkan. Gejala Klinik Ada berbagai macam variasi dari eritema multiforme, dan semua diberikan nama yang berhubungan dengan gambaran yang paling jelas yang menyusun erupsi tersebut. Lesi yang terjadi dapat berupa makula, papul, nodus, vesikel atau bulla. Bentuknya dapat anular, sirsinar, atau iris (target, bulls eye). Sifatnya dapat persisten, purpura atau urtika. Terdapat 2 tipe dasar eritema multiforme : a. Tipe makula-eritema b. Tipe vesikobulosa Tipe Makula-eritema Erupsi timbul mendadak, simetrik dengan tempat predileksi di punggung tangan, telapak tangan, bagian ekstensor ekstremitas, dan selaput lendir. Pada keadaan berat dapat juga mengenai badan. Lesi tidak terjadi serentak, tetapi berturut-turut dalam 2-3 minggu. Gejala khas ialah bentuk iris (Target lesion) yang terdiri atas 3 bagian, yaitu bagian tengah berupa vesikel atau eritema yang keungu-unguan, dikelilingi lingkaran konsentris yang pucat kemudian lingkaran yang merah. Tipe Vesikobulosa Lesi mula-mula berbentuk macula,papul dan urtika yang kemudian timbul lesi vesikobulosa di tengahnya. Bentuk ini dapat juga mengenai selaput lendir. Lesi pada membran mukosa terjadi pada 70% pasien dan seringkali terbatas di rongga mulut. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Laboratorium Oral Pathology di Universitas Sao Paolo sejak tahun 1974 hingga 2000 di dapatkan bahwa kasus eritema multiforme sebagai penyakit autoimun yang bermanifestasi oral sebanyak 7,82%. Kasus terbanyak adalah Liken planus pemfigoid (75,56%), pemfigus membran mukosa (9,37%). Lesi ditemukan di palatum durum. Dengan masa evolusi lesi mencapai lebih dari 12 bulan. Gambaran Histologi Eritema multiforme memberikan gambaran histologi yang bervariasi sesuai dengan gambaran kliniknya yang bermacam-macam. Pada penyakit ini terdapat reaksi jaringan yang spektrumnya bervariasi mulai dari yang sangat ringan hingga perubahan yang berat. Hasil dari tindakan biopsi multipel dari kasus-kasus eritema multiforme pada beberapa spesimen biopsi menunjukkan bahwa perubahan dermal lebih dominan, sementara pada spesimen lain perubahan epidermal lebih dominan, dan kedua tipe perubahan ini berada pada derajat yang hampir sama. Tipe Dermal Tipe dermal terlihat pada lesi makular dan kebanyakan lesi papular.Pada lesi makular hanya terlihat infiltrat perivaskuler yang lebih ramping. Pada lesi papular ditemukan sebuah infiltrat perivaskuler yang lebih terang, sel mononuklear yang lebih besar dan biasanya berisi eosinofil. Tipe Dermal-epidermal Pada tipe campuran dari eritema multiforme terlihat campuran antara papular, lesi mirip plak dan dan lesi target. Mononuklear infiltrat terdapat pada bagian superfisial pembuluh darah dan disepanjang pinggiran epidermal, dengan sel basal menunjukkan degenerasi hidrofik. Pada epidermis terdapat keratinosit yang rusak dengan gambaran eosinofilik yang lebih jelas, sitoplasma tampak homogenik, piknotik, tidak berinti dan umumnya disebut colloid body. Pada

beberapa lesi tertentu infiltrasi mononuklear meluas dari lapisan dermis ke epidermis sehingga timbul edema intraseluler di epidermis. Tipe epidermal Pada tipe ini terlihat beberapa sel target yang merupakan bentuk berat dari eritema multiforme yang disebut Sindrom Steven Johnson dan Nekrolisis epidermal toksis. Disini terjadi infiltrasi sel-sel mononuklear yang mengelilingi permukaan pembuluh darah, dan lesi di lapisan epidermis mengandung keratinosit yang nekrosis. Pemeriksaan Penunjang Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk eritema multiforme. Pada kasus yang berat dapat terjadi elevasi tingkat sedimentasi eritrosit, leukositosis moderat, peningkatan level protein fase akut, dan dapat pula terjadi elevasi aminotranferase hati yang ringan. Apabila terdapat tanda-tanda kelainan di saluran pernapasan maka pemeriksaan radiologi dibutuhkan.

Apakah sebetulnya alergi itu? Alergi ialah reaksi imunologis berlebihan dalam tubuh yang timbul segera atau dalam rentan waktu tertentu setelah eksposisi atau kontak dengan zat yang tertentu (alergen). Alergi dibagi menjadi 4 macam, macam I s/d IV berhubungan dengan antibodi humoral, sedangkan macam ke IVmencakup reaksi alergi lambat oleh antibodi seluler. Macam/Type I (reaksi anafilaktis dini): Setelah kontak pertama dengan antigen/alergen, di tubuh akan dibentuk antibodi jenis IgE (proses sensibilisasi). Pada kontak selanjutnya, akan terbentuk kompleks antigen-antibodi. Dalam proses ini zat-zat mediator (histamin, serotonin, brdikinin, SRS= slow reacting substances of anaphylaxis) akan dilepaskan (released) ke sirkulasi tubuh. Jaringan yang terutama bereaksi terhadap zat-zat tersebut ialah otot-otot polos (smooth muscles) yang akan mengerut (berkontraksi). Juga terjadi peningkatan permeabilitas (ketembusan) dari kapiler endotelial, sehingga cairan plasma darah akan meresap keluar dari pembuluh ke jaringan. Hal ini mengakibatkan pengentalan darah dengan efek klinisnya hipovolemia berat. Gejala-gejala atau tanda-tanda dari reaksi dini anafilaktis ialah: shok anafilaktis urtikaria, edema Quincke kambuhnya/eksaserbasi asthma bronchiale rinitis vasomotorica Macam/type II (reaksi imu sitotoksis): Reaksi ini terjadi antara antibodi dari kelas IgG dan IgM dengan bagian-bagian membran sel yang bersifat antigen, sehingga mengakibatkan terbentuknya senyawa komplementer. Contoh: reaksi setelah transfusi darah, morbus hemolitikus neonatorum, anemia hemolitis, leukopeni, trombopeni dan penyakit-penyakit autoimun. Macam/Type III (reaksi berlebihan oleh kompleks imun = immune complex = precipitate): Reaksi ini merupakan reaksi inflamasi atau peradangan lokal/setempat (Type Arthus) setelah penyuntikan intrakutan atau subkutan ke dua dari sebuah alergen. Proses ini berlangsung di dinding pembuluh darah. Dalam reaksi ini terbentuk komplemen-komplemen intravasal yang mengakibatkan terjadinya kematian atau nekrosis jaringan. Contoh: fenomena Arthus, serum sickness, lupus eritematodes, periarteriitis nodosa, artritis rematoida. Macam/Type IV (Reaksi lambat type tuberkulin): Reaksi ini baru mulai beberapa jam atau sampai beberapa hari setelah terjadinya kontak, dan merupakan reaksi dari t-limfosit yang telah tersensibilisasi. Prosesnya merupakan proses inflamatoris atau peradangan seluler dengan nekrosis jaringan dan pengubahan fibrinoid pembuluh-pembuluh yang bersangkutan. Contoh: reaksi tuberkulin (pada tes kulit tuberkulosa), contact eczema, contact dermatitis, penyakit autoimun (poliarthritis, colitis ulcerosa) dll.). Faktor-faktor yang mendukung terjadinya atau terbentuknya alergi: a. kesediaan atau kecenderungan sebuah organisem untuk berreaksi secara berlebihan terhadap zat-zat asing akibat kemampuan organisme itu untuk memproduksi antibodi dengan berlebihan. Juga kelabilan struktur pembuluh ikut mendukung hal ini. a. sebuah organisme yang normal (dalam arti tidak mempunyai

sifat-sifat tersebut dalam a bisa juga berreaksi berlebihan jika terjadi kontak dengan antigen dalam jumlah tinggi sekali (extreme exposure) c. Belakangan ini dikemukakan sebuah teori, bahwa kecenderungan untuk menjaga kebersihan secara berlebih-lebihan bisa mendukung juga terbentuknya penyakit alergi, karena kemungkinan tubuh tidak terbiasa lagi kontak dengan antigen sebagai akibat disingkirkannya antigen-antigen tersebut (yang biasanya dikandung dalam kotoran sehari-hari) secara mutlak. Macam-macam alergen: - alergen inhalatif atau alergen yang masuk melalui saluran pernafasan. Contohnya: serbuk sari tumbuh-tumbuhan (rumput, macam-macam pohon, dsb.), spora jamur (aspergillus, cladosporium, penicillium, alternaria dsb.), debu atau bubuk bahan-bahan kimia atau dari jenis padi-padian/gandumganduman (gandum, gandum hitam dsb.), uap formalin dll. - alergen ingestif atau alergen yang masuk melalui saluran pencernaan: susu, putih telur, ikan laut atau ikan air tawar, udang, makanan asal tumbuhan (kacang-kacangan, arbei, madu dsb.), obat-obat telan. - alergen kontak atau alergen yang menimbulkan reaksi waktu bersentuhan dengan kulit atau selaput lendir: zat-zat kimia, zat-zat sintetik (plastik, obat-obatan, bahan desinfeksi dll.), bahan-bahan yang berasal dari hewan (sutera, woll dll.) atau dari tumbuh-tumbuhan (jamur, getah atau damar dsb.). - alergen yang memasuki tubuh melalui suntikan atau sengatan: obat-obatan, vaksin, racun atau bisa dari serangga seperti lebah atau semut merah). - implant dari bahan sintetik atau logam (tertentu), bahan-bahan yang digunakan dokter gigi untuk mengisi lubang di gigi. - autoalergen ialah zat dari organisme itu sendiri yang keluar dari sel-sel yang rusak atau pada proses nekrosa jaringan akibat infeksi atau reaksi toksik/keracunan. Diagnostik/pemeriksaan: Pada kecurigaan adanya alergi setelah anamnesa dan pemeriksaan tubuh dilakukan dengan teliti, maka langkah pertama ialah melakukan tes-tes alergi: - tes epikutan: pembubuhan alergen-alergen yang dicurigai bisa menjadi penyebabnya ke atas foil khusus, yang kemudian ditempelkan (biasanya) ke punggung penderita. Pada reaksi positif, maka akan timbul bercak merah pada alergen atau alergen-alergen tersebut. - Tes intrakutan: setelah kulit di lengan bawah (lihat gambar) ditoreh dengan jarum dan ditandai, lalu pada luka-luka torehan dibubuhkan alergen-alergen yang dipilih (biasanya dipilih yang paling sering menjadi penyebab). Setelah beberapa waktu, jika ternyata positif, maka pada alergen tersebut akan timbul indurasi yang dikelilingi bercak merah. Tergantung garis tengah indurasi masing-masing, maka gradasi atau tingkat kepekaan terhadap alergen tersebut disebutkan dengan: negatif/tidak pasti/lemah/positif/positif kuat atau dengan / (+) / + / ++ / +++ / ++++ . Untuk memperkuat atau memastikan diagnosanya, selanjutnya ditentukan kadar IgE total di serum dan IgE-IgE yang spesifik terhadap alergen-alergen yang menyebabkan reaksi positif. Pada penderita yang dicurigai menderita ekstrinsik atau alergik bronkial asma, seharusnya dilaksanakan tes eksposisi inhalatif dengan alergen tertentu (inhalatif provokatif tes spesifik), karena hasil tes intra- atau epikutan yang positif belum membuktikan seratus persen, bahwa sistem pernafasan sudah terkena. Kecuali jika dalam anamnesa sudah benar-benar ternyata, bahwa pada eksposisi dengan alergen tersebut penderita menderita sesak nafas. Dalam hal ini bahkan tes eksposisi inhalatif dengan alergen tersebut tidak dianjurkan, karena jelas berbahaya. Tes eksposisi inhalatif spesifik ini tentunya harus dilaksanakan dengan persiapan yang teliti, terutama persiapan untuk kedaan gawat-darurat yang bisa

terjadi, yaitu reaksi yang parah dengan sesak nafas berat yang bisa sampai menyebabkan kematian. Karena itu sebelum tes ini harus dipastikan, bahwa obat-obatan seperti kortison, antihistaminikum, epinefrin, cairan infus serta alat-alat untuk resusitasi termasuk intubasi sudah tersedia lengkap. Pelaksanaan tes eksposisi inhalatif: Setelah persiapan-persiapan di atas, pemeriksaan dimulai dengan pelaksanaan spirometri. Jika ternyata pada pasien sudah dapat dibuktikan adanya obstruksi bronkial, maka tes tidak boleh dilaksanakan. Kecuali kalau obstruksinya hanya ringan sekali. Dalam hal ini dan jika tidak ada obstruksi, maka tes bisa dimulai dengan menyemprotkan alergen ke lubang hidung atau pasien harus menghirup alergen tersebut dari nebulizer. Setelah beberapa waktu, spirometri diulangi lagi dan jika tenyata timbul obtsruksi, maka harus diberikan bronkolitikum/betamimetikum. Tes ini bisa dilakukan di praktik, tetapi sebaiknya pasien tidak diijinkan pulang selama 1 2 jam untuk menjaga-jaga timbulnya reaksi lambat, yang terkadang juga bisa berat. Hipersensitivitas tipe 1 merupakan suatu respons jaringan yang terjadi secara cepat (secara khusus hanya dalam bilangan menit) stelah terjadi interaksi antaraalergen dengan antibody IgE yang sebelumnya berikatan pada permukaan sel mast dan basofil pada pejamu yang tersensitisasi. Bergantung pada jalan masuknya, hipersensitivitas tipe 1 dapat terjadi sebagai reaksi local yang benar-benar mengganggu (misalnya rhinitis alergi) atau sangat melemahkan (asma) atau dapat berpuncak pada suatu gangguan sistemik yang fatal (anafilaksis). Urutan kejadian reaksi hipersensitivitas tipe 1 adalah sebagai berikut:

Fase sensitasi

Yaitu waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE samapi diikatnya oleh reseptor spesifik (Fc-R) pada permukaan sel mast dan basofil

Fase aktivasi

Yaitu waktu yang diperlukan antara pajanan ulang dengan antigen yang spesifik dan sel mast melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi.

Fase efektor

Yaitu waktu terjadi respons yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek mediator-mediator yang dilepas sel mast dengan aktivitas farmakologik Banyak reaksi tipe 1 yang terlokalisasi mempunyai dua tahap yang dapat ditentukan secara jelas:

Respon awal, diatandai dengan vasodilatasi, kebocoran vascular, dan spesme otot polos, yang biasanya muncul dalam rentang waktu 5 hingga 30 menit stelah terpajan oleh allergen dan menghilang setelah 60 menit. Reaksi fase lambat, yang muncul 2 hingga 8 jam kemudian dan berlangsung selama beberapa hari. Reaksi fase lambat ini ditandai dengan infiltrasi eosinofil serta sel radang akut dan kronis lainnya yang lebih hebat pada jaringan dan juga ditandai dengan penghancuran jaringan dalam bentuk kerusakan sel epitel mukosa.

Mediator Primer Setelah pemicuan IgE, mediator primer (praformasi) di dalam granula sel mast dilepaskan untuk memulai tahapan awal reaksi hipersensitivitas tipe 1. Histamin, yang merupakan mediator praformasi terpenting, menyebabkan meningkatnya permeabilitas vascular, vasodilatasi, bronkokonstriksi, dan meningkatnya sekresi mukus. Mediator lain yang segera dilepaskan meliputi

adenosine (menyebabkan bronkokonstriksi dan menghambat agregasi trombosit) serta factor kemotaksis untuk neutrofil dan eosinofil. Mediator lain ditemukan dalam matriks granula dan meliputi heparin serta protease netral (misalnya triptase). Protease menghasilkan kinin dan memecah komponen komplemen untuk menghasilkan factor kemotaksis dan inflamasi tambahan (misalnya), C3a). Mediator Sekunder Mediator ini mencakup dua kelompok senyawa : mediator lipid dan sitokin. Mediator lipid dihasilkan melalui aktivasi fosfolipase A2, yang memecah fosolipid membrane sel mast untuk menghasilkan asam arakhidonat. Selanjutnya, asam arakhidonat merupakan senyawa induk untuk menyintesis leukotrien dan prostaglandin.

Leukotrien berasal dari hasil kerja 5-lipooksigenase pada precursor asam arakhidonat dan sangat penting dalam pathogenesis hipersensitivitas tipe 1. Leukotrien tipe C4 dan D4merupakan vasoaktif dan spasmogenik yang dikenal paling poten; pada dasar molar, agen ini ada beberapa ribu kali lebih aktif daripada histamin dalam meningkatkan permeabilitas vaskular dan dalam menyebabkan kontraksi otot polos bronkus. Leukotrien B4 sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil dan monosit. Prostaglandin D2 adalah mediator yang paling banyak dihasilkan oleh jalur siklooksigenasi dalam sel mast. Mediator ini menyebabkan bronkospasme hebat serta meningkatkan sekresi mucus. Faktor pengaktivasi trombosit merupakan mediator sekunder lain, mengakibatkan agregasi trombosit, pelepasan histamin, dan bronkospasme. Mediator ini juga bersifat kemotaktik untuk neutrofil dan eosinofil. Meskipun produksinya diawali oleh aktivasi fosfolipase A2, mediator ini bukan produk metabolism asam arakhidonat. Sitokin yang diproduksi oleh sel mast (TNF, IL-1, IL-4, IL-5, dan IL-6) dan kemokin berperan penting pada reaksi hipersensitivitas tipe 1 melalui kemampuannya merekrut dan mengaktivasi berbagai macam sel radang. TNF merupakan mediator yang sangat poten dalam adhesi, emigrasi, dan aktivasi leukosit. IL-4 juga merupakan faktor pertumbuhan sel mast dan diperlukan untuk mengendalikan sintesis IgE oleh sel B.

Manifestasi Klinis Reaksi tipe 1 dapat terjadi sebagai suatu gangguan sistemik atau reaksi local. Seringkali hal ini ditentukan oleh rute pajanan antigen. Emberian antigen protein atau obat (misalnya bias lebah atau penisilin) secara sistemik (parenteral) menimbulkan anafilaksis. Dalam beberapa menit stelah pajanan pada pejamu yang tersensitisasi akan muncul rasa gatal, urtikaria (bintik merah dan bengkak), dan eritema kulit, diikuti kesulitan bernapas berat yang disebabkan oleh bronkokonstriksi paru dan diperkuat dengan hipersekresi mucus. Edema laring dapat memperberat persoalan dengan menyebabkan obstruksi saluran pernapasan bagian atas. Salian itu, otot semua saluran pencernaan dapat terserang, dan mengakibatkan vomitus, kaku perut dan diare. Tanpa intervensi segera, dapat terjadi vasodilatasi sistemik (syok anafilaksis), dan penderita dapat mengalami kegagalan sirkulasi dan kemtian dalam beberapa menit. Reaksi local biasanya terjadi bila antigen hanya terbatas pada tempat tertentu sesuai dengan jalur pemajannya, seperti kulit (kontak, menyebabkan urtikaria), traktus gastrointestinal (ingesti, menyebabkan diare), atau paru (inhalasi, menyebabkan bronkokonstriksi). Kerentanan terhadap reaksi tipe 1 yang terlokalisasi dikendalikan secara genetic, dan istilah atopi digunakan untuk menunjukkan kecenderungan familial terhadap reaksi terlokalisasi tersebut. Pasien yang menderita alergi nasobronkial (seperti asma) seringkali mempunyai riwayat keluarga yang menderita kondisi serupa. Dasar genetic atopi belum dimengerti secara jelas; namun studi menganggap adanya suatu hubungan dengan gen sitokin pada kromosom 5q yang mengatur pengeluaran IgE dalam sirkulasi. Daftar Pustaka

Kumar. Cotran. Robbins. Buku ajar patologi. Ed 7. Jakarta: EGC. 2007

Baratawidjaja KG. imunologi dasar. Ed 6. Jakarta: Balai penerbit FKUI. 2004

II.1 Reaksi Hipersensitivitas Tipe I Reaksi hipersensitivitas tipe I atau anafilaksis atau alergi yang timbul segera sesudah badan terpajan dengan alergen. Semula diduga bahwa tipe I ini berfungsi untuk melindungi badan terhadap parasit tertentu terutama cacing. Istilah alergi pertama kali diperkenalkan oleh Von Pirquet pada tahun 1906, yang diartikan sebagai reaksi pejamu yang berubah. Pada reaksi ini allergen yang masuk ke dalam tubuh akan menimbulkan respon imun dengan dibentuknya Ig E. Urutan kejadian reaksi tipe I adalah sebagai berikut : 1. Fase Sensitasi Waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikatnya oleh reseptor spesifik pada permukaan sel mastosit dan basofil. 2. Fase Aktivasi Waktu selama terjadi pajanan ulang dengan antigen yang spesifik, mastosit melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi. 3. Fase Efektor Waktu terjadi respon yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek bahan- bahan yang dilepas mastosit dengan aktivasi farmakologik. IgE yang sudah dibentuk, biasanya dalam jumlah sedikit, segera diikat oleh mastosit/basofil. IgE yang sudah ada permukaan mastosit akan menetap untuk beberapa minggu. Sensitasi dapat juga terjadi secara pasif apabila serum (darah) orang yang alergik dimasukkan ke dalam kulit atau sirkulasi orang normal. Reaksi yang tejadi dapat berupa wheal and flare yaitu eritem (kemerahan oleh karena dilatasi vaskular) dan edem (pembengkakan yang disebabkan oleh masuknya serum ke dalam jaringan). Puncak reaksi terjadi selama 10-15 menit. Dalam fase aktivasi terjaadi perubahan dalam membrane sel seabagai akibat metilasi fosfolipid yang diikuti oleh influks Ca2+. Dalam fase ini energi dilepaskan akibat glikolisis dan beberapa enzim diaktifkan dan menggerakkan granul-granul ke permukaan sel. Kadar cAMP dan cGMP dalam sel berpengaruh terhadap degranulasi. Peningkatan cAMP akan mengahambat sedang peningkatan cGMP membantu degranulasi. Pelepasan granul itu adalah fisiologik dan tidak menimbulkan lisis atau matinya sel. Sesudah degranulasi, sel memulai fungsinya lagi. Penyakit-penyakit yang ditimbulkan segera sesudah tubuh terpajan dengan allergen biasanya adalah asma bronchial, rintis, urtikaria (kaligata), dan dermatitis atopi. 2+ Reaksi antara IgE pada permukaan sel mastosit dan antigen menimbulkan influks Ca yang menimbulkan degranulasi sel dan aktivasi fosfolipase A2. Degranulasi sel mastosit dapat pula terjadi atas pengaruh anakfilaktosin, C3a dan C5a. Disamping histamine, mediator lain seperti prostaglandin (PG) dan leukotrin (SRA-A) yang dihasilkan dari metabolisme asam arakidonat atas pengaruh fosfolipase A2. Oleh karena itu mediator-mediator itu disebut newly generated.

II.2 Reaksi Hipersensitivitas Tipe II Reaksi hipersensitivitas tipe II atau Sitotoksis terjadi karena dibentuknya antibodi jenis IgG atau IgM terhadap antigen yang merupakan bagian sel pejamu. Reaksi ini dimulai dengan antibodi yang bereaksi baik dengan komponen antigenik sel, elemen jaringan atau antigen atau hapten yang sudah ada atau tergabung dengan elemen jaringan tersebut. Kemudian kerusakan diakibatkan adanya aktivasi komplemen atau sel mononuklear. Mungkin terjadi sekresi atau stimulasi dari suatu alat misalnya thyroid. Contoh reaksi tipe II ini adalah distruksi sel darah merah akibat reaksi transfusi, penyakit anemia hemolitik, reaksi obat dan kerusakan jaringan pada penyakit autoimun. Mekanisme reaksinya adalah sebagai berikut : 1. Fagositosis sel melalui proses apsonik adherence atau immune adherence 2. Reaksi sitotoksis ekstraseluler oleh sel K (Killer cell) yang mempunyai reseptor untuk Fc 3. Lisis sel karena bekerjanya seluruh sistem komplemen II.2.1 Reaksi Transfusi Menurut system ABO, sel darah manusia dibagi menjadi 4 golongan yaitu A, B, AB dan O. Selanjutnya diketahui bahwa golongan A mengandung antibodi (anti B berupa Ig M) yang mengaglutinasikan eritrosit golongan B, darah golongan B mengandung antibodi (anti A

berupa Ig M) yang mengaglutinasikan eritrosit golongan A, golongan darh AB tidak mengandung antibodi terhadap antigen tersebut dan golongan darh O mengandung antibodi (Ig M dan Ig G) yang dapat mengaglutinasikan eritrosit golongan A dan B. Antibodi tersebut disebut isohemaglutinin. Aglutinin tersebut timbul secara alamiah tanpa sensitasi atau imunisasi. Bentuk yang paling sederhana dari reaksi sitotoksik terlihat pada ketidakcocokan transfusi darah golongan ABO. Ada 3 jenis reaksi transfusi yaitu reaksi hemolitik yang paling berat, reaksi panas, dan reaksi alergi seperti urtikaria, syok, dan asma. Kerusakan ginjal dapat pula terjadi akibat membrane sel yang menimbun dan efek toksik dan kompleks haem yang lepas. II.2.2 Reaksi Antigen Rhesus Ada sejenis reaksi transfusi yaitu reaksi inkompabilitas Rh yang terlihat pada bayi baru lahir dari orang tuanya denga Rh yang inkompatibel (ayah Rh+ dan ibu Rh-). Jika anak yang dikandung oleh ibu Rh- menpunyai darah Rh+ maka anak akan melepas sebagian eritrositnya ke dalam sirkulasi ibu waktu partus. Hanya ibu yang sudah disensitasi yang akan membentuk anti Rh (IgG) dan hal ini akan membahayakan anak yang dikandung kemudian. Hal ini karena IgG dapat melewati plasenta. IgG yang diikat antigen Rh pada permukaan eritrosit fetus biasanya belum menimbulkan aglutinasi atau lisis. Tetapi sel yang ditutupi Ig tersebut mudah dirusak akibat interaksi dengan reseptor Fc pada fagosit. Akhirnya terjadi kerusakan sel darah merah fetus dan bayi lahir kuning, Transfusi untuk mengganti darah sering diperlukan dalam usaha menyelamatkan bayi. II.2.3 Anemia Hemolitik autoimun Akibat suatu infeksi dan sebab yang belum diketahui, beberapa orang membentuk Ig terhadap sel darah merah sendiri. Melalui fagositosis via reseptor untuk Fc dan C3b, terjadi anemia yang progresif. Antibodi yang dibentuk berupa aglutinin panas atau dingin, tergantung dari suhu yang dibutuhkan untuk aglutinasi. II.2.4 Reaksi Obat Obat dapat bertindak sebagai hapten dan diikat pada permukaan eritrosit yang menimbulkan pembentukan Ig dan kerusakan sitotoksik. Sedormid dapat mengikat trombosit dan Ig yang dibentuk terhadapnya akan menghancurkan trombosit dan menimbulkan purpura. Chloramfenicol dapat mengikat sel darah putih, phenacetin dan chloropromazin mengikat sel darah merah. II.2.5 Sindrom Goodpasture Pada sindrom ini dalam serum ditemukan antibodi yang bereaksi dengan membran basal glomerulus dan paru. Antibodi tersebut mengendap di ginjal dan paru yang menunjukkan endapan linier yang terlihat pada imunoflouresen. Ciri sindrom ini glomerulonefritis proliferatif yang difus dan peredaran paru. Perjalanannya sering fatal. Dalam penanggulangannya telah dicoba dengan pemberian steroid, imunosupresan, plasmaferisis, nefektomi yang disusul dengan transplantasi. Jadi, sindrom ini merupakan penyakit auroimun yang membentuk antibodi terhadap membrane basal. Sindrom ini sering ditemukan setelah mengalami infeksi streptococ. II.2.6 Myasthenia gravis Penyakit dengan kelemahan otot yang disebabkan gangguan transmisi neuromuskuler, sebagian disebabkan oleh autoantibodi terhadap reseptor astilkoli. II.2.7 Pempigus Penyakit autoimun yang disertai antibodi tehadap desmosom diantara keratinosit yang menimbulkan pelepasan epidermis dan gelembung-gelembung. II.3 Reaksi Hipersensitivitas Tipe III Reaksi tipe III disebut juga reaksi kompleks imun adalah reaksi yang terjadi bila kompleks antigen-antibodi ditemukan dalam jaringan atau sirkulasi/ dinding pembuluh darah dan mengaktifkan komplemen. Antibodi yang bisa digunakan sejenis IgM atau IgG sedangkan komplemen yang diaktifkan kemudian melepas faktor kemotatik makrofag. Faktor kemotatik yang ini akan menyebabkan pemasukan leukosit-leukosit PMN yang mulai memfagositosis kompleks-kompleks imun. Reaksi ini juga mengakibatkan pelepasan zat-zat ekstraselular yang berasal dari granula-granula polimorf, yakni berupa enzim proteolitik, dan enzim-enzim pembentukan kinin.

Antigen pada reaksi tipe III ini dapat berasal dari infeksi kuman patogen yang persisten (malaria), bahan yang terhirup (spora jamur yang menimbulkan alveolitis alergik ekstrinsik) atau dari jaringan sendiri (penyakit autoimun). Infeksi dapat disertai dengan antigen dalam jumlah berlebihan, tetapi tanpa adanya respons antibodi yang efektif. Penyebab reaksi hipersensitivitas tipe III yang sering terjadi, terdiri dari : 1. Infeksi persisten Pada infeksi ini terdapat antigen mikroba, dimana tempat kompleks mengendap adalah organ yang diinfektif dan ginjal. 2. Autoimunitas Pada reaksi ini terdapat antigen sendiri, dimana tempat kompleks mengendap adalah ginjal, sendi, dan pembuluh darah. 3. Ekstrinsik Pada reaksi ini, antigen yang berpengaruh adalah antigen lingkungan. Dimana tempat kompleks yang mengendap adalah paru. Reaksi hipersensitivitas tipe III sebagai bentuk penggabungan bentuk antigen dan antibodi dalam tubuh akan mengakibatkan reaksi peradangan akut. Jika komplemen diikat, anafilaktoksin akan dilepaskan sebagai hasil pemecahan C3 dan C5 dan ini akan menyebabkan pelepasan histamin serta perubahan permeabilitas pembuluh darah. Faktorfaktor kemotaktik juga dihasilkan, ini akan menyebabkan pemasukan leukosit-leukosit PMN yang mulai menfagositosis kompleks-kompleks imun. Deretan reaksi diatas juga mengakibatkan pelepasan zat-zat ekstraselular yang berasal dari granula-granula polimorf yakni berupa enzim-enzim proteolitik (termasuk kolagenase dan protein-protein netral), enzim-enzim pembentukan kinin protein-protein polikationik yang meningkatkan permeabilitas pembuluh darah melalui mekanisme mastolitik atau histamin bebas. Hal ini akan merusak jaringan setempat dan memperkuat reaksi peradangan yang ditimbulkan. Kerusakan lebih lanjut dapat disebabkan oleh reaksi lisis dimana C567 yang telah diaktifkan menyerang sel-sel disekitarnya dan mengikat C89. Dalam keadaan tertentu, trombosit akan menggumpal dengan dua konsekuensi, yaitu menjadi sumber yang menyediakan zat-zat amina vasoaktif dan juga membentuk mikrotrombi yang dapat mengakibatkan iskemia setempat. Kompleks antigen- antibodi dapat mengaktifkan beberapa sistem imun sebagai berikut : 1. Aktivasi komplemen a. Melepaskan anafilaktoksin (C3a,C5a) yang merangsang mastosit untuk melepas histamine b. Melepas faktor kemotaktik (C3a,C5a,C5-6-7) mengerahkan polimorf yang melepas enzim proteolitik dan enzim polikationik 2. Menimbulkan agregasi trombosit a. Menimbulkan mikrotrombi b. Melepas amin vasoaktif 3. Mengaktifkan makrofag Melepas IL-1 dan produk lainnya Pada reaksi hipersensitivitas tipe III terdaapt dua bentuk reaksi, yaitu : 1. Reaksi Arthus Maurice Arthus menemukan bahwa penyuntikan larutan antigen secara intradermal pada kelinci yang telah dibuat hiperimun dengan antibodi konsentrasi tinggi akan menghasilkan reaksi eritema dan edema, yang mencapai puncak setelah 3-8 jam dan kemudian menghilang. Lesi bercirikan adanya peningkatan infiltrasi leukosit-leukosit PMN. Hal ini disebut fenomena Arthus yang merupakan bentuk reaksi kompleks imun. Reaksi Arthus di dinding bronkus atau alveoli diduga dapat menimbulkan reaksi asma lambat yang terjadi 7-8 jam setelah inhalasi antigen. Reaksi Arthus ini biasanya memerlukan antibodi dan antigen dalam jumlah besar. Antigen yang disuntikkan akan memebentuk kompleks yang tidak larut dalam sirkulasi atau mengendap pada dinding pembuluh darah. Bila agregat besar, komplemen mulai diaktifkan. C3a dan C5a yang terbentuk meningkatkan permeabilitas pembuluh darah menjadi edema. Komponen lain yang bereperan adalah fakor kemotaktik. Neutrofil dan trombosit mulai menimbun di tempat reaksi dan menimbulkan stasisi dan obstruksi total aliran darah.

Neutrofil yang diaktifkan memakan kompleks imun dan bersama dengan trombosit yang digumpalkan melepas berbagai bahan seperti protease, kolagenase, dan bahan vasoaktif. 2. Reaksi serum sickness Istilah ini berasal dari pirquet dan Schick yang menemukannya sebagai konsekuensi imunisasi pasif pada pengobatan infeksi seperti difteri dan tetanus dengan antiserum asal kuda. Penyuntikan serum asing dalam jumlah besar digunakan untuk bermacam-macam tujuan pengobatan. Hal ini biasanya akan menimbulkan keadaan yang dikenal sebagai penyakit serum kira-kira 8 hari setelah penyuntikan. Pada keadaan ini dapat dijumpai kenaikan suhu, pembengkakan kelenjar-kelenjar limpa, ruam urtika yang tersebar luas, sendi-sendi yang bengkak dan sakit yang dihubungkan dengan konsentrasi komplemen serum rendah, dan mungkin juga ditemui albuminaria sementara. Pada berbagai infeksi, atas dasar yang belum jelas, dibentuk Ig yang kemudian memberikan reaksi silang dengan beberapa bahan jaringan normal. Hal ini kemudian yang menimbulkan reaksi disertai dengan komplek imun. Contoh dari reaksi ini adalah : 1. Demam reuma Infeksi streptococ golongan A dapat menimbulkan inflamasi dan kerusakan jantung, sendi, dan ginjal. Berbagai antigen dalam membran streptococ bereaksi silang dengan antigen dari otot jantung, tulang rawan, dan membran glomerulus. Diduga antibodi terhadap streptococ mengikat antigen jaringan normal tersebut dan mengakibatkan inflamasi. 2. Artritis rheumatoid Kompleks yang dibentuk dari ikatan antara faktor rheumatoid (anti IgG yang berupa IgM) dengan Fc dari IgG akan menimbulkan inflamasi di sendi dan kerusakan yang khas. 3. Infeksi lain Pada beberapa penyakit infeksi lain seperti malaria dan lepra, antigen mengikat Ig dan membentuk kompleks imun yang ditimbun di beberapa tempat. 4. Farmers lung Pada orang yang rentan, pajanan terhadap jerami yang mengandung banyak spora actinomycete termofilik dapat menimbulkan gangguan pernafasan pneumonitis yang terjadi 68 jam setelah pajanan. Pada tubuh orang tersebut, diproduksi banyak IgG yang spesifik terhadap actynomycete termofilik dan membentuk kompleks antigen-antibodi yang mengendap di paru-paru. II.4 Reaksi Hipersensitivitas Tipe IV Reaksi tipe IV disebut juga reaksi hipersensitivitas lambat, cell mediatif immunity (CMI), Delayed Type Hypersensitivity (DTH) atau reaksi tuberculin yang timbul lebih dari 24 jam setelah tubuh terpajan dengan antigen. Reaksi terjadi karena sel T yang sudah disensitasi tersebut, sel T dengan reseptor spesifik pada permukaannya akan dirangsang oleh antigen yang sesuai dan mengeluarkan zat disebut limfokin. Limfosit yang terangsang mengalami transformasi menjadi besar seperti limfoblas yang mampu merusak sel target yang mempunyai reseptor di permukaannya sehingga dapat terjadi kerusakan jaringan. Antigen yang dapat mencetuskan reaksi tersebut dapat berupa jaringan asing (seperti reaksi allograft), mikroorganisme intra seluler (virus, mikrobakteri, dll). Protein atau bahan kimia yang dapat menembus kulit dan bergabung dengan protein yang berfungsi sebagai carrier. Selain itu, bagian dari sel limfosit T dapat dirangsang oleh antigen yang terdapat di permukaan sel di dalam tubuh yang telah berubah karena adanya infeksi oleh kuman atau virus, sehingga sel limfosit ini menjadi ganas terhadap sel yang mengandung antigen itu (sel target). Kerusakan sel atau jaringan yang disebabkan oleh mekanisme ini ditemukan pada beberapa penyakit infeksi kuman (tuberculosis, lepra), infeksi oleh virus (variola, morbilli, herpes), infeksi jamur (candidiasis, histoplasmosis) dan infeksi oleh protozoa (leishmaniasis, schitosomiasis). Antigen ini mungkin berhubungan atau telah diolah oleh sel makrofag dan bereaksi dengan reseptor di permukaan sel limfosit yang pernah berkontak dengan antigen yang sama dan beredar sebagai sel memori. Setelah berkontak dengan antigen, sel itu berubah menjadi blast cell dan mengalami mitosis sambil mengeluarkan zat-zat sebagai berikut: a. Macrophage inhibition factor (MIF) Zat ini dapat mengalami migrasi sel makrofag in vitro serta mengubah morfologi dan sifat sel itu menjadi sangat aktif. Zat ayng menyebabkan perubahan ini adalah Macrophage Activation

Factor (MAF), sehingga sel makrofag tersebut menjadi lebih efektif untuk mematikan kuman yang telah difagositosis olehnya. Hal yang serupa terjadi pada sel tumor dimana sel makrofag dirangsang oleh zat yang dinamakan Spesific Macrophage Arming Factor (SMAF). b. Monocyte chemotactic factor Sel monosit akan bergerak ke arah dimana terdapat konsentrasi tinggi dari zat itu. c. Skin reactive factor Meninggikan permeabilitas pembuluh darah yang menyebabkan eksudasi sel leukosit. d. Faktor lain Terdapat pula faktor yang merangsang mitosis pada sel limfosit netral yang bersifat sitotoksik terhadap beberapa sel. Untuk tipe IV diperlukan masa sensitasi selama 1 2 minggu, yaitu untuk meningkatkan jumlah klon sel T yang spesifik untuk antigen tertentu. Antigen tersebut harus dipresentasikan terlebih dahulu oleh APC. Kontak yang berulang akan menimbulkan rentetan reaksi yang menimbulkan kelainan khas dari CMI. II.4.1 Gambaran Histologi Hipersensitivitas Tipe IV tidak dapat dipindahkan ke orang lain dengan menyuntikkan serum yang mengandung antibodi. Yang diperlukan untuk pemindahan pasif adalah sel limfosit. Suntikan intradermal suatu antigen kepada binatang atau orang yang sudah disensitasi tidak menimbulkan reaksi sebelum 18 24 jam. Sekitar 18 24 jam, mulai terlihat eritem dan indurasi (paling jelas terlihat 24 48 jam). Indurasi ini dapat dibedakan dari edem (yang berisikan cairan) dan tidak menunjukkan pitting pada tekanan. Bila reaksi tersebut berat dapat terjadi nekrosis. Biopsi menunjukkan adanya infiltrasi sel terutama sel mononuklier makrofag dengan beberapa limfosit. Kemudian terlihat gambaran yang lebih kompleks, sel B mulai nampak dan terbentuk glanuloma (akumulasi makrofag). Indurasi yang keras disebabkan oleh penimbunan fibrin. II.4.2 Mekanisme CMI Mula-mula antigen dipresentasikan oleh APC tertentu kepada sel T4. IL-1 yang dilepas sel APC akan mengaktifkan sel T. Sel T kemudian II.4.3 Konsekuensi dari CMI Seperti yang telah diketahui, banyak fungsi CMI dilakukan oleh makrofag yang diaktifkan. Pada keadaan yang paling menguntungkan CMI II.4.4 Mekanisme-mekanisme Efektor a. Faktor penghambat migrasi makrofag (Macrophage Migration Inhibition Factor = MIF) Migrasi aktif makrofaga-makrofaga dari suatu pembuluh kapiler dihambat bila MIF terdapat cairan biakan jaringan. Sangat mungkin pada tingkat ini antigen atau ada atau tidak, tetapi antigen spesifik terhadap MIF juga ditemukan meningkatkan kemungkinan spekulasi yang diijinkan, ini merupakan reseptor sel-T spesifik yang dilepaskan akibat rangsangan antigen dan kemudian dapat bekerja sama pada induksi sel- B. Agaknya situasi yang serupa timbul jika sel-sel- T bereaksi dengan sel tumor pada sel-sel-T yang telah peka dan melepaskan suatu faktor (faktor pada pembentukan makrofaga spesifik = specific macrophage arming factor = SMAF) yang dapat menyokong makrofaga dengan daya seleksi pembunuh tumor, masih belum diketahui. Selain itu, limfokin tertentu, faktor pengaktif makrofaga (macrophage activating factor = MAF) menghasilkan perubahan morfologi yang jelas pada makrofagamakrofaga dan mengakibatkan metabolisme yang sangat aktif (angry), lebih giat mematikan dan mencernakan bakteri. b. Faktor Kemotaktik Monosit (Monocyte Chemotactic Factor = MCF) Monosit-monosit akan bergerak melewati selaput-selaput Millipore ke arah faktor dengan konsentrasi yang lebih tinggi. c. Faktor penyebab reaksi kulit (Skin Reactive Factor) Ini akan memulai eksudasi sel-sel jika disuntikkan dan dapat juga meningkatkan permeabilitas kapiler. d. Lain-lain aktivitas biologic (Other biological activities) Faktor-faktor juga akan terlihat akan merangsang mitosis pada limfosit-limfosit bebas (berhubungan dengan kerja sama sel-T) dan bersifat sitotoksik, atau sedikitnya menimbulkan

hambatan atau biakan sel tertentu. Keadaan sebelumnya menunjukkan adanya penggumpalan trombosit dan adanya interferon (suatu perangsangan produksi interferon oleh makrofaga). II.4.5 Sel-sel T-Sitotoksik Suatu cangkokan dari suatu anggota species yang sama dengan genetic berbeda (cangkokan alogenik) dapat menimbulkan satu populasi sel-sel-T pembunuh yang bersifat sitotoksik untuk sel-sel target yang mengandung antigen-antigen donor yang sangat tidak sesuai secara histologik. Tahap pertama dalam interaksi ini yang dapat diikuti invitro adalah persenyawaan antara efektor dengan sel target melalui kemampuan mengenal antigen-antigen cangkokan oleh reseptor-reseptor permukaan, tahap ini lepas dari pengaruh C++ dan peka terhadap sitokalasin B. Dalam beberapa menit, suatu perubahan timbul pada sel target yang mengarah pada sitolisa yang menetap, tahap ini dipengaruhi C++ dan tidak peka terhadap sitokalasin B. Jadi dengan cara menggabungkan mereka tanpa C++ kemudian membiarkan proses sitolisa terjadi dengan menambahkan C++ dan sitokalasin (yang menghambat pergerakan sel dan mencegah ikatan dengan sel-sel target selanjutnya), secara teori setiap sel target hanya dapat menghancurkan satu sel target. Sedemikian besar jumlah sel yang ikut pada spesifisitas histokompabilitas utama memberikan kesan dan secara tidak langsung menyatakan bahwa ada satu hubungan khusus antara sel-T dengan antigen-antigen tertentu. Dalam hubungan ini harus diingat bahwa penyerangan yang efektif hanya terjadi bila sel-sel T telah peka terhadap antigen-antigen histokompabilitas utama atau suatu determinan (penentu) misalnya virus yang dikenal dalam hubungan dengan antigen-antigen ini. II.4.6 Hubungan dengan Produksi Antibodi Dulu seringkali sensisitivitas lambat dianggap sebagai suatu tahap penting dalam proses pembentukan antibodi. Sekarang kita ketahui bahwa hal tersebut tidaklah betul-betul demikian. Polisakarida pneumokokus pada tikus merangsang pembentukan antibodi tetapi bukan CMI. Penyuntikan antigen-antigen tertentu dalam bentuk larutan diikuti antigen dalam adjuvan Freund secara efektif akan sedikit lebih lebih menekan kekebalan selular bila dibandingkan dengan penekanan terhadap kekebalan humoralm (penyimpangan kekebalan). Terakhir, orang-orang yang tidak punya sel-T tetap dapat membentuk antibodi meskipun kadang-kadang kurang efektif. Jelas ada hubungannya, tetapi walaupun demikian, dalam kerjasama antara sel-B dan sel-T, dan jika ada sebagian sel-T lain dapat member reaksi CMI dan penolong-T terangsang oleh antigen yang diberikan maka dengan demikian tidak akan diperlukan lagi produksi antibodi melalui sel-T dalam hubungannya dengan reaksi CMI tadi. Jadi penemuan mengenai hipersensitivitas perantara sel pada penderita-penderita alergi atopik mungkin menggambarkan fakta bahwa antibodi IgE terhadap serbuk sari tumbuh-tumbuhan dan lain-lain alergen hanya akan terbentuk jika jumlah sel-T yang sesuai dan peka mencukupi untuk kerja sama. Peningkatan produksi antibodi terhadap antigen-antigen protein yang tercampur dengan adjuvan Freund lengkap sebagian disebabkan oleh efek antigen yang terkumpul, tetapi juga sebagai akibat dari rangsangan sel-T yang kuat yang akan menaikkan baik kerjasama sel-T dan perkembangan hipersensitivitas tipe lambat. II.4.7 Jenis-jenis Reaksi Hipersensitivitas tipe IV Ada 4 jenis reaksi hipersensitivitas tipe IV, yaitu: 1. Hipersensitivitas Jones Mole (Reaksi JM) Reaksi JM ditandai oleh adanya infiltrasi basofil di bawah epidermis. Hal tersebut biasanya ditimbulkan oleh antigen yang larut dan disebabkan oleh limfosit yang peka terhadap siklofosfamid. Reaksi JM atau Cutaneous Basophil Hypersensitivity (CBH) merupakan bentuk CMI yang tidak biasa dan telah ditemukan pada manusia sesudah suntikan antigen intradermal yang berulang-ulang. Reaksi biasanya terjadi sesudah 24 jam tetapi hanya berupa eritem tanpa indurasi yang merupakan ciri dari CMI. Eritem itu terdiri atas infiltrasi sel basofil. Mekanisme sebenarnya masih belum diketahui. Kelinci yang digigit tungau menunjukkan reaksi CBH yang berat di tempat tungau menempel. Basofil kemudian melepas mediator yang farmakologik aktif dari granulanya yang dapat mematikan dan melepaskan tungau tersebut.

Basofil telah ditemukan pula pada dermatitis kontak yang disebabkan allergen seperti poison ivy penolakan ginjal dan beberapa bentuk konjungtivitis. Hal-hal tersebut di atas menunjukkan bahwa basofil mempunyai peranan dalam penyakit hipersensitivitas. 2. Hipersensitivitas Kontak dan dermatitis kontak Dermatitis kontak dikenal dalam klinik sebagai dermatitis yang timbul pada titik tempat kontak dengan alergen. Reaksi maksimal terjadi setelah 48 jam dan merupakan reaksi epidermal. Sel Langerhans sebagai Antigen Presenting Cell (APC) memegang peranan pada reaksi ini. Innokulasi (penyuntikkan) melalui kulit, cenderung untuk merangsang perkembangan reaksi sel-T dan reaksi-reaksi tipe lambat yang sering kali disebabkan oleh benda-benda asing yang dapat mengadakan ikatan dengan unsur-unsur tubuh untuk membentuk antigen-antigen baru. Oleh karena itu, hipersensitivitas kontak dapat terjadi pada orang-orang yang menjadi peka karena pekerjaan yang berhubungan dengan bahan-bahan kimia seperti prikil klorida dan kromat. Kontak dengan antigen mengakibatkan ekspansi klon sel-T yang mampu mengenal antigen tersebut dan kontak ulang menimbulkan respon seperti yang terjadi pada CMI. Kelainan lain yang terjadi ialah pelepasan sel epitel (spongiosis) menimbulkan infiltrasi sel efektor. Hal ini menimbulkan dikeluarkannya cairan dan terbentuknya gelembung. 3. Reaksi Tuberkulin Reaksi tuberculin adalah reaksi dermal yang berbeda dengan reaksi dermatitis kontak dan terjadi 20 jam setelah terpajan dengan antigen. Reaksi terdiri atas infiltrasi sel mononuklier (50% limfosit dan sisanya monosit). Setelah 48 jam timbul infiltrasi limfosit dalam jumlah besar di sekitar pembuluh darah yang merusak hubungan serat-serat kolagen kulit. Dalam beberapa hal antigen dimusnahkan dengan cepat sehinga menimbulkan kerusakan. Dilain hal terjadi hal-hal seperti yang terlihat sebagai konsekuensi CMI. Kelainan kulit yang khas pada penyakit cacar, campak, dan herpes ditimbulkan oleh karena CMI terhadap virus ditambah dengan kerusakan sel yang diinfektif virus oleh sel-Tc. 4. Reaksi Granuloma Menyusul respon akut terjadi influks monosit, neutrofil dan limfosit ke jaringan. Bila keadaan menjadi terkontrol, neutrofil tidak dikerahkan lagi berdegenerasi. Selanjutnya dikerahkan sel mononuklier. Pada stadium ini, dikerahkan monosit, makrofak, limfosit dan sel plasma yang memberikan gambaran patologik dari inflamasi kronik. Dalam inflamasi kronik ini, monosit dan makrofak mempunyai 3 peranan penting sebagai berikut: 1. Menelan dan mencerna mikroba, debris seluler dan neutrofil yang berdegenerasi. 2. Modulasi respon imun dan fungsi sel-T melalui presentasi antigen dan sekresi sitokin. 3. Memperbaiki kerusakan jaringan dan fungsi sel inflamasi melalui sekresi sitokin. Gambaran morfologis dari respon tersebut dapat berupa pembentukan granuloma (agregat fagosit mononuklier yang dikelilingi limfosit dan sel plasma). Fagosit terdiri atas monosit yang baru dikerahkan serta sedikit dari makrofag yang sudah ada dalam jaringan. Reaksi granulomata merupakan reaksi tipe IV yang paling penting karena menimbulkan banyak efek patologis. Hal tersebut terjadi karena adanya antigen yang persisten di dalam makrofag yang biasanya berupa mikroorganisme yang tidak dapat dihancurkan atau kompleks imun yang menetap, misalnya pada alveolitis alergik. Reaksi granuloma terjadi sebagai usaha badan untuk membatasi antigen yang persisten dalam tubuh, sedangkan reaksi tuberkolin merupakan respon imun seluler yang terbatas. Kedua reaksi tersebut dapat terjadi akibat sensitasi oleh antigen mikroorganisme yang sama, misalnya M. Tuberculosis dan M. Leprae. Granuloma juga terjadi pada hipersensitivitas terhadap zarkonium, sarkoidosis dan rangsangan bahan non-antigenik seperti bedak (talkum). Dalam hal-hal tersebut makrofag tidak dapat memusnahkan benda anorganik. Granuloma non-immunologic dapat dibedakan dari yang immunologic, karena yang pertama tidak mengandung limfosit. Dalam reaksi granuloma ditemukan sel epiteloid yang diduga berasal dari sel-sel makrofag dan sel datia Langhans (jangan dikaburkan dengan sel Langerhans yang telah dibicarakan).

Granuloma immunologic ditandai dengan inti yang terdiri atas sel epiteloid dan makrofag. Disamping itu dapat ditemukan fibrosis atau timbunan serat kolagen yang terjadi akibat proliferasi fibroblast dan peningkatan sintesis kolagen.

Pendahuluan Erythema multiforme (EM) adalah suatu kondisi kulit akut, self-limited, dan kadangkadang recurrent karena reaksi hipersensitivitas tipe IV yang berhubungan dengan infeksi, medikasi, dan berbagai pemicu lain. Erythema multiforme dapat muncul dalam spectrum keparahan yang luas. Erythema multiforme minor menunjukkan erupsi kulit yang terlokalisasi dengan keterlibatan mukosa yang minimal atau tidak ada sama sekali; erythema multiforme mayor dan Steven-Johnson syndrome (SJS) lebih parah, dan berpotensi mengancam jiwa.1,2,3,4,5 Baru-baru ini, erythema multiforme telah diklasifikasikan sebagai minor, mayor, Stevens-Johnson syndrome (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik, di mana erythema multiforme minor adalah tipe lesi paling ringan dan nekrolisis epidermal toksik adalah yang paling berat.3 Table 1: Perbedaan ciri-ciri erythema multiforme minor, erythema multiforme mayor, StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis3 Kategori erythema Perbedaan multiforme Erythema multiforme minor Lesi target yang khas, target lesi atipikal yang meninggi/membentuk bentolan, keterlibatan membrane mukosa minimal dan, ketika muncul, hanya pada satu sisi (paling umum di mulut. Lesi oral; erythema ringan sampai berat, erosi dan ulserasi. Kadang-kadang dapat berefek hanya pada mukosa oral. < 10% permukaan tubuh yang terlibat. Erythema multiforme mayor Lesi kutaneus dan setidaknya 2 sisi mukosa (biasanya mukosa oral) yang terkena. Target lesi yang terdistribusi secara simetris, tipikal (khas) maupun atipikal. Lesi oral biasanya menyebar dan berat. Stevens-Johnson syndrome Perbedaan utama dari erythema multiforme mayor adalah berdasarkan typology dan lokasi lesi dan adanya gejala sistemik. < 10% permukaan tubuh yang terlibat. Terutama lesi berupa lesi target datar atipikal dan makula daripada lesi target klasik. Secara umum menyebar daripada hanya melibatkan area akral. Adanya keterlibatan mukosa yang multiple, dengan scar pada lesi mukosa. Gejala sistemik mirip-flu prodromal (prodromal flu-like systemic symptoms) juga umum. Overlapping Stevens-Johnson Tidak ada target tipikal; muncul target atipikal yang datar. syndrome and toxic epidermal Sampai dengan 10% 30% permukaan tubuh terlibat. necrolysis Gejala sistemik mirip-flu prodromal (prodromal flu-like systemic symptoms) juga umum. Nekrolisis epidermal toksik Pada kasus di mana muncul spot muncul, ditandai olehepidermal detachment dari > 30% permukaan tubuh dan macula purpuric yang menyebar (widespread purpuric macules) atau target atipikal yang datar. Pada kasus di mana tidak ada spot yang muncul, ditandai oleh epidermal detachment > 10% permukaan tubuh, large epidermal sheets dan tidak ada macula ataupun lesi target.

Terdapat perbedaan pendapat dalam literature tentang definisi klinis erythema multiforme dan SJS, apakah keduanya merupakan penyakit yang berbeda, ataukah keduanya menunjukkan spectrum dari satu proses penyakit yang sama. Komisi internasional telah mengusulkan bahwa erythema multiforme dan SJS dapat dipisahkan menjadi 2 gangguan klinis yang berbeda dengan reaksi mukosa yang serupa, namun dengan pola lesi kulit yang berbeda.4 Patofisiologi Patofisiologi erythema multiforme masih belum dapat dipahami secara pasti; namun, sedikitnya herpes yang berkaitan dengan erythema multiforme (herpes-associated erythema multiforme [HAEM]) muncul karena hasil dari reaksi imunologis cell-mediated(cell-mediated immune reaction) yang berkaitan dengan antigen herper simplex virus (HSV). Reaksi imunologis mempengaruhiHSV-expressing keratinocytes. Sel efektor sitotoksik, limfosit T CD8+ di epidermis, mempengaruhi apoptosis keratinosit dan berujung pada nekrosis sel satelit. Sel-sel epidermis di sekitarnya memiliki HLA-DR positive. Terdapat suatu hubungan antara HLA tipe A33, B35, B62 (B15), DR4, DQB1*0301, DQ3, dan DR53 dengan kekambuhan erythema multiforme (recurrent erythema multiforme). Secara khusus, HLA-DQ3 terutama berhubungan dengan recurrent erythema multiforme dan dapat menjadi markeryang sangat membantu untuk membedakan HAEM dari penyakit kulit lainnya.4,5 Frekuensi Amerika Serikat Insidensi pasti dari erythema multiforme tidak diketahui; namun, sebanyak 1% kasus rawat jalan dermatologic adalah erythema multiforme. Mortalitas/Morbiditas Sebagian besar kasus erythema multiforme minor membaik total dalam 2 3 minggu tanpa komplikasi apa pun. Tingkat mortalitas erythema multiforme mayor dilaporkan kurang dari 5%; lesi membutuhkan sekitar 3 6 minggu untuk sembuh, yang lebih lama dibandingkan dengan waktu untuk lesi erythema multiforme untuk jelas. Superinfeksi (infeksi lebih lanjut) dapat mengakibatkan adanya jaringan parut (scar), kontraktur, dan kematian. Ras Orang dari semua ras dapat terkena. Jenis Kelamin Laki-laki terkena sedikit lebih sering daripada perempuan. Usia Erythema multiforme umumnya menyerang individu muda (utamanya pada usia decade kedua sampai keempat), termasuk anak-anak.3,4,5 Klinis 2,4,5 Riwayat Gejala prodromal biasanya tidak ada, atau ringan pada orang dengan erythema multiforme minor, terdiri atas infeksi saluran pernapasan atas yang nonspesifik dan ringan. Onset ruam biasanya terjadi dalam 3 hari, dimulai dari ekstremitas secara simetris, dengan penyebaran secara sentripetal.4 Pada erythema multiforme mayor, 50% pasien mengalami gejala prodromal, termasuk demam sedang, ketidaknyamanan, batuk, sakit tenggorokan, muntah, nyeri dada dan diare. Gejala-gejala ini biasanya muncul 1 14 hari sebelum erupsi kulit terjadi. Lesi mulai pada area akral dan menyebar secara sentripetal, seperti pada distribusi erythema multiforme minor. Bentuk terlokalisasi erythema multiforme telah dilaporkan pada aspirasi sumsum tulang. Setengah adri anak-anak dengan erythema multiforme memiliki riwayat herpes labialis atau genitalis. Sementara serangan biasanya mendahului eritema multiforme 3-14 hari, mungkin masih ada saat serangan eritema multiforme muncul.4 Fisik Tanda dari eritema multiforme adalah lesi target dengan variabel keterlibatan membrane mukosa. Lesi kulit Bentuk lesi awal berupa makula merah atau plak urtikaria yang meluas sedikit demi sedikit menjadi ukuran maksimumnya 2 cm dalam 24 48 jam. Di bagian tengahnya berkembang papula, vesikel, atau bulla kecil, mendatar dan kemudian hilang. Berkembang suatu area berbentuk lingkaran dan meninggi, pucat dan edematosa. Sisi tepinya sedikit dimi sedikit berubah menjadi kebiruan atau keunguan dan membentuk lesi target yang konsentrik. Beberapa lesi hanya tersusun atas 2 area

konsentris (lihat Gambar 1). Lesi polisiklik atau arkuata dapat juga terjadi (lihat Gambar 2). Beberapa lesi muncul pada area trauma yang sebelumnya (fenomena Koebner). Nikolsky sign negative. Penyebaran lesi kulit Lesi berbentuk simetris, sebagian besar pada permukaan akral ekstensor ekstremitas, dan menyebar secara sentripetal. Telapak tangan, leher, dan wajah sering juga terkena. Lesi pada telapak kaki dan aspek fleksural ekstremitas lebih jarang. Penyebaran seperti pada herpes zoster (zosteriform distribution) dapat juga terjadi. Lesi mukosa Keterlibatan mukosa terjadi pada 70% pasien dengan erythema multiforme. Derajatnya biasanya ringan dan terbatas pada satu permukaan mukosa. Lesi oral adalah yang paling sering, dengan bibir, palatum dan gusi yang paling sering terkena. Erosi yang lebih parah pada setidaknya 2 permukaan mukosa terlihat pada erythema multiforme mayor dan ditandai dengan kerak hemoragik ( hemorrhagic crusting) pada bibir dan ulserasi pada mukosa nonkeratinized (lihat Gambar 3). Biasanya, lesi mukosa yang sangat nyeri ini cukup luas, dengan sedikit atau tanpa lesi kulit. Keterlibatan mata biasanya ringan dan dapat bermanifestasi sebagai konjunctiva merah, kemosis, dan lakrimasi. Pada area genital mungkin terdapat bula dan erosi hemoragik yang sangat nyeri. Lesi mukosa biasanya sembuh tanpa sekuel lebih lanjut. Keterlibatan mukosa pada SJS lebih parah dan lebih luas daripada erythema multiforme major. Limfadenopati sering menemani erythema multiforme major. Penyebab Banyak faktor-faktor etiologik yang diduga sebagai penyebab erythema multiforme telah dilaporkan. Kedua bentuk erythema multiforme, minor dan mayor, dan SJS dapat dipicu oleh obat-obatan, tetapi agen-agen infeksius juga dianggap sebagai penyebab utama erythema multiforme. Erythema multiforme minor dianggap sebagai hal yang biasa dicetuskan oleh HSV; sebenarnya, banyak kejadian-kejadian erythema multiforme minor idiopatik bisa dipercepat oleh infeksi HSV subklinis. Di antara infeksi-infeksi lain, spesies Mycoplasma muncul menjadi penyebab yang paling umum. Mengenai obat-obatan, obat-obatan sulfa (sulfa drugs) adalah pemicu yang paling umum. Suatu genotipe acetylator yang lambat adalah suatu faktor resiko untuk SJS yang diinduksi sulfonamide. Antikonvulsan profilaktik setelah operasi tumor otak yang dikombinasikan dengan irradiasi cranial dapat mengakibatkan SJS yang menyancam jiwa.1,4 Infeksi Bacterial Vaksinasi BCG, borreliosis, catscratch disease, diphtheria, hemolytic streptococci, legionellosis, leprosy,Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium complex, pneumococci, Proteus species, Pseudomonas species, Salmonellaspecies, Staphylococcus species, Tre ponema pallidum, tuberculosis, tularemia, Vibrio parahaemolyticus, Vincent disease,Yersinia species, rickettsial infections, Mycoplasma pneumoniae Chlamydial - Lymphogranuloma venereum, psittacosis Fungal - Coccidioidomycosis, dermatophytosis, histoplasmosis Parasitic -Trichomonas species, Toxoplasma gondii Viral - Adenovirus, coxsackievirus B5, cytomegalovirus, echoviruses, enterovirus, Epstein-Barr virus, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex, influenza, measles, mumps, paravaccinia, parvovirus B19, poliomyelitis, vaccinia, varicella-zoster, variola Virus-drug interaction Cytomegalovirus infectionterbinafine, Epstein-Barr virus infection amoxicillin Obat-obatan Antibiotics - Penicillin, ampicillin, tetracyclines, amoxicillin, cefotaxime, cefaclor, cephalexin, ciprofloxacin, erythromycin, minocycline, sulfonamides, trimethoprim-sulfamethoxazole, vancomycin Anticonvulsants - Barbiturates, carbamazepine, hydantoin, phenytoin, valproic acid Antipyretics - Analgesics, khususnya aspirin Antituberculoids - Rifampicin, isoniazid, thiacetazone, pyrazinamide Lain-lain - Acarbose, albendazole, allopurinol, arsenic, bromofluorene, quinine (Chinine), cimetidine, clofibrate, corticosteroids, diclofenac, didanosine, dideoxycytidine, diphosphonate, estrogen, etretinate, fluconazole, griseofulvin,gabapentin, granulocyte-macrophage colony-stimulating

o o o o

o o o o o o

factor, hydralazine, indapamide, indinavir, lamotrigine,methazolamide, mefloquine, methotrexate, meprobamate, mercurials, minoxidil, nifedipine, nevirapine, nitrogen mustard, nystatin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), phenolphthalein, piroxicam, pyritinol, progesterone, potassium iodide, sulindac, suramin, saquinavir, thiabendazole, thiouracil, terbinafine, theophylline, verapamil Kontaktan - Ammoniated mercury, budesonide, bufexamac, capsicum, chloromethylnaphthalene, desoximetasone, dinitrochlorobenzene (DNCB), disperse blue 124, diphenylcyclopropenone, fire sponge (Tedania ignis), herbal medicines (eg,Alpinia galanga), isopropyl-p -phenylenediamine of rubber, nickel, nitrogen mustard, oxybenzone, phenylbutazone, poison ivy,proflavin, resin, rosewood, triamcinolone acetonide Bumbu dan bahan pengawet Asam benzoat, kayu manis Gangguan imunologik - Kekurangan C4 selektif temporer pada bayi (transient selective C4 deficiency of infancy) Faktor mekanik Tattooing Makanan - Salmon berries, margarine Faktor fisik - Radioterapi, cuaca, cahaya matahari Lain-lain - Collagen diseases, vasculitides, non-Hodgkin lymphoma, leukemia, multiple myeloma, myeloid metaplasia, polycythemia Diagnosis Kerja Pemeriksaan Laboratoris 4,5 Pemeriksaan darah lengkap; kadar elektrolit; determinasi BUN (BUN determination); laju endap darah (LED; erythrocyte sedimentation rate [ESR]); tes fungsi hati; dan kultur dari darah, sputum dan area erosive diindikasikan pada kasus parah erythema multiforme mayor. Pada kasus yang parah, peningkatan ESR, leukositosis moderat, dan sedikit peningkatan kadar transaminase hati mungkin ditemukan. Antigen HSV spesifik telah dapat dideteksi di dalam keratinosit dengan pemeriksaan immunofluorescence. DNA HSV telah dapat diidentifikasi terutama di dalam keratinosit dengan menggunakan amplifikasi polymerase chain reaction (PCR). Prosedur 4,5 Pemeriksaan histopatologik biopsy kulit dapat digunakan untuk memastikan diagnosis dan menyingkirkan diagnosis diferensial. Temuan Histologis 4,5 Secara histologis, erythema multiforme adalah prototypical vacuolar interface dermatitis yang memperlihatkan infiltrate limfositik di sepanjang dermoepidermal junction yang berhubungan dengan perubahan hidropik dan diskeratosis dari keratosit basal. Selain itu, gambaran infiltrate limfositik level jarang-hingga-sedang muncul di sekeliling plexus vascular superficial. Ketika lesi berkembang, dapat muncul nekrosis epidermal dengan ketebalan parsial hingga penuh (partial-to-full-thickness epidermal necrosis), vesikulasi intraepidermal, atau subepidermal yang melepuh, yang nantinya akan berujung pada spongiosis dan damageselular lapisan basal epidermis. Kadang-kadang, edema papiler hebat juga muncul. Infiltrate inflamasi dermal terdiri atas makrofag dan limfosit (CD4 + lebih mendominasi daripada CD8+), dengan sedikit neutrofil dan kadang-kadang eosinofil (terutama pada kasus yang berkaitan dengan obat-obatan). Penatalaksanaan Perawatan medik 4,5 Penyebab erythema multiforme (EM) harus diidentifikasi terlebih dahulu, jika memungkinkan. Jika ada suatu obat-obatan yang dicurigai, maka harus dihentikan sesegera mungkin. Infeksi harus diobati menurut penyakitnya masing-masing setelah dilaksanakan kultur dan/atau tes serologic. Supresi herpes simplex virus (HSV) dapat mencegah erythema multiforme yang berkaitan dengan HSV, tetapi pengobatan antiviral dimulai setelah erupsi erythema multiforme tidak memiliki efek terhadap keadaan erythema multiforme. Untuk semua bentuk erythema multiforme, penatalaksanaan yang paling penting biasanya bersifat simptomatik, termasuk antihistamin oral, analgesic, perawatan kulit local, obat kumur penenang. Steroid topical juga dapat dipertimbangkan. Penggunaan cairan antiseptic, seperti chlorhexidine 0,05%, selama mandi membantu mencegah superinfeksi (infeksi lebih lanjut). Pengobatan topical, termasuk untuk genital, dapat dilakukan

dengan pembalut kasa atau hydrocolloid. Perawatan suportif local untuk mata termasuk penting dan digunakan lubrikan topical untuk mata kering, pembersihan conjunctival fornices, dan pencabutan atau pembuangan fresh adhesions. Diet cairan dan terapi cairan intravena bisa dipandang penting. Antacids oral mungkin sangat membantu untuk mengatasi ulserasi oral. Support nutrisi dan elektrolit harus dimulai sesegera mungkin. Terapi kortikosteroid sistemik masih controversial, dan beberapa pihak mempercayai bahwa hal ini akan menjadikan pasien lebih mudah mengalami komplikasi. Efek-efek menguntungkan dengan hemodialysis, plasmapheresis, cyclosporin, immunoglobulin, levamisole, thalidomide, dapsone, dan cyclophosphamide telah dipublikasikan dalam laporan kasus. Konsultasi 4 Dermatologist Untuk diagnosis dan manajemen Spesialis penyakit dalam atau spesialis anak Untuk evaluasi dasar penyebab gangguan dan sekuelae sistemik Konsultasi awal dengan spesialis mata Evaluasi dan manajemen adanya gangguan pada mata Follow-up Perawatan Bangsal Lebih lanjut 4 Erythema multiforme (EM) mayor dapat membutuhkan rawat inap untuk pengobatan komplikasi dan sekuelae. Pengobatan Rawat Inap dan Rawat Jalan 4 Profilaksis untuk kekambuhan herpes-associated erythema multiforme (HAEM) harus dipertimbangkan pada pasien dengan serangan lebih dari 5 kali per tahun. Acyclovir dosis rendah (200 mg qd sampai 400 mg bid) dapat efektif untuk mencegah kekambuhan HAEM, bahkan pada infeksi HSV subklinis. Untuk anak-anak, 10 mg/kg/hari dapat dipertimbangkan. Profilaksis mungkin dibutuhkan selama 6 12 bulan atau lebih. Jika unresponsive, terapi continuous dengan valacyclovir (500 mg bid) telah dilaporkan keefektifannya. Pengobatan alternative untuk erythema multiforme termasuk dapsone, antimalarials, azathioprine, cimetidine, dan thalidomide. Transfer 4 Sebagian besar kasus yang parah harus di-manage dalam intensive care atau burn units. Pencegahan 4 Obat salep yang mengandung sulphonamide harus dihindari. Komplikasi 4 Sebagian besar pasien memiliki keadaan yang tidak complicated, dengan pengecualian pada host dengan immunocompromised dan infeksi bakteri sekunder pada kulit atau mukosa. Keterlibatan oral yang parah dapat membuat susah makan dan minum, dan dapat mengakibatkan dehidrasi. Komplikasi pada mata dapat bermanifestasi sebagai purulent conjunctivitis, mata kering, uveitis anterior, panophthalmitis, jaringan parut pada konjungtiva (scarring of the conjunctivae), symblepharon, dan kebutaan. Lesi vaginal dan uretra jarang terjadi. Erosi dapat menyebabkan phimosis dan retensi urine. Hematocolpos adalah akibat dari lesi genital pada remaja putrid. Jaringan parut yang parah pada traktus genitourinarius dapat menyebabkan stenosis vagina dan uretra. Prognosis Pada erythema multiforme minor, lesi akan hilang dalam 2 3 minggu tanpa meninggalkan jaringan parut. Kekambuhan erythema multiforme minor biasa terjadi dan kebanyakan didahului oleh infeksi HSV subklinis atau nyata.4 Erythema multiforme mayor memiliki tingkat mortalitas kurang dari 5%. Biasanya, erythema multiforme bentuk ini membutuhkan waktu yang lebih lama untuk hilang, sekitar 3 6 minggu. Lesi kulit biasanya sembuh dengan hiperpigmentasi dan/atau hipopigmentasi. Jaringan parut biasanya tidak ada, kecuali setelah infeksi sekunder.4,5 Telah dilaporkan adanya tambahan dua bentuk klinis yang jarang dari erythema multiforme. Erythema multiforme continuous bermanifestasi sebagai gejala penyakit yang memanjang dengan serangan yang tumpang-tindih (overlapping attacks) dan bisa berkaitan dengan penggunaan glucocorticoids secara sistemik. Erythema multiforme persistent memiliki gejala klinis yang memanjang lebih dari satu bulan, biasanya berkaitan dengan lesi kulit atipikal, dan biasanya resisten terhadap pengobatan konvensional. Hal ini telah dilaporkan dalam kaitannya dengan penyakit inflamasi usus (inflammatory

bowel disease), carcinoma renalis tersembunyi (occult renal carcinoma), infeksi virus Epstein-Barr yang tereaktivasi atau persisten, dan infeksi HSV.4 Area mukosa biasanya sembuh total. Jaringan parut dan striktur mukosa esophageal, urethral, vaginal, dan anal mucosa jarang terjadi. Komplikasi parah pada mata dapat mengakibatkan kebutaan secara permanen.4,5