The frequency of screening asymptomatic, at-risk individuals for ADPKD has increased during the past half century

from 40 to >59% (47). Given the prognostic information that is available regarding PKD gene type, age-adjusted kidney volume (see Renal Volume), and potential treatments, indications for presymptomatic screening for ADPKD will most likely increase. Ultrasound remains the first approach for diagnosing ADPKD (48,49). Current diagnostic criteria for ultrasound in an at-risk individual (positive family history) for individuals between 30 and 60 yr is four cysts total, distributed bilaterally (48). Kidney cyst number (48) is the main criteria for a diagnosis of ADPKD (Table 1) in the context of the appropriate phenotype (family history, liver or pancreatic cysts). The number of kidney cysts required for a diagnosis varies on the basis of the age at the time of screening, whether a family history of ADPKD is present, and whether the patient is from a family with PKD1 or PKD2. Importantly, specific to ADPKD and uniformly present, increased kidney size or volume is a feature of this disorder (Figure 1).

Frekuensi skrining tanpa gejala, individu yang berisiko untuk ADPKD telah meningkat selama setengah abad terakhir dari 40 sampai> 59% (47). Mengingat informasi prognostik yang tersedia mengenai jenis gen PKD, yang disesuaikan menurut umur Volume ginjal (lihat Volume ginjal), dan perawatan potensial, indikasi untuk screening presymptomatic untuk ADPKD akan cenderung meningkat. USG tetap pendekatan pertama untuk mendiagnosis ADPKD (48,49). Kriteria diagnostik saat ini untuk USG pada individu yang berisiko (riwayat keluarga positif) bagi individu antara 30 dan 60 tahun adalah empat kista total, didistribusikan secara bilateral (48). Ginjal kista nomor (48) merupakan kriteria utama untuk diagnosis ADPKD (Tabel 1) dalam konteks fenotip yang sesuai (riwayat keluarga, hati atau pankreas kista). Jumlah kista ginjal diperlukan untuk diagnosis bervariasi berdasarkan usia pada saat skrining, apakah riwayat keluarga ADPKD hadir, dan apakah pasien berasal dari keluarga dengan PKD1 atau PKD2. Yang penting, khusus untuk ADPKD dan seragam hadir, ukuran ginjal meningkat atau volume adalah fitur dari gangguan ini (Gambar 1).

(Top left) Noncontrast computed tomography (CT) study of a 31-yr-old woman with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), serum creatinine 1.1 mg/dl with significant kidney enlargement, and multiple large cysts in both kidneys. (Top right) Noncontrast CT study 46-yr-old man with long-standing kidney insufficiency, no family history of ADPKD, and a serum creatinine of 5.6 mg/dl with small kidneys and multiple small cysts consistent with acquired cystic disease. (Bottom left) Noncontrast CT study of a 39-yr-old man with von Hippel Lindau disease, status post right nephrectomy for renal cell carcinoma, serum creatinine 1.1 mg/dl with a normal size kidney, and small cortical cysts. (Bottom right) Noncontrast CT image of a 12-yr-old boy with serum creatinine 1.0 mg/dl, the tuberous sclerosis complexPKD contiguous gene syndrome, and enlarged kidneys and massive cysts. (Kiri atas) Noncontrast computed tomography (CT) studi seorang wanita 31-tahun-tua dengan penyakit ginjal polikistik dominan autosomal (ADPKD), serum kreatinin 1,1 mg / dl dengan pembesaran ginjal yang signifikan, dan kista besar beberapa kedua ginjal. (Kanan atas) Noncontrast studi CT 46-yr-old man dengan lama insufisiensi ginjal, tidak ada riwayat keluarga ADPKD, dan kreatinin serum 5,6 mg / dl dengan ginjal kecil dan kista kecil beberapa yang konsisten dengan penyakit kistik diperoleh. (Kiri bawah) Noncontrast CT studi seorang pria 39-tahun-tua dengan von Hippel Lindau penyakit, status pasca nephrectomy tepat untuk karsinoma sel ginjal, kreatinin serum 1,1 mg / dl dengan ginjal ukuran normal, dan kista kortikal kecil. (Kanan bawah) Noncontrast CT citra seorang anak 12-tahun-tua dengan serum kreatinin 1,0 mg / dl, yang tuberous sclerosis kompleks-PKD sindrom gen berdekatan, dan ginjal membesar dan kista besar.

Ultrasound screening provides important age-dependent diagnostic information (Table 1). The presence of cysts that are detected by ultrasound in an at-risk individual who has ADPKD and is younger than 30 yr is highly specific (close to 100%) in most series (48,5053). Potential false-positive diagnoses are found with dense medullary pyramids (52). In individuals who are older than 60, simple cysts commonly occur and may result in a misdiagnosis, particularly in those without a family history, and more cysts (more than eight cysts present bilaterally) are required to make a diagnosis. A normal ultrasound in an individual who is older than 30 yr and from a family with PKD1 or PKD2 is highly sensitive (97 to 100%) (50,53,54). Age-specific information remains high in those who are between 15 and 30 yr and have a normal ultrasound conferring, a 95 to 97% likelihood of not inheriting ADPKD in individuals with PKD1 and 67% in individuals with PKD2 (55). If there is a clinical suspicion of PKD2 in an individual younger than 30 years and the ultrasound is normal, then further genetic testing should be considered. Under 15 years of age, ultrasound provides less diagnostic information and has been found to be inconclusive in approximately half of at-risk individuals or 25% of those screened. False-negative rates are highest in children who are younger than 5 yr (38%).

Skrining USG menyediakan penting usia tergantung informasi diagnostik (Tabel 1). Kehadiran kista yang terdeteksi oleh USG dalam individu beresiko yang telah ADPKD dan lebih muda dari 30 tahun yang sangat spesifik (mendekati 100%) dalam seri yang paling (48,50-53). Potensi positif palsu diagnosis ditemukan dengan piramida meduler padat (52). Pada individu yang lebih

tua dari 60, kista sederhana umumnya terjadi dan dapat mengakibatkan misdiagnosis, khususnya pada mereka yang tidak memiliki riwayat keluarga, dan kista lebih (lebih dari delapan kista hadir bilateral) yang diperlukan untuk membuat diagnosis. Sebuah USG normal dalam individu yang lebih tua dari 30 tahun dan dari keluarga dengan PKD1 atau PKD2 sangat sensitif (97 sampai 100%) (50,53,54). Usia-informasi spesifik tetap tinggi pada mereka yang berusia antara 15 dan 30 tahun dan memiliki USG yang normal berunding, sebuah 95-97% kemungkinan tidak mewarisi ADPKD pada individu dengan PKD1 dan 67% pada individu dengan PKD2 (55). Jika ada kecurigaan klinis dari PKD2 dalam individu muda dari 30 tahun dan USG adalah normal, pengujian kemudian lebih lanjut genetik harus dipertimbangkan. Di bawah 15 tahun, USG memberikan informasi yang kurang diagnostik dan telah ditemukan untuk menjadi tidak meyakinkan di sekitar setengah dari individu yang berisiko atau 25% dari mereka yang disaring. Negatif palsu Tarif tertinggi pada anak-anak yang lebih muda dari 5 tahun (38%). Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite Translator
Given that simple kidney cysts are rare under 20 yr of age (0.2%), the presence of a single kidney cyst in an at-risk individual who is younger than 20 years confers a diagnosis of ADPKD (Table 1). Although increased echogenicity is a common finding in utero in ADPKD, it is not a typical feature in children with ADPKD. Cysts are more often present, and distribution is most often bilateral. The reason for the lack of increased echogenicity after birth is unclear but may represent a reduction in microcystic disease in association with developmental downregulation of polycystin expression. Increasing kidney enlargement to >4 SD above the mean will occur in a significant proportion (approximately 35%) of children with ADPKD, and cysts can often be larger than 3 cm, uncommon in other kidney cystic disorders. Importantly, in affected individuals who do not yet demonstrate kidney cysts by ultrasound, kidney enlargement is present relative to age- and gender-matched control subjects (52). In addition, when MR and computed tomography (CT)-based images of adults with ADPKD and normal kidney function are evaluated for cyst burden, increases in noncystic parenchyma volumes are found (56,57). These findings suggest that cystic expansion takes place below the level of detection by ultrasound, MR, or CT scan. Although accuracy of volumetric measurements using these three modalities differs (58), normal kidney volume in healthy control subjects is estimated to be between 120 and 160 ml per kidney (2). Mengingat bahwa kista ginjal sederhana langka di bawah 20 tahun usia (0,2%), kehadiran kista ginjal tunggal dalam individu yang berisiko yang lebih muda dari 20 tahun menganugerahkan diagnosis ADPKD (Tabel 1). Meskipun echogenicity meningkat adalah umum ditemukan dalam rahim di ADPKD, itu bukan ciri khas pada anak dengan ADPKD. Kista lebih sering hadir, dan distribusi yang paling sering bilateral. Alasan kurangnya echogenicity meningkat setelah melahirkan tidak jelas, tetapi mungkin merupakan penurunan penyakit microcystic dalam kaitannya dengan perkembangan downregulation ekspresi polycystin. Meningkatkan pembesaran ginjal> 4 SD atas rata-rata akan terjadi pada proporsi yang signifikan (sekitar 35%) dari anak-anak dengan ADPKD, dan kista sering bisa lebih besar dari 3 cm, jarang pada gangguan ginjal kistik lainnya. Yang penting, pada individu yang terkena yang belum menunjukkan kista ginjal dengan USG, pembesaran ginjal hadir relatif terhadap usia dan gender-cocok subyek kontrol (52). Selain itu, ketika MR dan computed tomography (CT)-berbasis gambar dewasa dengan fungsi ginjal normal ADPKD dan dievaluasi untuk beban kista, kenaikan "noncystic parenkim" volume ditemukan (56,57). Temuan ini menunjukkan bahwa ekspansi kistik terjadi di bawah tingkat deteksi dengan USG,

MR, atau CT scan. Meskipun akurasi pengukuran volumetrik menggunakan tiga modalitas berbeda (58), ginjal volume normal pada subyek kontrol sehat diperkirakan antara 120 dan 160 ml per ginjal (2).

Ultrasonographic identification of simple cysts are rare in utero (1:1100 pregnancies) and occur primarily in the first trimester, with complete resolution during pregnancy in approximately 90%. More than 80 fetal ultrasound reports of individuals with ADPKD are now available for review (5961). Although cysts are required for the diagnosis of ADPKD in children, cystic changes occur seldom in utero (11%) and are found predominantly in the cortex. Increased echogenicity is the most common ultrasound finding and has been observed as early as 17 wk (61). Ultrastructural changes in affected fetuses demonstrate a range of changes that are uncharacteristic of adult ADPKD. Glomerular cystic changes occur in up to 30%, and more proximal as opposed to distal tubular dilations are present (62). Identifikasi ultrasonografi kista sederhana jarang terjadi dalam rahim (1:1100 kehamilan) dan terjadi terutama pada trimester pertama, dengan resolusi lengkap selama kehamilan pada sekitar 90%. Lebih dari 80 laporan USG janin individu dengan ADPKD sekarang untuk ulasan (59-61). Meskipun kista yang diperlukan untuk diagnosis ADPKD pada anak-anak, perubahan kistik jarang terjadi dalam rahim (11%) dan ditemukan terutama di korteks. Echogenicity meningkat adalah temuan USG paling umum dan telah diamati sejak 17 minggu (61). Perubahan ultrastruktur pada janin terkena menunjukkan berbagai perubahan yang seperti biasanya dari ADPKD dewasa. Glomerular perubahan kistik terjadi pada sampai dengan 30%, dan lebih proksimal sebagai lawan dilations tubular distal yang hadir (62).

Although increased renal echogenicity is the hallmark of ADPKD in utero, it is also the most common fetal ultrasonographic feature of other kidney cystic diseases, including autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD), Bardet-Biedl syndrome, Meckel-Gruver syndrome, and Ivemark II syndrome. Differentiating features from these disorders include the absence of malformations (central nervous system anomalies, polydactyly, spinal abnormalities, and hepatic fibrosis) and normal amniotic fluid levels. Both ARPKD and ADPKD demonstrate kidney enlargement in utero; however, individuals with ARPKD tend to have larger kidneys as compared to those with ADPKD (>5 versus >2 SD from the mean), and fetuses with ARPKD are more likely to demonstrate kidney cysts (39%). Kidney size and oligohydramnios provide the most prognostic information regarding survival for all the disorders. Meskipun echogenicity ginjal meningkat adalah ciri khas ADPKD dalam rahim, juga merupakan fitur yang paling umum ultrasonografi janin dari penyakit ginjal kistik lainnya, termasuk penyakit ginjal polikistik autosomal resesif (ARPKD), Bardet-Biedl, Meckel-Gruver sindrom, dan Ivemark II sindrom. Membedakan fitur dari gangguan ini termasuk tidak adanya malformasi (anomali sistem saraf pusat, polydactyly, kelainan tulang belakang, dan fibrosis hati) dan normal tingkat cairan ketuban. Kedua ARPKD dan ADPKD menunjukkan pembesaran ginjal dalam rahim, namun individu dengan ARPKD cenderung memiliki ginjal yang lebih besar dibandingkan dengan mereka yang ADPKD (> 5 vs> 2 SD dari mean), dan janin dengan ARPKD lebih mungkin untuk menunjukkan kista ginjal (39%). Ginjal ukuran dan oligohidramnion memberikan informasi yang paling prognostik mengenai kelangsungan hidup bagi semua gangguan.

Earlier observational and retrospective series of ADPKD diagnosed in utero reported an increased (1) maternal affection status; (2) decreased fetal survival; (3) familial predisposition; and (4) more frequent adverse effects related to ADPKD, including proteinuria, hypertension, and kidney insufficiency (63). However, more recent, large, and prospective series indicated that transmission is equal from mother and father, in general affected individuals have normal kidney function and survive the perinatal period, and prognosis relates most to the presence of oligohydramnios and massive kidney enlargement seen on ultrasound (60,61,6467). More recently, prenatal serum microglobulin and cystatin c levels have been shown to predict kidney function and survival accurately in fetuses with hyperechoic kidneys (59). Genetic testing in ADPKD has become more reliable and less expensive in recent years, and further details regarding genotype:phenotype relationships are reviewed elsewhere in this issue. Direct sequencing and DHPLC are used commercially to screen for the presence of mutations in PKD1 and PKD2. The success of identifying disease-causing mutations approaches 75% with both methods (68,69). Confirmation of the presence of a mutation in other affected family members is occasionally needed given the large number of missense mutations in PKD1 (approximately 35%). Genetic testing is used when a young family member (<30 yr) is considering kidney donation, when a clinical and radiologic diagnosis is uncertain, or during family planning. Although ultrasound is the initial approach for diagnosing at-risk individuals, with potentially efficacious therapies under consideration, genetic testing may take on a larger diagnostic role earlier in ADPKD, when kidney imaging is less reliable.
Seri sebelumnya observasional dan retrospektif ADPKD didiagnosis dalam rahim melaporkan status (1) kasih sayang ibu meningkat, (2) penurunan kelangsungan hidup janin, (3) kecenderungan keluarga, dan (4) efek samping lebih sering berhubungan dengan ADPKD, termasuk proteinuria, hipertensi, dan ginjal insufisiensi (63). Namun, seri yang lebih baru, besar, dan prospektif menunjukkan bahwa penularan sama dari ibu dan ayah, pada individu yang terkena umumnya memiliki fungsi ginjal normal dan bertahan periode perinatal, dan prognosis berhubungan paling kehadiran oligohidramnion dan pembesaran ginjal besar terlihat di USG (60,61,64-67). Baru-baru ini, mikroglobulin serum prenatal dan c cystatin tingkat telah terbukti untuk memprediksi fungsi ginjal dan kelangsungan hidup secara akurat pada janin dengan ginjal hyperechoic (59). Tes genetik di ADPKD telah menjadi lebih dapat diandalkan dan lebih murah dalam beberapa tahun terakhir, dan rincian lebih lanjut mengenai genotipe: hubungan fenotipe yang dibahas di tempat lain dalam masalah ini. Sequencing langsung dan DHPLC digunakan secara komersial untuk layar untuk adanya mutasi pada PKD1 dan PKD2. Keberhasilan mengidentifikasi penyebab penyakit mutasi mendekati 75% dengan kedua metode (68,69). Konfirmasi kehadiran mutasi pada anggota keluarga yang terkena kadang-kadang diperlukan mengingat jumlah besar mutasi missense di PKD1 (sekitar 35%). Pengujian genetik digunakan ketika anggota keluarga muda (<30 tahun) sedang mempertimbangkan sumbangan ginjal, ketika diagnosis klinis dan radiologis tidak menentu, atau selama keluarga berencana. Meskipun USG adalah pendekatan awal untuk mendiagnosa individu yang berisiko, dengan terapi berpotensi berkhasiat dalam pertimbangan, pengujian genetik dapat mengambil peran yang lebih besar diagnostik awal ADPKD, ketika pencitraan ginjal kurang dapat diandalkan.

Kidney enlargement as a result of cyst expansion is the hallmark of ADPKD. Dalgaard's (70) classical series demonstrated that kidney enlargement identified on physical examination predicted kidney failure. Franz and Reubi (71) developed a model of a curvilinear relationship between kidney volume and function, indicating that significant renal enlargement takes place before loss of kidney function in ADPKD. Importantly, kidney function does not decline in individuals with ADPKD until kidney size is at least 5 times greater than normal (2). This model has been supported unanimously in studies in adults (2,18,51,56,72,73) and underscores the extent of kidney disease progression over decades that precedes loss of kidney function. Before the loss of kidney function, MR imaging demonstrates that there is an exponential rate of kidney growth in ADPKD (74). Reliable and highly reproducible MR measures of kidney and cyst volume that were performed over 3 yr by the Consortium of Radiologic Imaging Study of PKD (CRISP) demonstrated an increased volume in most patients showed with an average increase of 204 246 and 218 263 ml in kidney and cyst volumes, respectively (74). The mean slope of the increase was 5.27 3.92 and 12.2 14.1%/yr for kidney and cyst volumes, respectively. In the group with the largest kidneys (>1500 ml, baseline), there was a significant decline in GFR during the 3 yr of study (4.33 8.07 ml/min per yr; P < 0.001), indicating that larger kidney volumes are associated with more advanced disease.
Ginjal pembesaran sebagai akibat dari ekspansi kista adalah ciri khas ADPKD. (70) seri klasik Dalgaard ini menunjukkan bahwa ginjal pembesaran diidentifikasi pada pemeriksaan fisik diprediksi gagal ginjal. Franz dan Reubi (71) mengembangkan sebuah model hubungan lengkung antara volume ginjal dan fungsi, menunjukkan bahwa pembesaran ginjal yang signifikan terjadi sebelum hilangnya fungsi ginjal pada ADPKD. Yang penting, fungsi ginjal tidak menurun pada individu dengan ADPKD sampai ukuran ginjal setidaknya 5 kali lebih besar dari normal (2). Model ini telah didukung dengan suara bulat dalam studi pada orang dewasa (2,18,51,56,72,73) dan menggarisbawahi sejauh mana perkembangan penyakit ginjal selama beberapa dekade yang mendahului hilangnya fungsi ginjal. Sebelum hilangnya fungsi ginjal, MR pencitraan menunjukkan bahwa ada tingkat eksponensial pertumbuhan ginjal pada ADPKD (74). Handal dan sangat direproduksi MR ukuran volume ginjal dan kista yang dilakukan selama 3 tahun oleh Konsorsium Studi Pencitraan Radiologic PKD (CRISP) menunjukkan peningkatan volume pada kebanyakan pasien menunjukkan dengan peningkatan rata-rata 204 246 dan 218 263 ml dalam volume ginjal dan kista, masing-masing (74). Kemiringan rata-rata peningkatan adalah 5,27 3,92 dan 12,2 14,1% / tahun untuk volume ginjal dan kista, masing-masing. Pada kelompok dengan ginjal terbesar (> 1500 ml, baseline), ada penurunan yang signifikan dalam GFR selama 3 yr studi (-4,33 8,07 ml / menit per tahun, P <0,001), menunjukkan bahwa volume ginjal yang lebih besar terkait dengan penyakit yang lebih maju.

Although the annual volume change was greater in individuals with PKD1 versus PKD2 (74.9 versus 32.2 ml; P = 0.001), the annual rate of increase in kidney volume (5.68% in PKD1 and 4.82% in PKD2) was not significantly different (P = 0.24). For determination of whether the differences in kidney size are related to the number of cysts (4 mm), a count from a representative middle slice of the kidney was

performed; PKD1 kidneys had significantly more cysts (31.5 versus 17.0; P < 0.0001) (75). It is interesting that both gender and the presence of hypertension had a significant influence on the rate of growth: Both absolute and relative rates of growth were faster for men and individuals with hypertension (76). This suggests that cysts appear later in individuals with PKD2 versus PKD1 and that both hormonal effects and elevations in BP play a role in disease progression, defined as change in kidney volume in ADPKD. Given this reproducible and accurate measurement of disease progression long before loss of kidney function, both understanding the causes of increased interfamilial variability using volumetric measures of cystic disease (Figure 2) and design of clinical trials to test interventions early in the course of ADPKD are now possible.

Meskipun perubahan volume tahunan lebih besar pada individu dengan PKD1 dibandingkan PKD2 (74,9 vs 32,2 ml, P = 0,001), tingkat tahunan kenaikan volume ginjal (5,68% di PKD1 dan 4,82% di PKD2) tidak berbeda nyata (P = 0,24). Untuk penentuan apakah perbedaan ukuran ginjal terkait dengan jumlah kista ( 4 mm), jumlah dari sepotong tengah perwakilan dari ginjal dilakukan, PKD1 ginjal memiliki kista signifikan lebih (31,5 dibandingkan 17,0, P <0,0001) (75). Sangat menarik bahwa kedua gender dan adanya hipertensi memiliki pengaruh signifikan terhadap laju pertumbuhan: Kedua tingkat absolut dan relatif pertumbuhan yang lebih cepat untuk pria dan individu dengan hipertensi (76). Hal ini menunjukkan bahwa kista muncul kemudian pada individu dengan PKD2 dibandingkan PKD1 dan bahwa kedua efek hormonal dan peningkatan di BP memainkan peran dalam perkembangan penyakit, didefinisikan sebagai perubahan volume ginjal pada ADPKD. Mengingat ini pengukuran direproduksi dan akurat dari perkembangan penyakit jauh sebelum hilangnya fungsi ginjal, pemahaman kedua penyebab variabilitas interfamilial meningkat menggunakan ukuran volumetrik penyakit kistik (Gambar 2) dan desain uji klinis untuk menguji intervensi awal dalam perjalanan ADPKD sekarang mungkin.

Diagnosis approach

Renal cysts can be a manifestation of both syndromic and nonsyndromic disorders other than ADPKD (Table 1) (28). A careful review of the history and clinical and radiologic examination may reveal clinical features of these disorders that are atypical of ADPKD. For example, tuberous sclerosis (TSC) frequently is associated with characteristic skin lesions, and the coexistence of renal cysts with angiomyolipomas is pathognomonic of this disorder (29). However, these findings may be absent at the time of diagnosis of the renal disease. Moreover, a rare syndrome has been reported to involve the deletion of both PKD1 and TSC2, which lie in close proximity on chromosome 16p13.3 (18,19). Patients with this syndrome typically present with bilaterally enlarged polycystic kidneys during infancy, with progression to ESRD by their teenage years. A family history of renal cystic disorder may not be evident in this syndrome because many of the cases represent de novo mutations. Clinical features that are suggestive of TSC also may be absent in approximately 30% of cases, which may be diagnosed mistakenly as ADPKD (19). By contrast, the presence of retinal and central nervous system hemangioblastomas, multiple renal cell carcinomas, pheochromocytoma, papillary cystadenomas of the epididymis, or multiple pancreatic cysts should raise the suspicion for the diagnosis of Von Hippel-Lindau syndrome (30). Simple renal cysts and acquired renal cystic disease are two common causes of nonsyndromic cystic disorders that may be confused with ADPKD (3133). Simple renal cysts are common and increase with age in the general population. The prevalence of one or more simple renal cysts has been estimated to be 0 to 0.2% in individuals who are younger than 30 yr, approximately 2% in those who are aged between 30 and 49 yr, 11.5% in those who are aged between 50 and 70 yr, and 22% in those who are older than 70 yr (31,32). However, the stringent criteria that are used for ultrasound diagnosis of ADPKD make it very unlikely that simple cysts may be confused as ADPKD (see next) (34). Acquired renal cystic disease is a common disorder that is observed in 7% of patients with chronic kidney disease and in approximately 20% of patients with ESRD. Despite the presence of multiple renal cysts bilaterally with varying degree of renal insufficiency, the size of the kidneys in this disorder is either normal or small (33). By contrast, the presence of chronic kidney insufficiency in ADPKD generally denotes advanced disease and typically is associated with large polycystic kidneys that are several times the normal size.
Kista ginjal dapat menjadi manifestasi dari kedua gangguan sindromik dan nonsyndromic selain ADPKD (Tabel 1) (28). Sebuah tinjauan seksama pemeriksaan sejarah dan klinis dan radiologis dapat mengungkapkan fitur klinis dari gangguan yang atipikal ADPKD. Misalnya, tuberous sclerosis (TSC) sering dikaitkan dengan karakteristik lesi kulit, dan koeksistensi kista ginjal dengan angiomyolipomas adalah pathognomonic dari gangguan ini (29). Namun, temuan ini mungkin tidak ada pada saat diagnosis penyakit ginjal. Selain itu, sebuah sindrom langka telah dilaporkan melibatkan penghapusan baik PKD1 dan TSC2, yang terletak di dekat pada kromosom 16p13.3 (18,19). Pasien dengan sindrom ini biasanya hadir dengan ginjal polikistik bilateral membesar selama masa bayi, dengan kemajuan ke ESRD dengan masa remaja mereka. Sebuah riwayat keluarga gangguan ginjal kistik mungkin tidak jelas dalam sindrom ini karena banyak kasus merupakan mutasi de novo. Gambaran klinis yang sugestif dari TSC mungkin

juga tidak hadir pada sekitar 30% kasus, yang dapat didiagnosis keliru sebagai ADPKD (19). Sebaliknya, kehadiran retina dan pusat hemangioblastomas sistem saraf, beberapa karsinoma sel ginjal, pheochromocytoma, cystadenomas papiler dari epididimis, atau kista pankreas beberapa harus menimbulkan kecurigaan untuk diagnosis Von Hippel-Lindau syndrome (30). Kista ginjal sederhana dan diperoleh penyakit fibrosis ginjal adalah dua penyebab umum gangguan kistik nonsyndromic yang mungkin bingung dengan ADPKD (31-33). Kista ginjal sederhana yang umum dan meningkat dengan usia pada populasi umum. Prevalensi satu atau lebih kista ginjal sederhana telah diperkirakan menjadi 0 sampai 0,2% pada individu yang lebih muda dari 30 tahun, sekitar 2% pada mereka yang berusia antara 30 dan 49 tahun, 11,5% pada mereka yang berusia antara 50 dan 70 tahun, dan 22% pada mereka yang sudah berusia lebih dari 70 tahun (31,32). Namun, kriteria ketat yang digunakan untuk diagnosis USG dari ADPKD membuatnya sangat mungkin bahwa kista sederhana mungkin bingung ADPKD (lihat berikutnya) (34). Acquired penyakit ginjal kistik adalah gangguan umum yang diamati pada 7% pasien dengan penyakit ginjal kronis dan pada kira-kira 20% dari pasien dengan ESRD. Terlepas dari adanya beberapa kista ginjal bilateral dengan berbagai derajat insufisiensi ginjal, ukuran ginjal dalam gangguan ini adalah normal atau kecil (33). Sebaliknya, kehadiran insufisiensi ginjal kronis di ADPKD umumnya menunjukkan penyakit lanjut dan biasanya berhubungan dengan ginjal polikistik besar yang beberapa kali ukuran normal.

Renal ultrasonography is used widely for presymptomatic screening of at-risk individuals and for evaluation of potential living-related kidney donors from families with ADPKD. Using DNA linkage results as the gold standard for disease assignment, age-dependent ultrasonographic diagnostic criteria with high positive and negative predictive values have been derived for individuals who are born with 50% risk from families with PKD1 (Table 2) (34). Among at-risk individuals who are between 15 and 29 yr of age, the presence of at least two renal cysts (unilateral or bilateral) is sufficient for diagnosis. This is because simple renal cysts are rare in this age group, making the finding of any renal cyst highly specific for ADPKD. By contrast, more stringent criteria are required for the older age groups because of increasing prevalence of simple renal cysts. Among at-risk individuals who are aged 30 to 59 yr and 60 yr or older, the presence of at least two cysts in each kidney and at least four cysts in each kidney, respectively, are required for the diagnosis. Conversely, for individuals who are aged 30 to 59 yr, the absence of at least two cysts in each kidney, which is associated with a negative predictive value of 100%, can be used for disease exclusion. In general, a negative renal scan in individuals who are younger than 30 yr should not be used for disease exclusion because there is a false-negative rate of approximately 4% in this age group. Ginjal ultrasonografi digunakan secara luas untuk skrining presymptomatic dari individu yang berisiko dan untuk evaluasi potensi hidup yang berhubungan dengan donor ginjal dari keluarga dengan ADPKD. Menggunakan hasil linkage DNA sebagai "standar emas" untuk tugas penyakit, usia tergantung kriteria diagnostik ultrasonografi dengan tinggi nilai-nilai prediksi positif dan negatif telah diturunkan untuk individu yang lahir dengan risiko 50% dari keluarga dengan PKD1 (Tabel 2) (34) . Di antara individu yang berisiko yang antara 15 dan 29 tahun usia, kehadiran setidaknya dua kista ginjal (unilateral atau

bilateral) sudah cukup untuk diagnosis. Hal ini karena kista ginjal sederhana jarang terjadi di kelompok usia ini, membuat temuan dari setiap kista ginjal sangat spesifik untuk ADPKD. Sebaliknya, kriteria yang lebih ketat diperlukan untuk kelompok usia yang lebih tua karena meningkatnya prevalensi kista ginjal sederhana. Di antara individu yang berisiko yang berusia 30 sampai 59 tahun dan 60 tahun atau lebih tua, kehadiran setidaknya dua kista di ginjal masing-masing dan setidaknya empat kista di setiap ginjal, masing-masing, yang diperlukan untuk diagnosis. Sebaliknya, bagi individu yang berusia 30 sampai 59 tahun, tidak adanya setidaknya dua kista di setiap ginjal, yang dikaitkan dengan nilai prediksi negatif 100%, dapat digunakan untuk pengecualian penyakit. Secara umum, scan ginjal negatif pada individu yang lebih muda dari 30 tahun tidak boleh digunakan untuk pengecualian penyakit karena ada tingkat false-negatif sekitar 4% pada kelompok usia ini.

Although these diagnostic criteria for PKD1 are used widely for genetic counseling and for the evaluation of at-risk individuals as living-related kidney donors to their affected relatives, the underlying genotype of most test subjects seldom is known in the clinic setting. Given that PKD2 is a much milder disease (20,21), the validity of these diagnostic criteria for at risk individuals of unknown genotype has not been well defined. For addressing this issue, a multicenter study recently compared the performance of various ultrasonographic diagnostic criteria in a large cohort of at-risk individuals with PKD1 and PKD2 using their genotype as the gold standard for disease assignment (36). This study showed that the current diagnostic criteria that are used for PKD1 maintained high specificity but suffered from reduced sensitivity (increased false-negative rate) in PKD2. Therefore, the commonly used PKD1 criteria are expected to perform well for diagnosing PKD2. However, further refinement of the current criterion is required for exclusion of PKD2. By simulations, this study also evaluated a number of diagnostic criteria using replicates of patients with PKD1 and PKD2 to mimic the case mix that is seen in clinical practice. From this study, it is expected that a set of refined diagnostic criteria with high sensitivity and specificity will be available in the near future for the evaluation of at-risk individuals from families of undefined genotype. Meskipun kriteria diagnostik untuk PKD1 digunakan secara luas untuk konseling genetik dan untuk evaluasi individu yang berisiko sebagai hidup yang berhubungan dengan donor ginjal kepada kerabat mereka yang terkena dampak, genotipe yang mendasari subjek tes yang paling jarang dikenal dalam pengaturan klinik. Mengingat bahwa PKD2 adalah penyakit yang jauh lebih ringan (20,21), validitas kriteria diagnostik untuk individu dengan resiko dari genotipe diketahui belum didefinisikan dengan baik. Untuk mengatasi masalah ini, sebuah studi multicenter baru membandingkan kinerja berbagai kriteria diagnostik ultrasonografi dalam kohort besar individu yang berisiko dengan PKD1 dan PKD2 menggunakan genotipe mereka sebagai standar emas untuk penugasan penyakit (36). Studi ini menunjukkan bahwa kriteria diagnostik saat ini yang digunakan untuk PKD1 mempertahankan kekhususan tinggi tetapi menderita berkurangnya sensitifitas (meningkat negatif palsu rate) di PKD2. Oleh karena itu, PKD1 umum digunakan kriteria diharapkan untuk melakukan dengan baik untuk mendiagnosis PKD2. Namun, penyempurnaan lebih lanjut dari kriteria saat ini diperlukan untuk pengecualian dari PKD2. Dengan simulasi, penelitian ini juga mengevaluasi sejumlah kriteria diagnostik menggunakan ulangan pasien dengan PKD1 dan PKD2 untuk meniru campuran kasus yang dilihat dalam

praktek klinis. Dari penelitian ini, diharapkan seperangkat kriteria diagnostik halus dengan sensitivitas tinggi dan spesifisitas akan tersedia dalam waktu dekat untuk evaluasi individu yang berisiko dari keluarga genotipe terdefinisi. Both computed tomography (CT) scan and magnetic resonance imaging (MRI), with and without contrast enhancement, have been used for diagnosis of ADPKD, generally in cases in which ultrasonography is equivocal (2,37). Both of these techniques, with improved resolution, can detect cysts of smaller size than ultrasonography. The major disadvantages of CT scan include the risk for exposure to radiation and radiocontrast that can be associated with a small chance of serious allergic reactions and nephrotoxicity in patients with renal insufficiency. By comparison, MRI, with gadolinium as a contrast agent, has little to no renal toxicity. This agent provides the same information as iodinated compounds do with respect to tubular function and parenchymal volume. Heavy-weighted T2 images also permit the detection of cysts of only 2 to 3 mm in diameter with great certainty (2). Its safety and enhanced sensitivity thus make it a very promising imaging modality for ADPKD (37). However, MRI likely will detect both small, simple cysts and small cysts that arise from ADPKD. Therefore, until its diagnostic utility has been evaluated formally as in ultrasonography, it should not be used as the initial imaging modality for diagnosis of ADPKD. Kedua computed tomography (CT) scan dan magnetic resonance imaging (MRI), dengan dan tanpa peningkatan kontras, telah digunakan untuk diagnosis ADPKD, umumnya dalam kasus di mana ultrasonografi adalah samar-samar (2,37). Kedua teknik ini, dengan resolusi lebih baik, dapat mendeteksi kista ukuran lebih kecil dari ultrasonografi. Kelemahan utama dari CT scan meliputi risiko paparan radiasi dan radiocontrast yang dapat dikaitkan dengan kemungkinan kecil dari reaksi alergi yang serius dan nefrotoksisitas pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Sebagai perbandingan, MRI, dengan gadolinium sebagai agen kontras, memiliki sedikit atau tidak ada toksisitas ginjal. Agen ini menyediakan informasi yang sama seperti senyawa iodinasi lakukan sehubungan dengan fungsi tubular dan volume parenkim. Heavy-tertimbang gambar T2 juga memungkinkan deteksi kista hanya 2 sampai 3 mm dengan kepastian besar (2). Keamanan dan sensitivitas ditingkatkan sehingga membuatnya menjadi modalitas pencitraan yang sangat menjanjikan untuk ADPKD (37). Namun, MRI kemungkinan akan mendeteksi baik kecil, kista sederhana dan kista kecil yang muncul dari ADPKD. Oleh karena itu, sampai utilitas diagnostik telah dievaluasi secara resmi seperti di USG, itu tidak boleh digunakan sebagai modalitas pencitraan awal untuk diagnosis ADPKD.

The identification of PKD1 and PKD2 followed by detailed characterization of their genomic structures has provided all of the essential reagents that are required for molecular diagnosis of ADPKD (3840). Both DNA linkage analysis and gene-based mutation screening can be used for this purpose. As discussed previously, presymptomatic diagnosis of ADPKD typically is performed by renal ultrasonography. However, there is a role for molecular diagnosis, especially in patients with equivocal imaging results, in those with a negative family history and in cases in which younger at-risk individuals with a negative ultrasound study are being evaluated as potential living-related kidney donor.

DNA Linkage Analysis

DNA linkage analysis requires both the genotype and the clinical information from multiple affected and unaffected family members, as well as from the at-risk individual being tested (13,34). By typing multiple polymorphic DNA markers that flank the PKD1 and PKD2 loci in the study subjects, linkage analysis seeks to identify a segment of the chromosome at either the PKD1 or the PKD2 locus that completely co-segregates with the disease. For clinical testing, Bayesian statistical algorithms are used to provide a probability estimate of linkage of the family to a disease locus. When the flanking polymorphic markers are informative, the prediction of disease in an at-risk individual can be highly accurate with an error of <1%. The major advantage of this method is that when a large family with multiple affected members is available, it almost always is possible to determine whether the test subject is an obligate disease carrier. The identification of a pathogenic mutation, which can be challenging especially in PKD1, is not required. However, the need to obtain blood samples and clinical information from multiple individuals and the inconclusive findings of this method in small families are two main disadvantages. Identifikasi PKD1 dan PKD2 diikuti dengan karakterisasi rinci struktur genom mereka telah memberikan semua reagen penting yang diperlukan untuk diagnosis molekuler ADPKD (38-40). Kedua DNA linkage analisis dan gen berbasis skrining mutasi dapat digunakan untuk tujuan ini. Seperti telah dibahas sebelumnya, diagnosis presymptomatic dari ADPKD biasanya dilakukan dengan ultrasonografi ginjal. Namun, ada peran untuk diagnosis molekuler, terutama pada pasien dengan hasil pencitraan samar-samar, pada mereka dengan riwayat keluarga negatif dan dalam kasus-kasus di mana muda pada individu yang berisiko dengan studi USG negatif sedang dievaluasi sebagai potensi hidup yang berhubungan dengan donor ginjal . DNA Linkage Analisis DNA analisis linkage membutuhkan baik genotipe dan informasi klinis dari beberapa anggota keluarga yang terkena dampak dan tidak terpengaruh, serta dari individu yang berisiko sedang diuji (13,34). Dengan mengetik beberapa penanda DNA polimorfik yang mengapit PKD1 dan PKD2 lokus pada subyek penelitian, analisis keterkaitan berusaha untuk mengidentifikasi segmen kromosom baik pada PKD1 atau lokus PKD2 yang benar-benar co-mensegregasikan dengan penyakit. Untuk uji klinis, algoritma statistik Bayesian digunakan untuk memberikan perkiraan probabilitas hubungan keluarga dengan lokus penyakit. Ketika penanda polimorfik mengapit informatif, prediksi penyakit pada individu yang berisiko dapat sangat akurat dengan kesalahan <1%. Keuntungan utama dari metode ini adalah bahwa ketika keluarga besar dengan anggota yang terkena multiple tersedia, hampir selalu adalah mungkin untuk menentukan apakah subjek tes adalah pembawa penyakit obligat. Identifikasi mutasi patogen, yang dapat menantang terutama di PKD1, tidak diperlukan. Namun, perlu mendapatkan sampel darah dan informasi klinis dari beberapa individu dan temuan dapat disimpulkan dari metode ini dalam keluarga kecil dua kelemahan utama.

Gene-Based Mutation Screening

PKD1 is a large gene with an approximately 14-kb mRNA transcript encoded by 46 exons. It is embedded in a complex genomic region, with the 5 end of PKD1, including exons 1 to 33, reiterated at least six times more proximally on the same chromosome (38,39). Only approximately 2% of sequence divergence exists between PKD1 and the PKD1-like pseudogenes, complicating specific amplification of the disease gene. By contrast, PKD2 is a single-copy gene with an approximately 3-kb mRNA transcript encoded by 15 exons (40). Despite the challenges that are imposed by the genomic complexity of PKD1, mutation screening of the entire PKD1 and PKD2 coding sequences and their splice junctions from DNA templates now have been developed, allowing for comprehensive screening of these genes (41,42). To date, approximately 200 different PKD1 and >50 PKD2 mutations have been reported, with most of them predicted to truncate the mutant protein (as a result of frameshift deletions and insertions, nonsense mutations, or splice defects) (4144). Most mutations are unique to a single family and scattered throughout these genes with no clear hot spots (41,44). Therefore, exonby-exon screening of these genes is required to ensure a high sensitivity in detecting diseasecausing mutations. Gene-Mutasi Berbasis Skrining PKD1 adalah gen besar dengan transkrip mRNA sekitar 14-kb dikode oleh 46 ekson. Hal ini tertanam di daerah genom yang kompleks, dengan ujung 5 'dari PKD1, termasuk ekson 1-33, menegaskan setidaknya enam kali lebih proksimal pada kromosom yang sama (mencapai 38,39). Hanya sekitar 2% dari perbedaan urutan ada antara PKD1 dan PKD1 seperti pseudogen, rumit amplifikasi spesifik dari gen penyakit. Sebaliknya, PKD2 adalah gen tunggal-copy dengan transkrip mRNA sekitar 3-kb dikode oleh 15 ekson (40). Meskipun tantangan yang dikenakan oleh kompleksitas genom dari PKD1, mutasi pemutaran PKD1 dan PKD2 urutan seluruh coding dan persimpangan sambatan mereka dari template DNA sekarang telah dikembangkan, memungkinkan untuk skrining yang komprehensif dari gen (41,42). Sampai saat ini, sekitar 200 PKD1 berbeda dan> 50 PKD2 mutasi telah dilaporkan, dengan sebagian besar dari mereka diperkirakan akan memotong protein mutan (sebagai akibat dari penghapusan frameshift dan sisipan, mutasi nonsense, atau cacat sambatan) (41-44). Kebanyakan mutasi unik untuk keluarga tunggal dan tersebar di seluruh gen dengan tidak ada "hot spot" jelas (41,44). Oleh karena itu, ekson-by-ekson skrining gen ini diperlukan untuk memastikan sensitivitas tinggi dalam mendeteksi penyakit-menyebabkan mutasi. Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite Translat
To define the sensitivity of the gene-based diagnosis of ADPKD, mutation screening of both PKD1 and PKD2 by denaturing HPLC followed by sequencing of PCR fragments with altered elution profiles was performed in a recent study of 45 patients with genetically uncharacterized ADPKD (42). In general, there was a high rate of missense mutations detected in PKD1, with an average of five per patient. By contrast, only two PKD2 polymorphisms were detected in the entire patient cohort. Despite comprehensive screening of both genes, protein-truncating mutations in PKD1 and PKD2 was found in 26 patients and three patients, respectively. Therefore, the overall sensitivity for detecting a definitive mutation was 64% (29 of 45). The reasons for this relatively low mutation detection rate in this patient cohort are unclear. It is possible that some of the missense mutations identified in fact may be pathogenic. However, in the absence of a valid functional assay, it is difficult to differentiate the disease-

causing missense mutations from benign polymorphisms. In addition, mutations in the gene promoter region, which may affect gene expression, have not been screened. Gene-based diagnosis of ADPKD is available commercially (Athena Diagnostics, Worcester, MA; http://www.athenadiagnostics.com). The main advantage of this test is that only a blood sample from the test subject is required. However, it is expensive, and although the sensitivity data for detecting a definitive mutation have not been published by the company, a definitive mutation likely is found in no more than approximately two thirds of the test subjects. Therefore, this screen is useful only when it is positive. Untuk menentukan sensitivitas diagnosis gen berbasis ADPKD, mutasi skrining kedua PKD1 dan PKD2 dengan denaturing HPLC diikuti oleh sekuensing fragmen PCR dengan profil elusi diubah dilakukan dalam sebuah studi baru-baru ini 45 pasien dengan ADPKD genetik uncharacterized (42). Secara umum, ada tingkat tinggi mutasi missense terdeteksi pada PKD1, dengan rata-rata lima pasien per. Sebaliknya, hanya dua PKD2 polimorfisme terdeteksi dalam kohort seluruh pasien. Meskipun skrining yang komprehensif dari kedua gen, protein-truncating mutasi pada PKD1 dan PKD2 ditemukan pada 26 pasien dan tiga pasien, masing-masing. Oleh karena itu, sensitivitas secara keseluruhan untuk mendeteksi mutasi definitif adalah 64% (29 dari 45). Alasan untuk ini tingkat deteksi mutasi yang relatif rendah dalam kohort pasien tidak jelas. Ada kemungkinan bahwa beberapa mutasi missense diidentifikasi pada kenyataannya mungkin patogen. Namun, dengan tidak adanya alat tes fungsional yang sah, sulit untuk membedakan penyakit-menyebabkan mutasi missense dari polimorfisme jinak. Selain itu, mutasi di daerah promotor gen, yang dapat mempengaruhi ekspresi gen, belum disaring. Gene berbasis diagnosis ADPKD tersedia secara komersial (Athena Diagnostics, Worcester, MA, http://www.athenadiagnostics.com). Keuntungan utama dari tes ini adalah bahwa hanya sampel darah dari subjek tes diperlukan. Namun, mahal, dan meskipun data yang sensitivitas untuk mendeteksi mutasi definitif belum diterbitkan oleh perusahaan, mutasi definitif kemungkinan ditemukan di tidak lebih dari sekitar dua pertiga dari subyek tes. Oleh karena itu, layar ini hanya berguna bila positif. Figure 2 summarizes my personal approach in working up a patient who is suspected to have ADPKD. The first key point is to establish whether there is at least one affected first-degree relative, because the presence of a positive family history will greatly increase the pretest probability of ADPKD by two orders of magnitude from that of the population risk. Providing that there are no unusual clinical features in the test subject, age-specific renal ultrasound diagnostic criteria (Table 2) can be used to confirm the diagnosis in most instances. However, the presence of early and severe renal disease should raise the suspicion of PKD1-TSC2 deletion syndrome (18,19). Similarly, the presence of renal (e.g., multiple angiomyolipomas, renal cell carcinomas) or extrarenal clinical findings (e.g., facial and periungual fibromas, multiple pancreatic cysts) that are atypical of ADPKD also should raise the suspicion of other inherited renal cystic syndromes (Table 1). Patients with these unusual clinical features will need further evaluation, including additional imaging, referral for medical genetic consultation, and molecular genetic testing. In the absence of a definitive family history, the diagnosis of ADPKD is much more challenging. In these cases, the finding of ADPKD can be due to a de novo mutation or, more likely, ascertainment of a small PKD2 family with mild renal disease, which often is underdiagnosed. In the latter instance, ultrasound examination may demonstrate multiple renal cysts in one parent. In the case in which one or both parents are deceased, review of autopsy reports (if available) also may be helpful. Conversely, the

presence of atypical clinical features for ADPKD should raise the suspicion of other renal cystic disorders, and the presence of bilaterally small kidneys should raise the suspicion of acquired renal cystic disease (Table 1). Molecular genetic testing may be indicated for the evaluation of at-risk individuals with equivocal imaging results, younger at-risk individuals as a living-related kidney donor, and individuals with atypical or de novo renal cystic disease. In the future, the role of genetic testing in ADPKD may expand if effective disease-modifying drugs become available and the genotype of the patients influences their treatment decision (45,46).