Infeccin

Una amplia variedad de agentes infecciosos (virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos) son capaces de infectar a los seres humanos. En muchos casos, el agente infeccioso puede colonizar un tejido u rgano y mantener su nmero sin causar dao (colonizacin). La enfermedad infecciosa ocurre cuando ocasiona signos y sntomas de inflamacin o de perturbacin funcional de los rganos dando lugar a un problema clnico y no es una consecuencia inevitablemente asociada a infeccin. La patogenicidad es un trmino relativo, que resulta del balance entre virulencia, o poder patognico intrnseco, y los recursos defensivos utilizados por el hospedador para neutralizar la amenaza infecciosa. Los factores de virulencia son los componentes del microorganismo que le permiten colonizar, proliferar, invadir y destruir los tejidos del hospedador y determinan su capacidad de causar enfermedad. Existen dos tipos principales: 1) Factores que estimulan el crecimiento de los microorganismos y favorecen la colonizacin e invasin tisular, como molculas de superficie (adhesinas), enzimas digestivas segregadas por el microorganismo invasor, etc. 2) Las toxinas bacterianas, que pueden ser secretadas (exotoxinas), o lipopolisacridos estructurales muy heterogneos que forman parte de la pared de las bacterias Gramnegativas (endotoxinas). Las exotoxinas son protenas que pueden originar una enfermedad sin infeccin previa. Existen una gran variedad de mecanismos mecnicos, qumicos, celulares e inmunolgicos que se han desarrollado a lo largo de la evolucin de la especie humana para prevenir la invasin de los microorganismos. Entre estos ltimos el ms importante es el sistema inmune. Una ligera perturbacin en uno de estos mecanismos puede dar lugar a una infeccin por microorganismos poco virulentos y una alteracin mayor, incluso a microorganismos avirulentos. Muchos microorganismos cuya patogenicidad habitual es baja, pueden dar lugar a una enfermedad grave en hospedadores coninmunidad deprimida y se les llama microorganismos oportunistas.

Mecanismos hospedador

de

defensa

del

Las reacciones de defensa pueden producirse de forma especfica o inespecfica. Las respuestas inespecficas, rpidamente aunque durante indiscriminadas una infeccin y no y especficas de Ag, tienen la ventaja de intervenir aguda pueden permitir la supervivencia del hospedador hasta que las respuestas especficas congreguen nuevas defensas. Las respuestas inespecficas, la mayora de las cuales se producen minutos u horas despus de la infeccin, componen lo que se denomina respuesta oinmunidad natural o innata cuyo nivel no se incrementa porinmunizacin repetida. En contraposicin, la inmunidad adaptativa o Ag especfica, se incrementa por inmunizacin repetida del Ag que la induce, tarda en aparecer das o semanas tras la exposicin primaria, pero con frecuencia es indispensable para una completa resolucin de la enfermedad (Figura

1). Aunque la mayor parte de los mecanismos de defensa se describen por separado son sistemas ntimamente relacionados que rara vez actan independientemente. Inmunidad natural La inmunidad natural implica los mecanismos inespecficos, mecnicos, qumicos, celulares y algunos de los inmunolgicos, que previenen la colonizacin o infeccin de individuos sanos por los microorganismos del entorno (ver captulo 1). Una de las ms importantes defensas contra la infeccin la constituyen los fagocitos profesionales del hospedador, polimorfonucleares (PMN) y los monocitos/macrfagos. Cuando se produce una infeccin, los PMN son las clulas que primero acuden al sitio de la misma. Los PMN, guiados por sustancias quimiotcticas difundidas desde la regin infectada, alteran sus mecanismos de adhesin ,adhirindose y atravesando el endotelio. Posteriormente, estos mismos factores provocan una migracin dirigida de los PMN hacia el lugar de la inflamacin e infeccin. Estos factores quimiotcticos son sustancias liberadas por el hospedador en respuesta a la infeccin y productos microbianos, entre los que se encuentran los formil pptidos producidos por las bacterias que son reconocidos por los fagocitos. Varios microorganismos activan la va alternativa del C, generando C5a. Adems, los fagocitos secretan leucotrieno LTB4. Tanto C5a como LTB4 son quimiotcticos. Los fagocitos son capaces de internar por endocitosis y destruir toda una serie de microorganismos, aunque estas funciones se ven potenciadas por componentes de la respuesta inmune especfica entre los que se encuentran:

Citocinas, secretadas principalmente por linfocitos despus del reconocimiento del Ag, necesarias para su activacin. Acs, secretados por linfocitos B, que les dotan de propiedades opsnicas y efectoras aumentando el reconocimiento y unin de los microorganismos. Los fagocitos producen una serie de molculas que median su accin antiinfecciosa que se han dividido clsicamente en dependientes o independientes del metabolismo de oxgeno. Entre estas ltimas se incluyen una serie de compuestos microbicidas extremadamente bsicos comolisozima, lactoferrina, catepsina, elastasa y las recientemente descritas defensinas (un conjunto de pptidos homlogos que daan una gran variedad de microorganismos procariticos y eucariticos). Tambin producen C que sirve para eliminar determinadas bacterias, bien promoviendo la opsonizacinen presencia de Ac, bien directamente, o incrementando la permeabilidad celular asociada con las respuestas inflamatorias. Los eosinfilos contienen una serie de protenas txicas que destruyen helmintos. En los mecanismos dependientes de oxgeno se incluyen una serie de compuestos derivados del consumo de O2, como O2-, H2O2, y radical hidroxilo, muy reactivos y que son muy importantes en la destruccin de patgenos intracelulares. Recientemente, se ha descrito un nuevo mecanismo que implica la sntesis de intermediarios reactivos de xidos de nitrgeno, como el NO, a partir de L-arginina, por una enzima denominada NO sintetasa. Esta enzima es inducible en macrfagos por citocinas como TNF e IFN-g o por endotoxinas bacterianas como LPS y parece ser el mecanismo ms importante en la destruccin de patgenos intracelulares. Las clulas NK son un grupo de linfocitos granulares que destruyen algunas clulas infectadas por virus y parsitos intracelulares mediante citotoxicidad directa no restringida por el MHC o por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).

Los productos de los microorganismos tambin estimulan directamente la sntesis de citocinas por macrfagos y clulas NK, por lo que algunas citocinas pueden ser consideradas como parte de la inmunidad natural. Sin embargo, su cantidad aumenta despus de una respuesta inmune especfica debido a su sntesis directa o a su control por parte de los linfocitos T Ag-especficos. Las endotoxinas bacterianas estimulan directamente la sntesis de IL-1 y TNF por macrfagos aumentando la adhesin de fagocitos y linfocitos al endotelio. El TNF juega un papel central en la respuesta antiinfecciosa por sus propiedades inflamatorias, activando a los macrfagos y PMNs, adems de tener un importante papel como inductor de necrosis e inducir fiebre. Esta citocina tambin induce la produccin de prostaglandinas, activa las propiedades antitrombocticas, la sntesis de factor activador de plaquetas (PAF) y la expresin de molculas de adhesin en clulas endoteliales y la proliferacin de fibroblastos. Adems, TNF estimula la citotoxicidad de otras clulas efectoras inmunes, como son los eosinfilos, clulas NK y linfocitos T. Los virus inducen la sntesis de varios IFNs que juegan un papel muy importante en la resistencia a ciertas infecciones virales. Los IFNs son capaces de ejercer la accin antiviral de varias maneras sinrgicas: bloqueo de la replicacin viral, aumento en la expresin de MHC, activacin de las clulas NK y de los macrfagos. Inmunidad adquirida La respuesta inmune especfica normalmente es lenta y no muy efectiva cuando se enfrenta a un microorganismo por primera vez. Sin embargo, cuando se induce memoria inmunolgica, la segunda vez es mucho ms rpida y efectiva. Esta respuesta, que se caracteriza por poseer especificidad y memoria, est mediada tanto por linfocitos T como B que poseen receptores especficos de Ag en su membrana, capaces de reconocer variados determinantes antignicos. Las respuestas inmunes adaptativas pueden ser de tres tipos considerando los principales mecanismos efectores (ver captulo 8). Los monocitos son incapaces de destruir ciertos patgenos, pero su capacidad de destruccin aumenta considerablemente si son activados por citocinas secretadas por clulas Th1. Esta activacin es mediada por IFN-g, aunque otras linfocinas, especialmente TNF juegan un papel coestimulador de la actividad de IFN. La activacin de macrfagos implica un mayor aumento de todos los mecanismos de destruccin de los mismos especialmente de aquellos dependientes de oxgeno y de NO. Los linfocitos B segregan Acs especficos con la cooperacin de los linfocitos Th2 y en menor medida por los Th1. Estos Acs son capaces de erradicar ciertas infecciones por varios mecanismos:

Previenen la unin de los microorganismos a sus receptores tisulares y celulares. Neutralizan o inactivan directamente al microorganismo; ocurre cuando los Acs se unen a un Ag que posee una funcin vital para el parsito, como pueden ser las toxinas.

promoviendo la lisis de los microorganismos.

Activan la fijacin y el sistema del C

Favorecen la fagocitosis de los monocitos, macrfagos y PMNs a travs de la unin a los FcR (opsonizacin).

Promueven las reacciones de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC) de las clulas citotxicas y eosinfilos (Figura 2). Las clulas T CD8+ citotxicas destruyen clulas infectadas con microorganismos

intracelulares a travs del reconocimiento del Ag asociado al MHC. Su activacin requiere la cooperacin de las citocinas producidas por las clulas Th1, IL-2 y en menor medida IFN-g. Median preferentemente la actividad antiviral, aunque tambin son efectivas contra algn protozoo intracelular. Su accin puede ser directamente citotxica o debida a la secrecin de linfocinas como IFN-g. La induccin de una u otra subpoblacin de linfocitos T (Th1 o Th2), que implica la sntesis concomitante de las respectivas linfocinas, es clave para inducir una respuesta inmune protectiva en la mayora de las infecciones por microorganismos.

Evasin de la respuesta inmune

Desgraciadamente, los agentes infecciosos se han adaptado de la manera ms conveniente para su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasin de las respuestas protectivas del hospedador. As, ciertos parsitos intracelulares facultativos, especialmente protozoos y bacterias, estn protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su localizacin intracelular y aunque la clula hospedadora puede expresar Ags del parsito en su membrana, stos, de hecho, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las clulas infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales. Otros muchos parsitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento antignicodel cual dependen todos los mecanismos inmunolgicos: mimetismo, debido a la absorcin de protenas del hospedador o por imitacin de las protenas de superficie del hospedador; liberacin de Ags al medio bloqueando la interaccin de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo. Otros mecanismos para dicha evasin son:

Variacin antignica. Conocida especialmente bien en algunos tripanosomas africanos, bacterias y virus. sta puede ser por mutacin, cambio de genes o por recombinacin gnica. En teora el cambio antignico puede estar relacionado con la respuesta a los mecanismos inmunes efectores, pero en la prctica, ningn parsito que utilice la variacin antignica lo hace, posiblemente porque as evita que se produzca su eliminacin por una respuesta inmune efectiva.

Evitando la lisis mediada por C. Muchos microorganismos evitan la lisis mediada por C, bien por inhibicin de la activacin de la cascada del C o de la accin del C. La inhibicin de la activacin se puede conseguir por la sntesis o adquisicin de molculas reguladoras, el bloqueo de la activacin del C o la formacin de un complejo del complemento C5b-9 no ltico.

Evasin de los sistemas microbicidas. Ciertos microorganismos intracelulares facultativos son capaces de evadir los sistemas microbicidas de los fagocitos. Existen bsicamente 3 tipos de evasin: a) Inhibicin de la fusin entre el fagosoma y el lisosoma, b) Escape de la vacuola fagoctica al citoplasma, c) Resistencia a los sistemas de degradacin de los lisosomas.

Induccin de supresin de la respuesta inmune. Para evitar ser eliminados por el sistema inmune los parsitos inducen generalmente una supresin de la respuesta inmune. Los mecanismos son muy variados e incluyen la induccin de clulas supresoras, la alteracin de las funciones de las citocinas o la induccin preferencial de la subpoblacin Th

no protectiva. A veces la inmunosupresin causada por una infeccin conduce a estados de inmunosupresin severa. Este es el caso de la infeccin por HIV-1 que como es sabido conduce a una inmunosupresin, de ah su denominacin de SIDA (sndrome deinmunodeficiencia adquirida) que se alcanza cuando avanza la infeccin. Otros casos de deficiencias inmunolgicas como consecuencia de una infeccin viral aparecen en el sarampin, hepatitis A, B y C, influenza y rubeola. Tras infecciones bacterianas tambin se han observado defectos inmunolgicos.

Inmunopatologa
Existen multitud de factores que determinan por qu ciertas complicaciones patolgicas estn asociadas a unas infecciones y no a otras. La patologa puede ser mediada por el parsito o por la propia respuesta del hospedador. En algunos microorganismos el dao tisular se produce como consecuencia de la propia replicacin, para permitir la colonizacin, para evadir la respuesta inmune o debido a las toxinas. En muchos otros casos es la propia respuesta inmune frente al microorganismo la causante de una Inmunopatologa. Las respuestas inmunes pueden ser potencialmente peligrosas debido principalmente a ser una reacciones autoinmunes o consecuencia del mimetismo de hipersensibilidad. La autoinmunidad, suele microorganismos. Cada da toma ms fuerza la creencia de que ciertas enfermedades autoinmunes tienen una etiologa infecciosa debido a la similitud antignica entre microorganismos y el hospedador. Cuando las reacciones inflamatorias son de intensidad leve o moderada constituyen un mecanismo importante de defensa, favoreciendo la llegada de clulas inmunes a los lugares de la infeccin. Sin embargo, un exceso de respuesta inmune, hipersensibilidad, puede ser perjudicial para el hospedador destruyendo tejidos normales. La produccin excesiva de ciertas citocinas, puede provocar tambin patologa. El ejemplo ms dramtico lo constituye el papel de TNF en el shock sptico asociado a mltiples infecciones bacterianas y en malaria cerebral. El predominio, en la respuesta inmune frente a un agente infeccioso, de una u otra subpoblacin de linfocitos T (Th1 o Th2), y de las respectivas linfocinas que ellos producen da lugar bien a resistencia o a Inmunopatologa en muchas infecciones. La inhibicin de un tipo de Th, con la consiguiente estimulacin del otro, est asociada a la patologa de muchas enfermedades entre ellas el SIDA. En resumen, una mejor comprensin de todos los fenmenos implicados en las relaciones hospedador-agente infeccioso es fundamental para conseguir vencer a las infecciones mediante una estimulacin correcta de la respuesta inmune permitiendo:

antignico utilizado como mecanismo de evasin de la respuesta inmune realizado por varios

Corregir los factores que predisponen a la infeccin.

Una quimioprofilaxis y sobre todo una mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya adems de Igs, citocinas, etc. Mejorar enormemente los procesos de inmunizacin activa (estabilidad, ruta de administracin, etc.) para conseguir aumentar la eficacia de las nuevas vacunas.

Inflamacin
Cuando se produce una rotura de la piel o de las mucosas, los microorganismos pueden pasar del medio externo al interno. Como consecuencia de esto, y en un intento de neutralizar al agente invasor, se produce una reaccin en el tejido conectivo vascularizado que se denomina inflamacin. Este complejo proceso produce el acmulo de fluidos y leucocitos en el espacio extravascular. La inflamacin puede ser originada por factores endgenos (necrosis tisular o rotura sea) o factores exgenos como lesiones por agentes mecnicos (corte, etc), fsicos (quemaduras), qumicos (corrosivos), biolgicos (microorganismos) e inmunolgicos (reacciones de hipersensibilidad). Aunque en algunos casos, como la hipersensibilidad, la inflamacin puede tener consecuencias nocivas, por lo general es una respuesta protectora que trata de restaurar los tejidos lesionados. Tras un proceso inflamatorio puede ocurrir lo siguiente:

Resolucin con retorno a una estructura y funcin normales. Supuracin con formacin de abceso. Hinchazn con regeneracin de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz. Persistencia del agente causante, hacindose el proceso crnico (Figura 1).

La respuesta inflamatoria est formada por plasma, clulas circulantes, vasos sanguneos y constituyentes celulares y extracelulares del tejido conectivo. Entre las clulas circulantes se incluyen los neutrfilos, monocitos, eosinfilos, linfocitos, basfilos y plaquetas. Las clulas del tejido conectivo son los mastocitos, que rodean los vasos sanguneos y los fibroblastos. La matriz extracelular est constituida por protenas fibrosas estructurales (colgeno, elastina), glicoprotenas adherentes (fibronectina, laminina, entactina, tenascina y otras) y proteoglicanos. La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular formada por glicoprotenas adhesivas y proteoglicanos. Los cuatro signos cardinales de la inflamacin fueron descritos por Paracelso, (30 AC al 38 DC) y son:

Rubor (coloracin roja). Tumor (hinchazn). Calor. Dolor.

Posteriormente, Galeno (130-200), aadi un quinto signo: prdida de funcin. La coloracin y el calor se deben a un aumento del flujo sanguneo en el rea traumtica y a la constriccin de las vnulas. Los cambios de la microcirculacin son inducidos por mediadores qumicos. Estos mediadores, adems, aumentan la permeabilidad capilar con lo que los lquidos y las clulas sanguneas pasan al espacio extravascular provocando la hinchazn y un aumento de la presin local que es el que origina el dolor.

Tipos de inflamacin
La inflamacin segn su duracin se divide en aguda y crnica. La aguda es de duracin relativamente corta (minutos, horas o unos pocos das), se inicia muy rpidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmticos y la migracin de leucocitos predominantemente neutrfilos. La inflamacin crnica dura semanas, meses o incluso aos y se caracteriza histolgicamente por el infiltrado de linfocitos y macrfagos con la proliferacin de vasos sanguneos y tejido conectivo. Inflamacin aguda Los cambios que se producen tras la lesin tisular se deben a tres procesos:

Cambios en el flujo y calibre vascular, que hacen que aumente el flujo sanguneo.

Cambios estructurales en los vasos sanguneos que aumentan la permeabilidad vascular e inducen la formacin de exudado inflamatorio. Paso de los leucocitos del espacio vascular al extravascular alcanzando as el foco de las lesiones. El resultado de todo ello es el acmulo de un fluido rico en protenas, fibrina y leucocitos. En los primeros 10-15 minutos se produce una hiperhemia por dilatacin de arteriolas y vnulas y apertura de los vasos de pequeo calibre.

Tras esta fase aumenta la viscosidad de la sangre, lo que reduce la velocidad del flujo sanguneo. Al disminuir la presin hidrosttica en los capilares, la presin osmtica del plasma aumenta, y en consecuencia un lquido rico en protenas sale de los vasos sanguneos originando el exudado inflamatorio. Inflamacin crnica Si la inflamacin dura semanas o meses se considera crnica, y tiene dos caractersticas importantes:

El infiltrado celular est compuesto sobre todo por macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. La reaccin inflamatoria es ms productiva que exudativa, es decir, que la formacin de tejido fibroso prevalece sobre el exudado de lquidos.

La inflamacin crnica puede producirse por diversas causas:

Progresin de una inflamacin aguda. Episodios recurrentes de inflamacin aguda.

Inflamacin crnica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones intracelulares (tuberculosis, lepra, etc). Microscpicamente la inflamacin crnica se caracteriza por la presencia de macrfagos y sus derivados (clulas epitelioides y gigantes), linfocitos, clulas plasmticas, neutrfilos, eosinfilos y fibroblastos.

Inflamacin crnica granulomatosa Algunas formas de inflamacin crnica tienen una histologa peculiar que consiste en el acmulo de macrfagos modificados llamados epitelioides formando unos agregados nodulares llamadosgranulomas. Las clulas epitelioides reciben ese nombre porque se asemejan a clulas epiteliales. Tienen un ncleo vesicular y abundante citoplasma eosinfilo y segregan el enzima convertidor de angiotensina (Kininasa II), la fosfatasa cida y mucopolisacridos. Adems, los macrfagos pueden fusionarse por efecto del IFN-gamma y formar clulas gigantes que contienen hasta 100 ncleos.

Mecanismos que intervienen en la inflamacin

Migracin leucocitaria Inicialmente, en la inflamacin aguda se acumulan predominantemente los leucocitos neutrfilos polimorfonucleares y en las fases tardas, Hay de la es los y tres el las decir, regin para en monocitos macrfagos. fases clulas daada, reclutamiento

la extravasacin o salida de las clulas desde la luz del vaso al espacio intersticial. captulo En el al dedicado

estudio de las molculas de adhesin se analiza la funcin de las mismas en los procesos de migracin leucocitaria. Normalmente las clulas ocupan la parte central del torrente sanguneo teniendo muy poco contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo sanguneo se enlentece, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. Este proceso se denomina marginacin y se debe a los cambios hemodinmicos producidos en la inflamacin (Figura 2). Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo. Cuando los leucocitos entran en contacto con la clula endotelial, proyectan pseudpodos y migran por la superficie hasta que detectan una unin celular interendotelial. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el leucocito rompe las uniones interendoteliales y la membrana basal probablemente a travs de la secrecin de colagenasa. El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamacin y del tipo de estimulo. En la mayora de los casos, en la inflamacin aguda los neutrfilos son las clulas predominantes durante las primeras 24 horas. Estas clulas empiezan a acumularse en los primeros minutos tras la lesin, mientras que los monocitos y macrfagos se acumulan ms tarde, tras 24 horas. Despus de la extravasacin, los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesin mediante el proceso de quimiotaxis. Clulas que intervienen en la inflamacin

En la inflamacin intervienen multitud de clulas pero entre ellas destacan los granulocitos neutrfilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrfilos es muy corta, slo de 3 a 4 das. Algunos de los productos de los grnulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular (Tabla 1). Muchos de los neutrfilos mueren en los lugares de inflamacin liberando los enzimas que pueden daar las clulas o las protenas de la matriz extracelular. Los fagocitos mononucleares se diferencian en prcticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera, segn el tejido que ocupan, dando lugar a macrfagos. Los macrfagos tienen una produccin autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los macrfagos necesitan ser activados por el IFNgama. Molculas inflamacin Adems de las clulas directamente implicadas en la inflamacin, como son los neutrfilos, macrfagos y linfocitos, los basfilos, mastocitos, plaquetas y clulas endoteliales tambin producen mediadores qumicos (Tabla 2). Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los mediadores inflamacin. Mediadores tisulares de la inflamacin. La activacin de los mastocitos, basfilos y plaquetas estimula el metabolismo del cido araquidnico con la consiguiente sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos (Figura 3). La histamina y la serotonina, segregadas por mastocitos, basfilos y plaquetas, producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF es un complejo lisofosfolpido-acetilado que induce la agregacin plaquetaria y la degranulacin. Adems, aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesin leucocitaria y estimula la sntesis de derivados del cido araquidnico. Estos derivados incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos. El cido araquidnico es un cido graso derivado del cido linoleico que se encuentra en la membrana celular y bajo estimulacin puede ser liberado al exterior de la clula por una fosfolipasa (Figura 5) . El xido ntrico se produce por las clulas endoteliales, macrfagos y neuronas del cerebro. plasmticos de la que intervienen en la

Mediadores plasmticos de la inflamacin. El factor XII de la coagulacin (Factor Hageman) se activa por superficies extraas cargadas negativamente, tales como la membrana basal, enzimas proteolticos o lipopolisacridos. Una vez activado, el factor XII puede activar el sistema de la coagulacin, el de la fibrinolisis y el de las kininas-kalicrena.

Manifestaciones sistmicas de la inflamacin

Las manifestaciones sistmicas se conocen de forma colectiva como respuesta de la fase aguda (acute phase response). Al llegar un agente que produzca una lesin hay un ajuste rpido en la composicin de las protenas plasmticas y la concentracin de algunas aumenta, mientras que la de otras disminuye. Una de las C como que aumenta opsonina es que de la protena funciona reactiva,

bacterias, la alfa-2-macroglobulina y otras antiproteinasas, el fibringeno del sistema de la coagulacin y el amiloide srico A, cuya funcin se desconoce. La albmina y la transferrina disminuyen. La mayora de estos cambios se producen por alteraciones en la sntesis de estas protenas por los hepatocitos. La inflamacin produce fiebre a travs de pirgenos externos (endotoxina generalmente) que estimulan la produccin de pirgenos endgenos como la IL-1 o el TNF. Estas citocinas actan sobre el hipotlamo anterior, donde se encuentra el termostato central del organismo e inducen la produccin de PGE2 que hace aumentar la temperatura corporal. Adems, en la sangre perifrica se puede observar una leucocitosis, es decir, un aumento del nmero de leucocitos (dos o tres veces). Este aumento se debe sobre todo a los neutrfilos, entre los que aparecen algunas formas inmaduras (cayados).

Reparacin de la inflamacin
En la inflamacin se produce una destruccin de las clulas del parnquima y de las del estroma. El tejido lesionado se repara mediante tejido conectivo que va a producir la fibrosis y la escarificacin. En este proceso intervienen los componentes siguientes:

Formacin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis). Migracin y proliferacin de fibroblastos. Depsito de matriz extracelular.

Maduracin y organizacin del tejido fibroso (remodelacin). El proceso de reparacin empieza a las 24 horas tras la lesin. Los fibroblastos y las clulas del endotelio vascular comienzan a proliferar formando el tejido de granulacin en el cual se forman nuevos vasos (angiognesis).

Inmunodeficiencias
En ocasiones, por fortuna poco frecuentes, existe una deficiencia de alguno de los componentes slo aspecto del de sistema la inmune, apareciendo por afecta lo la que parte las se especfica enfermedades pueden de la que llamamos inmunodeficiencias primarias. En ellas, el defecto se circunscribe en general a un respuesta, se catalogar respuesta en inmunodeficiencias especficas (si

inmunitaria, es decir, los linfocitos B o T) o inespecficas, si afectan a la porcin inespecfica de la respuesta (clulas fagocticas y complemento). Con mayor frecuencia, la respuesta inmunitaria se afecta secundariamente a la aparicin de otra patologa (cncer, enfermedades metablicas, malnutricin etc.) o a la administracin de drogas (drogas inmunosupresoras), hablamos entonces de inmunodeficiencias secundarias. Tanto las inmunodeficiencias primarias como las secundarias se manifiestan clnicamente por la aparicin de infecciones crnicas, persistentes o recurrentes. Es la consecuencia lgica de un trastorno del sistema encargado de defendernos frente a microorganismos. Tambin numerosas infecciones provocan secundariamente una inmunodeficiencia, siendo la ms antiguamente conocida el sarampin, y la ms grave e importante en la actualidad la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que produce el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En enfermos con inmunodeficiencia tambin aumenta el riesgo de padecer tumores y enfermedades autoinmunes, todo ello como consecuencia de un mal funcionamiento y una mala regulacin del sistema inmunitario. Debido al rpido progreso en los ltimos aos de la gentica y la biologa molecular, cada da se conocen mejor las causas de las inmunodeficiencias primarias, siendo ms precisos y efectivos su diagnstico y su tratamiento.

Inmunodeficiencias primarias
Son enfermedades en general poco frecuentes, que en su mayora aparecen en la infancia y tienen un componente gentico importante, habindose definido en muchas de ellas el modo de herencia y la localizacin cromosmica de la alteracin (Tabla 1). Especficas

En ellas se afecta la parte especfica de la respuesta inmunitaria (aquella capaz de reconocer al antgeno): los linfocitos T o B, o los anticuerpos. Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos Si se afecta slo la produccin de anticuerpos hablamos de una inmunodeficiencia humoral, que puede afectar nicamente a la produccin de anticuerpos de la clase IgA (dficit selectivo de IgA), a la produccin de IgA e IgG (Sndrome de Hiper IgM) o a todas las clases de inmunoglobulinas (agammaglobulinemia ligada al sexo e inmunodeficiencia variable comn). Son las ms frecuentes dentro de las inmunodeficiencias especficas (especialmente el dficit aislado de IgA), y tambin las menos graves y las que mejor responden al tratamiento. Inmunodeficiencias combinadas En ellas se afectan los linfocitos B y T. Se presentan prcticamente desde el nacimiento con infecciones graves que ponen en peligro la vida, falta de desarrollo, linfopenia e hipogammaglobulinemia. Pueden confundirse con el SIDA trasmitido por la madre, debindose investigar por PCR la presencia de genomaviral. Las ms frecuentes son las diversas formas de inmunodeficiencias combinadas severas (SCID). Entre ellas cabe mencionar:

SCID ligada al cromosoma X: debida a una mutacin en la cadena gamma

del receptor de la IL-2. Casi siempre se presenta con cifras normales de linfocitos B circulantes.

Dficit de adenosina deaminasa (ADA): debida a mutaciones o delecciones Dficit de purina-nucleosido fosforilasa (PNP). Tambin debida a defectos en

en el gen que codifica para este enzima. el gen que codifica para el enzima PNP. En ambos defectos enzimticos la acumulacin de metabolitos txicos afecta a los linfocitos impidiendo su proliferacin; pero mientras que en el defecto de ADA se afectan tanto los linfocitos T como B, en el defecto de PNP se afectan preferentemente los linfocitos T.

Dficit de HLA clase II: Al faltar estas molculas el reconocimiento del antgeno

por los linfocitos T CD4+ no se puede realizar. El nmero total de linfocitos es normal pero las clulas T CD4+ estn disminuidas, as como la produccin de anticuerpos y las inmunoglobulinas del suero.

Disgenesia reticular: Producida por la falta de diferenciacin de las clulas

progenitoras de la mdula sea hacia clulas linfoides y mieloides, por lo que adems de linfopenia se observa neutropenia y trombocitopenia. La muerte suele ocurrir en este caso pocos das despus del nacimiento. Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos En algunas enfermedades la inmunodeficiencia no es ms que uno de los componentes del proceso:

Sndrome

de

Wiskott-Aldrich: Caracterizado

clnicamente

por

inmunodeficiencia, eczema y trombocitopenia. Aparecen alteraciones en el

citoesqueleto de los linfocitos T y de las plaquetas. Se conoce el gen defectuoso presente en el brazo corto del cromosoma X, que ha sido clonado y codifica para una protena de 501 aminocidos (WASP), pero la funcin de esta protena an se desconoce.

Ataxia-telangiectasia: Es un trastorno autosmico recesivo caracterizado por

ataxia cerebelosa progresiva, dilataciones vasculares (telangiectasias) y una extrema sensibilidad a las radiaciones ionizantes que junto con una incidencia muy elevada de cncer parecen depender de un defecto en los mecanismos de reparacin del DNA.

Anomala de Di George: Caracterizado por la aparicin de mltiples

anomalas en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsa farngea (aplasia del timo y las paratiroides y anomalas cardiovasculares severas). Inespecficas Estas pueden ser por defecto del sistema del complemento o de clulas fagocticas principalmente: Deficiencias del sistema del complemento Se han descrito defectos en prcticamente todos los componentes del sistema del complemento, aunque son poco frecuentes. Todos tienen una herencia autosmica recesiva, y los heterocigotos pueden ser reconocidos por tener la mitad de los niveles normales del componente afectado. Tanto en el caso de los defectos de los primeros componentes de la va clsica (C1q, C1r, C4 y C2), como en los defectos de los ltimos (C5, C6, C7, C8 y C9) no se observa un aumento en el nmero de infecciones o el incremento es escaso, lo que indica que la va clsica no es indispensable, y que la parte terminal de la cascada tampoco es esencial, existiendo una proteccin aceptable con la activacin del C3 por cualquiera de las dos vas. Defectos de las clulas fagocticas Adems de las neutropenias, que pueden tener diversas causas, existen diversos defectos de las clulas fagocticas (en general muy poco frecuentes) que pueden afectar a los fagocitos polimorfonucleares o mononucleares. En la enfermedad granulomatosa crnica existe un defecto de la capacidad para producir la muerte intracelular de los microorganismos fagocitados al no producirse intermediarios reactivos del oxigeno. En la enfermedad de Chediak-Higashi los lisosomas son deficientes en elastasa y catepsina G. Ms frecuentes son los defectos de molculas de adhesin de los leucocitos. Son debidos a la biosntesis anormal de la cadena (CD18) comn para el receptor del iC3b, el receptor del C3dg denominado p150/95 y la molcula de adhesin de los fagocitos y de los linfocitos T, LFA-1. Se hereda de forma autosmica recesiva y su expresin fenotpica es variable, pudiendo expresar desde el 1% de las molculas de adhesin normales (casos severos) hasta el 10% (fenotipo moderado). Estos enfermos tienen con frecuencia infecciones en la piel, periodontitis y fstulas perianales o intestinales. La deficiencia de mieloperoxidasa, que es uno de los enzimas ms abundantes en los leucocitos polimorfonucleares, tampoco es demasiado rara, pero cursa en general sin sintomatologa. Diagnstico de las inmunodeficiencias primarias La historia familiar y la aparicin de infecciones recurrentes son, en la mayora de los casos, los datos iniciales que apuntan hacia un diagnstico de inmunodeficiencia. El tipo de infecciones orienta haca el tipo de inmunodeficiencia. As los dficits puramente de anticuerpos tienen

infecciones por bacterias pigenas, mientras que en las deficiencias que afectan tambin a los linfocitos T predominan las infecciones por hongos, virus y bacterias intracelulares.

Inmunodeficiencias secundarias
La respuesta inmunitaria puede afectarse secundariamente por numerosos factores. La afectacin es en general difusa, aunque suele predominar el defecto de la respuesta celular, y de intensidad muy variable dependiendo del proceso primario. En el tercer mundo la malnutricin es la causa ms frecuente de inmunodeficiencia. En pases desarrollados lo son las enfermedades metablicas, los tumores, las enfermedades infecciosas y diversos tratamientos (drogas citotxicas y corticosteroides fundamentalmente). Entre los tumores, aunque en todos los casos de cncer se acaba produciendo una inmunodeficiencia secundaria, aquellos que afectan a las clulas del propio sistema inmunitario (leucemias y linfomas) son los que ocasionan un trastorno ms grave de la respuesta. Numerosas infecciones, desde la lepra lepromatosa al paludismo producen un trastorno de la respuesta inmunitaria, pero son sin duda las infecciones por virus las que lo afectan ms frecuentemente y con mayor intensidad. Aunque el prototipo ha sido siempre el sarampin, en la actualidad la infeccin por el HIV es la que supone un riesgo ms importante, dada su frecuencia y su capacidad para producir una inmunodeficiencia (SIDA) que acaba con la vida del enfermo. Sndrome de la inmunodeficiencia adquirida Es una inmunodeficiencia secundaria a la infeccin por el virus HIV. La infeccin se trasmite a travs de la sangre o el semen habiendo resultado especialmente afectados los hemoflicos que han recibido factor VIII derivado de concentrados de plasma, los drogadictos por va intravenosa, los homosexuales del sexo masculino y los hijos de madres infectadas. Sin embargo, en la actualidad y en las zonas donde la infeccin est ms extendida, especialmente en frica y ya tambin en los pases desarrollados, el contacto heterosexual se est constituyendo como un modo de transmisin cada vez ms frecuente. Despus de aos de padecer una infeccin asintomtica por el HIV, se presenta sbitamente una inmunodeficiencia predominantemente celular asociada a infecciones por microorganismos que en condiciones normales no son patgenos (los llamados "oportunistas"). Esto es consecuencia de la destruccin progresiva de la poblacin de linfocitos T CD4+. La glicoprotena gp120 de la corteza del virus se fija con avidez a las molculas CD4 facilitando la entrada del virus en estas clulas. Los macrfagos, las clulas dendrticas y la microgla tambin presentan en su membrana bajas densidades de molculas CD4, por lo que tambin resultan infectados. Otras molculas, tales como ciertos receptores de citocinas, actan tambin como correceptores para la entrada del virus a las clulas. Adems de la desaparicin progresiva de las clulas T CD4+, estos enfermos presentan una hipergammaglobulinemia, que sugiere una estimulacin policlonal, y una desaparicin de capacidad de respuesta celular que se refleja en las pruebas in vitro y en la negativizacin de las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada. El diagnstico de la infeccin puede hacerse en pocas tempranas por la aparicin de anticuerpos contra el virus. Estos anticuerpos generalmente no son capaces de impedir la unin de la gp 120 al CD4. La iniciacin de los tratamientos con retrovirales ha representado un importante paso en el tratamiento de esta inmunodeficiencia pero no se termina de conseguir una vacuna, ni preventiva ni curativa, eficaz. En la fase de inmunodeficiencia el

enfermo presenta infecciones de todo tipo, pero fundamentalmente pulmonares y con frecuencia complicaciones que afectan al sistema nervioso central.

Inmunofarmacologa
El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de agentes farmacolgicos que inciden directamente sobre las clulas inmunitarias produciendo diferentes efectos, que van desde las interferencias en las rutas de activacin o diferenciacin celular a la muerte celular. Con excepcin de la teraputica mediada por pptidos o anticuerpos antiidiotipo, en general, las drogas no tienen una accin clono especfica, es decir, aquella dirigida contra las clulas responsables de un determinado proceso inmunopatolgico. Esta inespecificidad trae como consecuencia que se vean tambin suprimidas respuestas beneficiosas contra los agentes infecciosos. En los siguientes apartados sern considerados diversos aspectos relacionados con el mecanismo de accin, farmacologa y citotoxicidadde los frmacos con capacidad para modular la respuesta inmunolgica.

Agentes inmunosupresores
Estos agentes tienen la propiedad de inducir unainmunosupresin del sistema inmune (Figura 1). Aunque la inespecificidad de los frmacos inmunosupresores supone un gran inconveniente, actualmente evitar Frmacos no son es menos cierto para que el imprescindibles los

control de las enfermedades autoinmunes y el rechazo de que rganos en la trasplantados. Entre estos destacan: interfieren transmisin de seales: Dentro de este grupo se incluyen una serie de frmacos con diferente mecanismo de accin. As tenemos laciclosporina y tacrolimus que inhiben la produccin de IL2. La ciclosporina es ampliamente utilizada adems de en el trasplante de rganos, en el tratamiento del psoriasis, sndrome de Behcet, artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. El tacrolimus, previamente denominado FK506, tiene una aplicacin fundamentalmente restringida en el trasplante y un menor ndice teraputico. En ambos casos se trata de frmacos que inhiben la trasmisin de seales de la clula T que son dependientes a su vez de un aumento de Ca++intracelular y de la activacin de la proten cinasa C, PKC. La ciclosporina A y el tacrolimus impiden la activacin linfocitaria por inhibicin de la calcineurina (Figura 2) que desempea un importante papel en la regulacin de la trascripcin de diferentes genes, entre ellos el de la IL-2. Para que estos dos frmacos sean efectivos se requiere su interaccin con unas protenas intracitoplasmticas denominadas inmunofilinas: el tacrolimus se une a la protena FKBP-12 y la ciclosporina a la ciclofilina(CyP).

Es por tanto el complejo droga-inmunofilina quien inhibe la actividad de la calcineurina impidiendo que esta defosforile la subunidad citoplasmtica del factor trascripcional NF-AT que de esta manera no se transloca al ncleo. NF-AT interacciona con una regin dentro del promotor de IL2. Por tanto, si se impide la accin de la calcineurina se inhibe en gran medida la sntesis de IL-2. La ciclosporina adems de inhibir a la IL2, tambin disminuye otras citocinas importantes clulas B, IFN-g, etc. El tacrolimus adems es capaz de inhibir el TGFb que es una citocina implicada en la fibrognesis, lo que explicara la capacidad de tacrolimus de revertir rechazos refractarios a CsA y el rescate de algunos rechazos crnicos en sus estadios iniciales. Otros frmacos impiden mejor que la IL-2 desarrolle su accin, siendo el ms utilizado la rapamicina, mientras que con leflunomida se tiene bastante menos experiencia. La rapamicina o sirolimus es otro agente inmunosupresor muy potente, que presenta homologa estructural con el tacrolimus y que se une al mismo tipo de receptores intracelulares aunque su mecanismo de accin es diferente (Figura 2). La protena de unin intracelular tambin es la inmunofilina FKBP12 y el complejo FKBP12sirolimus inhibe una va de sealizacin independiente de calcio a travs de su unin directa y de la inhibicin de dos enzimas dianas especficas: TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) impidiendo la activacin del complejo ciclina/cdk que es necesario para la transicin de la fase G1 a la fase S. Por otra parte inhibe la fosforilacin de las cinasas p70 y p34 inducida por la IL-2, quinasas que son cruciales para la regulacin de la progresin del ciclo celular. Adems bloquea la activacin celular va CD28/CTLA4 que tambin es independiente de calcio. El resultado es que inhibe la respuesta a la IL-2, as como a la IL-4 y a la IL-6. En clnica se han demostrado excelentes resultados en el trasplante de rganos y como profilaxis de enfermedades autoinmunes como la diabetes. Frmacos con funcin inductora de la citotxidad: Dentro de este grupo incluimos antagonistas de la purina como azatioprina, derivados del cido micofenlico y mizoribina, antagonistas de la pirimidina como brequinar sdico, agentes alquilantes como la ciclofosfamida y por ltimo antifolatos. La azatioprina es un anlogo de la purina y su efecto final es la inhibicin de la sntesis de DNA y RNA, afectando fundamentalmente a la fase S del ciclo celular. Fue usada ampliamente en trasplantes formando parte de la triple terapia. Hoy en da se usa muy poco en enfermos trasplantados, ms bien es empleado en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a los tratamientos clsicos. El derivado del cido micofenlico (MPA), micofenolato mofetil (MMF) o RS61443 evita la proliferacin al ser antagonista de las purinas como la azatioprina concretamente inhibe la sntesis del nucletido guanosina, no incorporndose por tanto dicho nucletido al DNA. Tambin se ha podido comprobar que bloquea la glicosilacin de las molculas de adhesin implicadas en la interaccin con los endotelios vasculares impidiendo as el reclutamiento de en la respuesta inmune como la IL3, factor de crecimiento de

los linfocitos y macrfagos hacia los sitios de inflamacin. Es un agente inmunosupresor muy eficaz en el trasplante y se usa con corticoides asociado a ciclosporina y FK 506. Tambin se est empleando en artritis reumatoide y psoriasis. En la actualidad la experiencia clnica con mizoribina y brequinar sdico es escasa por lo que no sern tratados ms extensamente. La ciclofosfamida es un agente alquilante citotxico que fue introducido como agente anticanceroso y posteriormente en procesos tales como el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener y las vasculitis. Ejercen su mecanismo de accin por el establecimiento de enlaces covalentes con las macromolculas: protenas, RNA y DNA provocando la muerte celular Los antifolatos fueron introducidos tambin en la terapia del cncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblstica. En la actualidad se emplean tambin en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El exponente ms importante de estos frmacos es el metotrexato que es un anlogo estructural del cido flico interfiriendo con su metabolismo. El resultado final tambin es la inhibicin de la sntesis de DNA y de RNA lo cual bloquea numerosas funciones biolgicas. Corticoides: Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiolgicos en las clulas nucleadas, interviniendo tambin en la diferenciacin de rganos y tejidos. Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, estn siendo ampliamente utilizados como agentes teraputicos en trasplante de rganos y enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El GC se une primero en el citoplasma a su receptor especfico que posee diferentes dominios funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une a secuencias especficas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) en el ncleo actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a determinados genes genes. En concreto la interaccin entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes factores de transcripcin necesarios para la expresin ptima de citocinas y la activacin de linfocitos T, incluyendo los complejos transcripcionales AP-1 (activating protein-1), NF-kB y NF-AT. Nuevos frmacos: Actualmente estn en fase de estudio frmacos como la Desoxipergualina (DSG) que tiene poco en comn con otras drogas inmunosupresoras. A nivel molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripcin NF-kB. Su accin dependera del bloqueo en la produccin de anticuerpos, del procesamiento antignico y de la supresin de la expresin de los receptores para la IL-2. Tambin se estn conociendo los efectos inmunosupresores de otros frmacos en principio utilizados para otras patologas sin relacin con el sistema inmune, como por ejemplo las estatinas, conocidas en el tratamiento contra la hipercolesterolemia. Una de estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la interaccin de LFA-1 con ICAM1, (Figura 3). La mayora de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la regulacin negativa de diferentes

demostrndose su unin a un nuevo lugar descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1 L-site). Se tienen fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante. Tambin podramos incluir el calcitriol, steres del cido fumrico etc. Tambin est en fase de estudio la administracin exgena de algunos factores solubles presentes en el organismo, sobre todo citocinas con un importante efecto antiinflamatorio como la IL-4, IL10 y IL-11, observndose importantes efectos teraputicos con escasos efectos secundarios. Parece que puede suponer un importante avance el uso de molculas recombinantes como CTLA4Ig que est siendo probada inicialmente en los trasplantados y enfermedades autoinmunes por su efecto inductor de tolerancia

Inmunoestimulantes

Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en determinadas situaciones clnicas, pero en general la informacin disponible es escasa y es necesario realizar ms estudios clnicos controlados, con metodologa adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clnica. En Espaa hay comercializados cinco principios activos considerados estimulantes inmunitarios inespecficos: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol y procodazol; relacionados con ellos estn el extracto de Polypodium leucotomos y la lisozima.

Inmunoglobulinas como agentes teraputicos

Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien como agentes inmunosupresores o bien como elementos de reposicin en inmunodeficiencias cuando el individuo carece de todos o algunos de los isotipos. Anticuerpos que producen inmunosupresin Clsicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para inducir una inmunosupresin en pacientes trasplantados. La globulina antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en animales linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT. Un problema de estos anticuerpos es el diferente grado de inmunosupresin de cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que poseen y que se acaban formando administradas. El efecto inmunosupresor se puede conseguir por varias vas disminuyendo drsticamente el nmero de linfocitos T, as: lisis celulomediada a travs del receptos Fc, por complemento, aclaracin por el SRE, y enmascaramiento de los antgenos de membrana. OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por la Food and Drug Administration (FDA) para uso teraputico en humanos. Es un anticuerpo murino de tipo IgG2a dirigido contra la cadena e del complejo CD3 unindose por tanto a todos los linfocitos T maduros (Figura 4). Inhibe la actividad de los linfocitos efectores, provocando tambin la internalizacin en el propio linfocito T del antgeno de superficie CD3. Los principales problemas que ocasiona son los efectos colaterales (fiebre, escalofros, etc) y la formacin de anticuerpos contra l por parte del receptor, lo que puede provocar problemas en el tratamiento. anticuerpos contra las globulinas

Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente, y que han sido clsicamente muy empleados en la prctica clnica, se est tratando de utilizar anticuerpos quimricos, humanizados y anticuerpos monoclonales humanos obtenidos por tecnologa de ADN recombinante y que presentan mejor tolerabilidad, con un mecanismo de accin ms especfico y que evitan la formacin de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios. Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias Los anticuerpos tambin tienen utilidad en el tratamiento de las inmunodeficiencias. El contenido de estas gammaglobulinas teraputicas, es fundamentalmente IgG, siendo mnimas las cantidades de IgAe IgM. Las gammaglobulinas teraputicas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de 3.000 a 10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva dependiente del repertorio de anticuerpos de los donantes. Su indicacin en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de la produccin de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi exclusivamente la Ig por va intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor dosificacin, as como de administrar cantidades tan elevadas como sea necesario, la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados teraputicos. En general las dosis se repiten cada 3 4 semanas que es la vida media de estas Igs. Las reacciones adversas ms frecuentes consisten en fiebre, escalofros, cefaleas, sudoracin, dolores lumbares. Muchas de estas reacciones estn causadas por una velocidad de infusin excesiva. La aparicin de anticuerpos anti IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilcticas muy graves. Anticuerpos en otros tratamientos Por ltimo tambin se estn empleando anticuerpos en el tratamiento de patologa inflamatoria y autoinmune. As puede ser usada en la prpura trombopnica inmune y en la trombopenia asociada a la infeccin por el VIH. Se considera el tratamiento de eleccin en el sndrome de Kawasaki siempre que la administracin de la IGIV se realice antes de los 10 das de su comienzo. Tambin se han publicado ensayos clnicos controlados que demuestran su eficacia en el sndrome de Guillain-Barre, en la dermatomiositis/ polimiositis, en la prevencin de las complicaciones de la infeccin por citomegalovirus en pacientes de riesgo y en la enfermedad injerto contra husped, aunque no existe un consenso unnime sobre su superioridad sobre otras actuaciones teraputicas. El mecanismo de accin de IGIV, en estas patologas no est claro, es probable que acten mediante mecanismos diferentes as entre las propiedades inmunorregulatorias con posible efecto sobre estas enfermedades se cuentan: inhibicin del dao mediado por complemento, ya que la IgG es capaz de unir productos derivados de su activacin, bloqueo del receptor Fc de IgG del sistema mononuclear fagoctico y su modulacin, alteracin de la funcin de las clulas NK, neutralizacin de superantgenos, interaccin con autoanticuerpos y receptores de las clulas B y T por los anticuerpos antiidiotpicos que contiene la IGIV, disminucin y solubilizacin de complejos inmunes, modulacin de la produccin de citocinas y de sus antagonistas, disminucin de la activacin endotelial y de la expresin de molculas de adhesin, disminucin de la capacidad proliferativa de los linfocitos, aumento del catabolismo de la IgG, induccin de anticuerpos antiidiotpicos contra autoanticuerpos, seleccin del repertorio de las clulas T, etc.

Trasplantes
Un trasplante o injerto es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Segn la relacin existente entre donante y receptor, existen diferentes tipos de trasplante. As, se denomina autotrasplante aquel injerto en el que donante y receptor son el mismo individuo, como ocurre, por ejemplo, en transplantes de piel; trasplantesingnico es aquel que se realiza entre dos individuos que son genticamente idnticos (gemelos el univitelinos se realiza o animales entre dos de experimentacin diferentes seleccionados); alotrasplante es especies distintas (Figura 1). La prctica de los trasplantes en clnica humana se ha extendido considerablemente en los ltimos aos al llegar a convertirse en el tratamiento de eleccin en el fracaso renal, heptico o cardiaco. Igualmente, el trasplante de mdula sea representa, hoy en da, la terapia sndromes ms adecuada para determinadas inmunodeficiencias y linfoproliferativos, especialmente leucemias. En ambas situaciones se trata de alotrasplantes en los que donante y receptor son en la mayora de los casos individuos genticamente distintos. Precisamente estas diferencias genticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria contra las de rechazodirigida que individuos

pertenecientes a la misma especie y xenotrasplante, el efectuado entre dos individuos de

estructuras extraas presentes en las clulas del injerto que, en la clnica, tratamos de evitar mediante el uso de diversas sustancias inmunosupresoras (Figura 2). El trasplante de mdula sea es, desde el punto de vista inmunolgico, un caso especial, pues el injerto contiene clulas inmunocompetentes. En esta situacin la respuesta inmunitaria es bidireccional: una reaccin de rechazo, promovida por el receptor contra el injerto, y una inversa, denominada de injerto contra hospedador, tambin conocida por las siglas GVHD (del ingls graft versus host disease) producida por la respuesta inmunitaria de las clulas inmunocompetentes del injerto contra el organismo receptor.

Tipos de rechazo
Dependiendo de la velocidad con la que se produzca, se distinguen 4 tipos de rechazo: El rechazo hiperagudo, que se produce slo horas o incluso minutos despus de realizado el injerto, y el rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros das postrasplante se producen, en la mayora de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente a las molculas HLA del donante. El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postrasplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histolgicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en l intervienen tanto

la inmunidad especfica etc.).

(humoral

celular)

como

otros

mecanismos

no

especficos

(respuesta inflamatoria con estimulacin de polimorfonucleares, plaquetas y macrfagos, Por ltimo, el rechazo crnico, se produce meses o aos despus del trasplante y su etiologa no se conoce con exactitud. Debemos aclarar que este esquema es sobre todo vlido en el caso del trasplante renal, que al ser el ms extendido, sirve de modelo general para el resto de los injertos. Factores que influyen en el rechazo de rganos Nos hemos referido ya a que el xito o el fracaso de un determinado trasplante, depende en gran medida de la relacin gentica existente entre donante y receptor. Pues bien, cada especie animal posee un conjunto de genes denominado Mayor en el genricamente Complejo de Histocompatibilidad( MHC), y

caso de los humanos sistema HLA(del ingls Human Leukocyte Antigens), que ha sido estudiado en el captulo 5, que codifica para una serie de molculas presentes en la superficie de las clulas, que son las que determinan en gran parte el grado de compatibilidad o incompatibilidad en el trasplante de rganos. Es evidente que la funcin fisiolgica de estas molculas no es el rechazo de rganos o tejidos, pero el conocimiento que se tiene en la actualidad de ellas, proviene en gran medida de la influencia que ejercen en la inmunologa del trasplante. La presencia en los rganos injertados de molculas HLA distintas a las del receptor (situacin de incompatibilidad HLA) provoca en ste el desarrollo de anticuerpos y clulas T citotxicas dirigidas frente a dichas molculas, lo que conduce al rechazo de dicho rgano. Por el contrario, si las molculas HLA presentes en el rgano injertado son iguales a las del receptor(situacin de compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la incidencia y la severidad del rechazo, aumentando por tanto la supervivencia del injerto. En la prevencin del rechazo (y de la GVHD en su caso) se puede actuar a diferentes niveles. Antes del trasplante, buscando la mxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor y asegurndose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpos preformados contra los antgenos HLA del donante; y despus del trasplante con el uso de una terapia inmunosupresora adecuada a cada caso. Influencia de la compatibilidad HLA Si se analiza el tiempo de supervivencia del injerto, se demuestra que cuanto mayor es la compatibilidad HLA mayor es la supervivencia de los mismos. En efecto, la supervivencia a largo plazo (sobre todo despus de los 5 primeros aos), es mayor cuanto mayor sea el grado de compatibilidad HLA, sobre todo en lo que se refiere a las molculas de clase II. Por ello, es necesario realizar la tipificacin HLA de aquellos pacientes que entran en lista de espera para recibir un determinado rgano. En el momento en que se produce una donacin de cadver, se realiza la tipificacin HLA del donante, lo que nos permite seleccionar los mejores receptores de entre todos los candidatos que figuran en la lista de espera. El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea ms

importante que la de clase I en el trasplante de rganos, no est totalmente aclarado, pero parece tener su origen en la manera en que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, slo son capaces de reconocer las molculas que le son presentadas en la superficie de las clulas unidas a molculas de clase II (restriccin por clase II), por el contrario, los linfocitos T CD8+, slo son capaces de reconocer molculas que le son presentadas en la superficie de las clulas unidas a molculas de clase I (restriccin por clase I). Como la activacin de las clulas T CD8+ requiere la participacin de clulas T CD4+ activadas, es bastante lgico pensar que las diferencias en las molculas de clase II induzcan una respuesta alognica ms intensa que las diferencias en las molculas de clase I. La compatibilidad HLA (sobre todo para el locus HLA-DRB1*) aumenta la supervivencia del injerto en todos los tipos de trasplantes, salvo en el trasplante heptico. Sin embargo, en determinados tipos de trasplante, por ejemplo el trasplante cardiaco, prima la urgencia clnica sobre cualquier otra consideracin, por lo que la mayora de las veces no se tienen en cuenta los criterios de compatibilidad. En el trasplante heptico los resultados de supervivencia del rgano en relacin con la compatibilidad HLA del donante y receptor son contradictorios e incluso se ha asociado un mayor grado de compatibilidad con una mayor incidencia de rechazo. La explicacin a este hecho, en principio sorprendente, podra ser que mecanismos inmunolgicos distintos del rechazo podran contribuir al fallo heptico. Esta respuesta inmunolgica podra estar dirigida frente a antgenos virales o asociados a enfermedades autoinmunes que operen a travs de mecanismos restringidos por molculas HLA. Por lo tanto en el trasplante heptico el papel de la compatibilidad HLA podra ser dual, por un lado la compatibilidad reducira el riesgo de rechazo, pero aumentara la posibilidad de que se produjeran otro tipo de reacciones inmunolgicas dirigidas contra el hgado injertado. En cuanto al trasplante de mdula sea, la mayora se realiza entre hermanos HLA idnticos, siendo necesario estudiar a todos los familiares en primer grado (padres y hermanos) para determinar que efectivamente donante y receptor heredan los mismos haplotipos HLA parentales. En caso de no existir hermanos HLA idnticos se podra recurrir a padres o a otros parientes haploidnticos, sobre todo en los casos en los que el haplotipo no idntico fuese compatible. A veces, cuando el paciente presenta un haplotipo extendido con una frecuencia relativamente elevada en la poblacin, es adecuado realizar una bsqueda de donante compatible entre los familiares en segundo grado (tos y primos). En estos casos la bsqueda se realizar siempre en la rama de la familia (paterna o materna) que, en principio, no presenta el haplotipo extendido, ya que buscamos un individuo que presente el haplotipo ms raro por herencia y el haplotipo extendido por azar. Actualmente, funcionan bancos de donantes voluntarios de mdula sea para aquellos individuos que carecen de hermanos HLA idnticos. La probabilidad de encontrar un donante voluntario no emparentado para un determinado paciente depende de la frecuencia con la que sus antgenos HLA se encuentren en la poblacin (Tabla 1).

Antes de realizar un trasplante de mdula sea, sea de un donante familiar o de un individuo no emparentado se realiza una prueba denominada cultivo mixto de linfocitos (MLC), consistente en enfrentar los linfocitos del donante y del receptor y observar si existe proliferacin celular, hecho que ocurre si existen diferencias en la regin HLA de clase II de ambos individuos. El desarrollo de mtodos de tipaje de alta resolucin sobre DNA de cada locus HLA, est permitiendo obviar el MLC. De hecho, ya existen trabajos en este sentido en los que se observa una mejor correlacin entre la aparicin de GVHD de grado severo y la existencia de diferencias en la regin HLA cuando se utilizan estos mtodos de tipaje, que cuando se utiliza el MLC. Influencia de otros factores genticos Un hecho demostrado repetidamente es que la supervivencia del injerto es mayor entre individuos emparentados HLA compatibles que entre individuos no emparentados con el mismo grado de compatibilidad HLA, esto puede ser originado por tres causas. En primer lugar, en un estudio familiar, los hermanos que presentan los mismos haplotipos son HLA idnticos. Sin embargo, cuando se trata de individuos no emparentados no se puede hablar de individuos HLA idnticos, ya que aunque dos individuos presenten aparentemente las mismas molculas HLA, elpolimorfismo del sistema es tan elevado que pueden existir diferencias que no se puedan apreciar con la tcnica de tipaje serolgico que es la que habitualmente se utiliza. En segundo lugar, normalmente slo se estudian 3 4 loci del MHC (normalmente los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1), en el caso de hermanos, y debido al desequilibrio de ligamiento entre todos los genes de la regin MHC, los loci no estudiados sern tambin idnticos, salvo en aquellos raros casos en los que se haya producido alguna recombinacin. Sin embargo, entre individuos no emparentados los loci no estudiados pueden ser diferentes. Por ltimo, la compatibilidad MHC es importante en la supervivencia del injerto, pero no es el nico sistema que influye en la aparicin del rechazo. En este sentido, se sabe que existe un grupo de elementos polimrficos, no relacionados entre s ni con el MHC denominados antgenos menores de histocompatibilidad que presentan importancia en el rechazo de injertos. Es fcil entender que la probabilidad de que estas molculas sean idnticas es mayor entre hermanos que entre individuos no emparentados. Por ltimo, es importante determinar la presencia de anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del paciente. Para prevenir acelerado el es rechazo necesario hiperagudo y el rechazo determinar si en el suero del receptor se encuentran anticuerpos molculas donante. realiza frente HLA Para ello, a las del se

una prueba

cruzada entre las clulas T del donante y el suero del receptor. Si en el suero del receptor existen anticuerpos capaces de reconocer las clulas T del donante, el trasplante se contraindica totalmente, ya que esta reaccin evidencia, en la mayora de los casos, la

existencia de anticuerpos preformados en el suero del receptor dirigidos frente a las molculas de clase I del donante que causara un rechazo hiperagudo o acelerado si el injerto se realizara. El trasplante heptico constituye una excepcin a esta regla, es decir, la existencia de una prueba cruzada positiva frente a linfocitos T del donante no contraindica el trasplante. Las bases de la resistencia del trasplante heptico al rechazo hiperagudo son desconocidas pero podran estar determinadas, por ejemplo, por la secrecin de molculas HLA solubles por parte de las clulas hepticas, estas molculas solubles podran neutralizar los anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del receptor. Terapia inmunosupresora Como hemos dicho anteriormente el trasplante puede fracasar desde un punto de vista inmunolgico porque se produzca rechazo (o en su caso GVHD). Hasta ahora nos hemos referido a las diferentes cuestiones que es necesario tener en cuenta para mejorar la supervivencia del injerto antes del trasplante. Despus del trasplante se puede actuar en la prevencin del rechazo con la utilizacin deagentes inmunosupresores (Figura 4). Por supuesto, el agente inmunosupresor ideal, sera aquel capaz de reducir o anular la posibilidad de un rechazo, pero sin afectar al resto de las respuestas inmunes. Por desgracia este agente inmunosupresor no ha sido descubierto hasta el momento, por lo que es necesario tener en cuenta que los pacientes inmunosuprimidos presentan problemas de disminucin de defensas frente a todo tipo de organismos patgenos y de desarrollo de determinados tipos de tumores.

Tumor
Las clulas de los organismos se diferencian y proliferan siguiendo un programa gentico que est regulado por estmulos extracelulares. Alteraciones en este sistema de regulacin constituye la base gentica del cncer, que se entiende como una acumulacin de mutaciones que afecta a las clulas somticas durante la vida de un organismo y hace que stas proliferen de forma incontrolada. Son necesarios varios pasos para transformar una clula normal en una clula cancerosa. La mayora de ellos, si no todos, incluyen mutaciones genticas. La mayora de los cnceres comienzan de una sola clula, la cual, ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cncer. El que una determinada clula se convierta en cancerosa en un momento determinado depender de varios factores, tales como ciertos agentes qumicos e ionizantes, errores durante la duplicacin celular del DNA, interaccin de ciertos agentes virales con el genoma de la clula husped o hereditarios, etc. En este captulo trataremos de las mltiples evidencias indicativas de que el sistema inmune identifica estas clulas tumorales, que destruye y evita la aparicin de tumores. Sin embargo en otros casos este proceso falla y consecuentemente se produce la malignizacin celular y el desarrollo de tumores.

Malignizacin celular y sistema inmune

Los genes relacionados con el cncer pueden ser de tipo: a) inductor, b) supresores o c) reguladores de la apoptosis.

Los

genes inductores regulan la proliferacin celular, por lo que

generalmente estn presentes y son funcionales en todas las clulas

normales

en genes

forma

de

proto-oncogenes, entre los que

pasando destaca

denominarse inducen

oncogenes cuando modifican su actividad normal.

Los

supresores,

p54,

mutaciones conducentes a la prdida en la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores estn normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la clula. La prdida de estos genes (o su falta de expresin) es un evento comn en muchos tumores.

Por

ltimo los genes reguladores de la apoptosis son importantes por

su capacidad para modular la apoptosis celular, mecanismo primordial en la eliminacin de clulas que sufren alteraciones incompatibles con el desarrollo de su actividad normal. Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer algn sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas clulas tumorales. Efectivamente estudios realizados por Burnet demostraron que el sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento de clulas neoplsicas. Esto se conoce como teora de inmunovigilancia y postula que las clulas tumorales expresan antgenos, que no estn presentes en las clulas normales, y que hacen que la clula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraa y por consiguiente sea destruida (Figura 1).

Esta hiptesis se ha visto confirmada por mltiples evidencias entre las que destacan:

La existencia de una estrecha relacin entre la aparicin y desarrollo de cnceres y el estado funcional del sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cnceres es mayor en inmunodeficiencias. La terapia biolgica, a veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biolgica ha demostrado ser eficiente enfermos con cncer.

Finalmente, Se

se ha descrito infiltracin celular, principalmente linfocitos y macrfagos, en tumores. ha encontrado en individuos portadores de cncer la presencia de linfocitos CD8 con capacidad citotxica frente al tumor.

Mecanismos efectores antitumorales

Los mecanismos responsables de la accin citosttica y citotxica del sistema inmune son muy heterogneos. Aqu trataremos slo algunos de los aspectos ms esenciales. Accin antitumoral linfocitos T Tanto las clulas CD4 como las clulas CD8 tienen capacidad para inducir resistencia contra el crecimiento tumoral, aunque por mecanismos distintos. Las clulas CD8 ejercen un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a la capacidad citotxica de stas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la produccin de citocinas. Accin antitumoral de clulas NK Las clulas NK poseen una importante capacidad de lisis de clulas tumorales in vitro e in vivo. As, mediante la reconstitucin de animales irradiados con clulas NK, se ha observado regresin de ciertos tumores. De igual manera, se ha demostrado en humanos, que suelen ser de mejor pronstico aquellos tumores que se encuentran infiltrados con clulas NK. Accin antitumoral de macrfagos Los macrfagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vas. Pueden influir directamente inhibiendo la proliferacin de clulas tumorales, y promueven tambin la formacin de estroma y angiognesis. Adems, pueden atacar directamente a las clulas tumorales, slo o en cooperacin con otros mecanismos efectores. Accin antitumoral de mediadores solubles de la respuesta inmune Los factores qumicos de la respuesta inmune, cuya accin se ha demostrado ms efectiva frente al desarrollo y crecimiento de la clula tumoral, son el interfern gamma, la interleucina 2 y el factor necrosante tumoral. Junto a estos, la respuesta inflamatoria antitumoral hace que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el crecimiento y desarrollo tumoral.

Antgenos tumorales
Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en: Antgenos especficos de tumores (TSA) Son antgenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas clulas y generalmente se asocian a mutaciones. En general, se trata de protenas citoslicas con alteraciones estructurales. La mayora de estos antgenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores inducidos por carcingenos, y son escasos los definidos en tumores humanos. Antgenos asociados a tumores (TAA) Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos antgenos se incluyen:

Antgenos de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores

como el papiloma humano presentan una fuerte asociacin con virus y expresan una serie de productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antgenos son siempre especficos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de clula o tejido donde se desarrolla el tumor.

Antgenos procedentes de reactivacin de genes embrionarios . Son

antgenos producidos normalmente por clulas embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las clulas de individuos adultos. Sin embargo, estos antgenos pueden ser expresados por clulas cancerosas en el adulto, quizs por desrepresin del gen regulador de su sntesis. Entre ellos se encuentran el antgeno carcinoembrionario y la a-fetoprotena.

Protenas oncognicas. Las mutaciones celulares que conducen a la

aparicin de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes: proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anmala dando lugar a un producto modificado que puede constituir antgenos especficos de tumor.

Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias

de clulas B, as como el idiotipo del TCR en los linfomas T se consideran antgenos especficos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia.

Mecanismos de escape de la respuesta inmunolgica

La aparicin de un tumor implica que las clulas neoplsicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunolgico. Por ello se ha postulado que las clulas tumorales podran utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destruccin del sistema inmune. Entre ellos destacan:

Ignorancia de los antgenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antgenos

tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia ste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antgenos no llegan a los ganglios linfticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos.

Baja inmunogenicidad.

Un

descenso

de las molculas HLA de

la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunolgico por linfocitos CD8 de las clulas tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las molculas HLA en el tumor es importante en el pronstico de los tumores (Figura 2). Tambin es importante considerar la falta de molculas de adhesin intercelular en las clulas tumorales.

Supresin de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las clulas

tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a IL-10 que como es sabido ejercen una potente accin inmuno inhibidora.

Induccin de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores

que carecen de ciertas molculas de coestimulacin (por ejemplo CD28) o por la induccin de clulas de tipo supresor.

Sobreexpresin de FASL por las clulas tumorales. En este caso se a induce

apoptosis y muerte de las clulas del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando as su accin protectora.

Aspectos inmunolgicos de las metstasis

La capacidad metastatizante y la heterogeneidad biolgica del cncer son los principales problemas para su erradicacin. Slo una mnima proporcin de clulas son capaces de generar metstasis, aun cuando potencialmente un gran nmero de clulas son capaces de pasar al torrente circulatorio y por ello tienen capacidad de producir metstasis. De esta forma, la invasin y metastatizacin tumoral se considera un proceso multifsico en el que en primer lugar, dentro de la masa tumoral aparecera una clula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo rgano. No obstante, se pueden considerar varias posibilidades para explicar la aparicin y desarrollo de metstasis. As es posible que la metstasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora a travs de una insuficiente estimulacin va segunda seal: B7, ICAM1, LFA-3, VCAM-1 etc. o que las clulas que originan las metstasis poseen caractersticas diferentes a las del tumor del que proceden.

Inmunologa y diagnstico tumoral

El diagnstico precoz de tumores es de espacial importancia y en ello puede contribuir la inmunologa. Estudio de los productos especficos de tumor Muchas de las sustancias especficas de tumores son liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en donde pueden ser identificadas y medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias comnmente utilizadas en este sentido son: el antgeno carcino-embrionario (CEA), (a-feto-protena) y otros. Por otra parte, hoy se comienza tambin a emplear la deteccin de algunas oncoprotenas en el diagnstico tumoral. Ello es posible al disponer de anticuerpos monoclonales frente a las oncoprotenas codificadas por los oncogenes c-myc, c-ras, c-erb-C, c-sys y c-fos. Localizacin anatmica de tumores y metstasis Cuando se trata de tumores slidos, uno de los problemas ms serios a la hora de evaluar el pronstico de un enfermo oncolgico es determinar la existencia de micrometstasis, dado que en muchos casos stas no son detectables por los mtodos convencionales. Los mtodos ms sofisticados utilizados hasta el momento para este propsito han sido el empleo de la tomografa axial computerizada(TAC) y en la tcnica de inmunoescintografa.

Inmunoterapia
Las formas de con habituales los de tratamiento cancerosos ciruga y enfermos no son

radioterapia,

quimioterapia

suficientes en multitud de casos, sobre todo en cnceres con gran invasin de tejidos o con metstasis. Prueba de ello es que, en la actualidad, la segunda causa de muerte es el cncer, lo que ha motivado mdicos encontrar un e gran inters de para investigadores nuevas

teraputicas

contra esta terrible enfermedad. Este esfuerzo est dirigido al perfeccionamiento de los sistemas tradicionales de tratamiento y a travs de la introduccin de unas nuevas formas teraputicas, para lo cual se tienen grandes esperanzas puestas en el desarrollo de la inmunoterapia (Figura 3). Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo el potenciar la respuesta inmune frente al tumor, e incluyen la:

Activacin inespecfica del inmune, por ejemplo con BCG.

sistema

Utilizacin de citocinas, como es el caso de la IL-2 que acta generando clulas LAK y TIL muy eficientes como antitumorales.

Utilizacin de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas o radioistopos poseen capacidad citoltica de las clulas tumorales.

Mediante vacunas utilizando virus oncognicos a partir de clulas tumorales modificadas o alteradas genticamente. Mediante terapia gnica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la tumoral (supresin o de genes mutados) o genes dirigidos a amplificar la produccin de citocinas molculas coestimuladoras en las clulas tumorales 6.

Estimulando clulas dendrticas cargadas con pptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo (Figura 4). En la actualidad sigue siendo muy alta la incidencia de tumores y las muertes causadas por esta enfermedad. Son frecuentes los tumores de mama, colon, prstata, piel, etc (Figura 5). Ello hace que nuevos esfuerzos de investigacin interdisciplinaria sean necesarios, al objeto de conocer mejor la maquinaria celular responsable de la malignizacin celular y los mecanismos inmunolgicos responsables de su destruccin.