Pembesaran Kelenjar Tiroid

Nilasari Wulandari 102011367 e-mail: nilasariwulandari@ymail.com Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Krida Wacana, Jakarta Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510

Pendahuluan Sistem endokrin, melalui hormon yang disekresikannya ke dalam darah, secara umum mengatur aktivitas aktivitas yang lebih memerlukan durasi daripada kecepatan. Sistem endokrin merupakan satu dari dua sistem kontrol utama tubuh, mengeluarkan hormon, yang diantara berbagai fungsi homeostatik, mengontrol pertumbuhan dan perkembangan, serta dalam adaptasi terhadap stress. Salah satunya ialah kelenjar tiroid yang mempertahankan tingkat metabolisme basal diberbagai jaringan agar optimal sehingga mereka dapat berfungsi normal. Apabila pengaturan mekanisme kerja kelenjar ini terganggu akan menimbulkan gangguan fungsi. Untuk mengetahui gangguan tersebut terlebih dahalu harus memahami stuktur makroskopik dan mikroskopik kelenjar tiroid, Pembentukan dan sintesis hormone tiroid, mekanisme kerja, dan efek-efek yang ditimbulkan. Stuktur Makroskopis Glandula Tiroid Glandula thyroidea terletak diatas trakea dan tepat
dibawah laring, glandula thyroidea terdiri atas lobus kanan

dan lobus kiri yang dihubungkan oleh isthmus yang sempit.

Yang masing-masing berbetuk lonjong berukuran panjang 2,5-5 cm, lebar 1,5 cm, tebal 1-1,5 cm dan berkisar 10-15 gram.1,2 Isthmus meluas melintasi garis tengah di depan

cincin trachea 2, 3, dan 4. Sering terdapat lobus pyramidalis yang menonjol ke atas garis tengah isthmus yang biasanya dihubungkan ke os hyoideum oleh m. levator glandulae thyroideae.1
Gbr1. Anatomi Kelenjar Tiroid 2

Stuktur Mikroskopis Glandula Tiroid Sel utama yang mengeluarkan hormone tiroid tersusun membentuk bola-bola berongga yang masing-masing membentuk satu unit fungsional disebut folikel. Folikel tampak sebagai cincin-cincin sel folikel yang mengelilingi suatu lumen di bagian dalam yang berisi koloid tampak berwarna merah homogen pada sajian mikroskopik. Suatu bahan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan ekstrasel untuk hormone tiroid.3 Pada folikel aktif dibatasi oleh epitel kubis sampai torak, sedangkan pada folikel inaktif, mempunyai epitel gepeng tergantung pada aktifitas kelenjar. Dan pada folikel inaktif dengan epitel gepeng, substansia koloid memenuhi folikel. Terkadang diantara sel-sel epeitel folikel atau didalam jaringan anatara folikel terdapat sel yang lebih besar dari sel epitel. Sel ini lebih berwarna terang disebut sel parafolikuler yang menghasilkan hormone kalsitonin, hormon yang menurunkan kadar kalsium dalam darah.4,5 Unsur utama dari substansi koloid yaitu molekul glikoprotein besar yang disebut Tiroglobulin, yang merupakan precursor untuk pembentukan hormone tiroid. Sel folikel menghasilkan dua hormon yang mengandung iodium yaitu tetraiodotironin (T4 atau tiroksin) dan triiodotironin (T3).5

Gbr 2. Mikroskopik Kelenjar Tiroid 5

Gbr 3.Mikroskopis Kelenjar tiroid6 Pembentukan, Penyimpanan dan Sekresi Hormon Tiroid Bahan dasar untuk sintesis hormone tiroid adalah tirosin dan iodium dimana keduanya harus diserap dari darah. Tirosin suatu asam amino, dibentuk dalam jumlah memadai dalam tubuh sehingga bukan suatu zat essensial dalam makanan. Sebaliknya iodium adalah bahan dasar
pembentukan hormon T3 dan T4 yang dibutuhkan dalam sintesis tiroid harus diperoleh dari

makanan yang mengandung yodium. Hormon tersebut dikendalikan oleh kadar hormon perangsang
tiroid TSH (thyroid stimulating hormone) yang dihasilkan oleh lobus anterior kelenjar hipofisis.3

Pembentukan, penyimpanan, dan sekresi hormone tiroid melalui beberapa tahap berikut: 1. Semua tahap pembentukan hormone tiroid berlangsung dimolekul tiroglobulin dalam koloid. Tiroglobulin itu sendiri diproduksi di kompleks Golgi / reticulum endoplasma sel folikel tiroid. Asam amino tirosin masuk ke dalam molekul tiroglobulin yang jauh lebih besar sewaktu terakhir ini sedang diproduksi. Setelah terbentuk , tiroglobulin yang sudah mengandung tirosin dikeluarkan dari sel folikel kedalam koloid melalui proses eksositosis. 3 3

2. Tiroid menagkap iodium dari darah dan memindahkannya kedalam koloid melalui pompa iodium dan protein-protein pengangkut yang kuat dan memerlukan energy dimembran luar sel folikel Hampir semua iodium yang dipindahkan melawan gradien konsentrasi untuk disimpan ditiroid untuk membentuk hormone tiroid. Mekanisme transport iodium biasa disebut iodide-trapping atau pompa iodide. 3 3. Didalam koloid, iodium cepat dilekatkan ke tirosin didalam molekul tiroglobulin. Pelekatan satu iodium ke tirosin menghasilkan monoiodotirosin (MIT) enzim yang berperan dalam perlekatan ini tiroid peroksidase. Perlekatan dua iodium ke tirosin menghasilkan diiodotirosin (DIT).3 4. Kemudian, terjadi proses penggabungan (coupling reaction) antara molekul-molekul tirosin yang telah beriodium untuk membentuk hormone tiroid. Penggabungan satu MIT denfan satu DIT menghasilkan triiodotironin atau T3. Penggabungan dua DIT menghasilkan tetra-iodotironin (T4 atau Tiroksin) yaitu bentuk hormone tiroid dengan empat iodium . Sedangkan antara dua molekul MIT tidak terjadi penggabungan. Semua produk ini tetap melekat ke tiroglobulin. Hormon ini tetap tersimpan dalam bentuk ini dikoloid sampai terurai dan disekresikan. 3 5. Setelah terbentuk hormon tiroid, terjadi penyimpangan hormon di dalamk koloid sebagai iodotironin yang tergabung pada ikatan peptida yaitu TGB. Iodotironin akan disekresikan oleh sel epitelium dan dengan cara yang sama disekresikan pula ke dalam pembuluh darah balik yang ada di sekitarnya dalam bentuk T4.
Kelenjar tiroid manusia mensekresikan sekitar 80 g (103nmol) T 4 , 4 g(7nmol) T3 per hari. Namun, MIT dan DIT tidak disekresikan. Pada proses sekresi hormone tiroid , sel folikel menguraikan tiroglobulin menjadi bagian-bagian dan mengeluarakan T3 dan T4 yang telah dibebaskan kedalam

darah.7 Pada saat stimulasi yang sesuai untuk sekresi, hormone tiroid disekresikan melalui proses fagositosis sepotong koloid oleh sel folikel yang menyebabkan pembebasan T3 dan T4 yang lalu berdifusi menembus membrane plasma masuk kedalam darah.3 Proses ini berlangsung sebagai berikut: 1. Permukaan apikal sel-sel tiroid menjulurkan psedopodia mengelilingi sebagian kecil koloid, sehingga terbentuk vesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks dari selseltiroid. 4

2. Lisosom bergabung dengan vesikel-vesikel tersebut untuk membentuk vesikel digestif yang mengandung enzim-enzim pencernaan yang berasal dari lisosom yang sudah bercampur dengan koloid. 3. Proteinase yang ada diantara enzim-enzim ini akan mencernakan molekul-

molekultiroglobulin dan akan melepaskan T3 dan T4. 4. T3 dan T4 berdifusi melewati bagian basal dari sel-sel tiroid ke pembuluh darah kapiler yang ada disekelilingnya (dilepaskan ke darah) Kira-kira tiga perempat dari tirosin yang telah diiodinasi di dalam tiroglobulin tidak akan pernah menjadi hormon tiroid tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin atau diiodotirosin. Selama terjadinya proses pencernaan molekul-molekul tiroglobulin untuk melepaskan tiroksin dan triiodotironin, tirosin yang sudah mengalami iodinasi ini juga dilepaskan dari sel-sel tiroid. Akan tetapi, tirosin tidak disekresikan ke dalam darah. Sebaliknya dengan bantuan enzim deiodinase, iodium dilepaskan dari tirosin sehingga akhirnya membuat semua iodium ini cukup tersedia didalam kelenjar kembali untuk membentuk hormone tiroid. Sekitar 90 % dari produk sekretorik yang dibebaskan dari kelenjar tiroid adalah dalam bentuk T4 namun T3 memiliki aktivitas biologis empa kali lebih kuat. Meskipun demikian, sebagian besar dari T4 yang disekresikan diubah menjadi T3 atau diaktifkan, ditinggalkan satu iodiumnya diluar kelenjar tiroid, terutama dalam hati dan ginjal. Sekitar 80 % T 3 dalam darah berasal dari T4 yang telah mengalami proses penanggalan diperifer. Karena itum T3 adalah bentuk hormone tiroid utama yang aktif secara biologis ditingkat sel, meskipun kelenjar tiroid terutama menghasilkan T4. Kontrol Sekresi Hormon Tiroid Fungsi tiroid diatur oleh kadar TSH (Thyroid stimulating hormone) hipotalamus, hormone tropic tiroid dari hipofisis anterior adalah regulator fisiologi terpenting sekresi hormone tiroid. Dan dihambat melalui umpan balik negatf oleh T3 dan T4 bebas dalam darah. Tanpa TSH tiroid mengalami atrofi dan mengeluarkan hormone tiroid dalam jumlah sangat rendah. Sebaliknya, kelenjar mengalami hipertrofi dan hyperplasia (peningkatan jumlah sel folikel) sebagai respon terhadap TSH yang berlebihan. TSH hipotalamus, melalui efek trofinya mengaktifkan sekresi TSH oleh hipofisis anterior, sementara hormon tiroid melalui mekanisme umpan baliknya , mekanisme anatar hormone tiroid dan TSH cenderung memperthankan 5

kestabilan sekresi hormone tiroid. Umpan balik negative antara tiroid dan hipofisis anterior melaksanakan regulasi kadar hormone tiroid bebas sehari-hari, sementara hipotalamus mementrarai penyesuaian jangka panjang. Ada dua foktor utama yang mengotrol ukuran dan aktifitas sekresi dari kelenjar tiroid. Pertama, walaupun iodium dibutuhkan untuk sintesis hormon tiroid, konsentrasi iodin yang tinggi di darah dapat menekan pengeluaran hormon tiroid. Kedua, thyroid-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan thyroid-stimulating hormone (TSH) dari pituitasi

anterior menstimulasi sintesa dan pengeluaran hormon tiroid. Adapun mekanisme dari regulasi sekresi dan aksi hormon tiroid sebagai berikut: a) Penurunan kadar T3 dan T4 atau penurunan Basal metabilic rate menstimulasi hipotalamus untuk mengeluarkan TRH. b) TRH masuk melalui vena portal hipofiseal dan mengalir ke pituitari anterior, dimana

menstimulasi tirotrop untuk mensekresikan TSH. c) TSH menstimulus seluruh aspek aktifitas sel folikular tiroid, termasuk iodine trapping, sintesa hormon, dan sekresi, dan pertumbuhan sel folikular. d) Sel folikular tiroid mengeluarkan T3 dan T4 kedalam darah hingga metabolic rate kembali normal meningkatan kadar T3 menginhibisi pengeluaran balik negatif) TRH dan TSH (efek umpan
Gbr 4. Regulasi sekresi hormone tiroid 3

Efek TSH terhadap kelenjar tiroid 1. Meningkatkan proteolisis berhubungan dengan terlepasnya hormon hormon kelenjar tiroid 2. Meningkatkan aktivitas pompa yodium yakni meningkatkan kecepatan iodide traping 3. Meningkatkan oidinasi tirosin untuk meningkatkan pembentukan hormon tiroid

4. Meningkatkan ukuran dan aktifitas sekretorik sel tiroid sehingga banyak pembentukan hormon tiroid. Meningkatkan jumlah sel sel tiroid, sehingga banyak sel sel yang mensekresi hormon tiroid Hormon tiroid yang disekresikan dapat emningkatan laju metabolic dan produksi panas, peningkatan pertumbuhan dan perkembangan SSP, dan peningkatan aktivitas simpatis. Fungsi Hormon Tiroid 1. Efek pada Kardiovascular a) Aliran darah & curah jantung Meningkatnya metabolisme dalam jaringan dapat mempercepat pemakaian oksigen dan meningkatkan jumlah produk akhir metabolisme yang dilepaskan dari jaringan Efek ini menyebabkan vasodilatasi pada sebagian besar jaringan tubuh, sehingga meningkatkan aliran darah. Akibatnya meningkatkan curah jantung. Curah jantung meningkat sampai 60% atau lebih di atas normal bila kelebihanhormone thyroid, dan turun sampai 50% dari normal bila hypothyroidism yang berat. b) Frekuensi denyut jantung Hormon thyroid berpengaruh langsung pada eksitabilitas jantung, sehingga dapat meningkatkan frekuensi denyut jantung. Efek ini sangat penting, karena frekuensi denyut jantung salah satu tanda fisik yang sangat peka. c) Kekuatan denyut jantung Meningkatnya aktivitas enzimatik (karena produksi hormone thyroid

yangmeningkat), dapat menyebabkan meningkatkan kekuatan denyut jantung (bilasekresi hormone thyroid yang tinggi). Bila meningkatnya hormone thyroid itu lebih nyata, maka kekuatan otot jantungakan ditekan oleh karena timbulnya katabolisme yang berlebihan. Penderita tirotoksikosis parah bisa meninggal karena ada dekompensasi jantungsekunder akibat kegagalan miokard peningkatan beban jantung karenameningkatnya curah jantung.

d) Volume darah Efek ini disebabkan paling sedikit oleh vasodilatasi yang

mengakibatkan bertambahnya jumlah darah yang terkumpul dalam system sirkulasi. e) Tekanan arteri Rata-rata biasanya tidak berubah. Tapi karena dapat meningkatkan aliran darah melalui jaringan di antara 2 denyut jantung, maka tekanan nadi sering meningkat, bersama dengan kenaikan tekanan sistolik sebesar 10-15 mmHg pada hyperthyroidism dan tekanan diastole yang menurun secara bersamaan. 2. Efek pada Respirasi Meningkatnya kecepatan metabolisme, dapat meningkatkan pemakaian oksigen & pembentukan karbondioksida. Akibatnya, aktifnya semua mekanisme yang meningkatkan kecepatan & kedalaman dalam pernafasan.3 3. Efek pada Saluran Cerna Selain meningkatkan nafsu makan & asupan makanan, hormone thyroid meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan & pergerakan saluran cerna 4. Efek terhadap Fungsi Otot Meningkatnya hormone thyroid, otot bereaksi dengan kuat. Bila jumlah hormone thyroid berlebihan, otot malahan jadi lemah berlebihan (karena berlebihnya katabolisme protein). Kekurangan hormone thyroid menyebabkan otot sangat lamban & otot tersebut berelaksasi dengan perlahan setelah kontraksi dan kekakuan otot. Gejala yang khas dari hyperthyroidism timbulnya tremor halus pada otot. 5. Efek pada Berat Badan Bila produksi hormone thyroid sangat meningkat, maka hampir selalu menurunkan berat badan & sebaliknya. Hormon thyroid meningkatkan nafsu makan, keadaan ini dapat

melebihikeseimbangan perubahan kecepatan metabolisme. 6. Efek pada Metabolisme Karbohidrat Hormon thyroid merangsang penggunaan glukosa yang cepat oleh sel. Meningkatkan glikolisis. 8

Meningkatkan glukogenesis. Meningkatkan kacaptan absorpsi dari saluran cerna. Meningkatkan sekresi insulin. Keseluruhan di atas hasil akhirnya : efek pada metabolisme karbohidrat.

7. Efek pada Metabolisme Lemak Lipid akan diangkut dari jaringan lemak, yang meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma. Hormon thyroid juga mempercepat proses oksidasi asam lemak bebas oleh sel.

8. Efek pada metabolisme protein Pengaruh hormon tiroid terhadap metabolisme protein pada organism diduga menyebabkan meningkatnya sintesis protein dan RNA ribosom,terutama terjadi pada organisme yang sedang tumbuh, dan pada organismedewasa pengaruhnya tergantung pada status metabolik hewan tersebut. Sebagai contoh pada hewan yang kelenjar tiroidnya diambil, dosis yangcukup meningkatkan sintesis protein dan menyebabkan turunnya ekskresinitrogen. Dosis yang tinggi menghambat sintesis protein, sedang konsentrasiasam amino bebas dalam plasma, hati, dan otot meningkat. 9. Efek pada Metabolisme Vitamin Hormon thyroid meningkatkan jumlah enzim (vitamin merupakan bagian pentingdari beberapa enzim/koenzim). Sekresi hormone thyroid berlebihan defisiensi vitamin relative.

10. Efek pada Laju Metabolisme Basal Karena hormon tiroid meningkatkan metabolisme di seluruh sel tubuh(kecuali otak, retina, limpa, testes, dan paru-paru) kelebihan sejumlahhormon kadang-kadang dapat meningkatkan BMR sebanyak 60-100% diatas normal. Sebaliknya, jika hormon tiroid tidak dihasilkan, maka BMR akan turun hampir separuh di bawah normal, BMR menjadi -30 sampai -45 11. Efek terhadap Pertumbuhan Pada hipothyroidisme, kecepatan pertumbuhan menjadi sangat tertinggal. Sedangkan pada hiperthyroidisme, seringkali terjadi pertumbuhan tulang yang sangat berlebihan, sehingga anak tadi jadi lebih tinggi daripada anak lain yang seumur. 9

Efek

penting

Meningkatnya

pertumbuhan

&

perkembangan

otak

selama

kehidupan janin & beberapa tahun pertama kehidupan pasca lahir. 12. Efek pada SSP Hormon thyroid meningkatkan kecepatan berpikir, tapi juga sering

menimbulkandisosiasi pikiran, & sebaliknya. Berkurangnya hormone thyroid , akan menurunkan fungsi di atas. Penderita hyperthyroid cenderung menjadi sangat cemas & psikoneurotik, sepertikompleks ansietas, kecemasan yang sangat berlebih (paranoia). 13. Efek pada Fungsi Seksual Pada Pria : Meningkatnya hormone thyroid menyebabkan Impotensi Penurunan hormone thyroid hilang libido. Pada wanita : Menurunya hormone thyroid menyebabkan menorrhagia, polymenorrhea, periode mens tidak teratur, bahkan amenorrhea. Hipothyroid Penurunan libido yang sangat besar. Hyperthyroid menyebabkan oligomenorrhea, amenorrhea. Kerja hormone thyroid pada gonad, mungkin disebabkan oleh kombinasi pengaruh metabolisme langsung pada gonad &melalui kelenjar perangsangan

serta pertumbuhanmetabolisme hormone hipofisis enterior yang mengendalikan fungsifungsi seksual. 14. Efek pada Tidur Karena efek yang melelahkan dari hormone thyroid pada otot & SSP. Penderita hyperthyroid sering merasa lelah terus-menerus, tapi karena efek eksitasidari hormone thyroid pada sinaps, timbul kesulitan tidur. Gejala khas hipohyroidism, Somnolen yang berat, ditambah waktu tidur 12-14 jamsehari. 15. Efek pada Kelenjar Endokrin Lain Meningkatnya hormone thyroid: meningkatkan sekresi hormone sebagian besar kelenjar endokrin lain. Contoh : meningkatnya sekresi hormone tiroksin dapat meningkatkan metabolismeglukosa di seluruh bagian tubuh, sehingga meningkatkan kebutuhan insulin yang diekskresikan pancreas

10

Gangguan Keseimbangan Hormon Tiroid Hipotiroidisme Hipotiroidisme dapat menjadi (1) karena kegagalan primer kelenjar tiroid itu sendiri, (2) skunder karena defisiensi TRH dan TSH atau keduanya (3) karena kurangnya asupan iodium dari makanan. Gejala hipotiroidisme umumnya disebabkan oleh penurunan aktivitas metabolic secara keselurahan. Seorang pasien dengan hipotiroidsme antar lain mengalami penurunan laju metabolic dasar, memperlihatkan penurunan toleransi terhadap dingin, memiliki kecendrungan mengalami pertambahan berat berlebihan (pembakaran berlangsung lambat), mudah lelah (produksi energy menurun), memiliki nadi yang lambat dan lemah (akibat berkurangnya kecepatan dan kekuatan kontraksi jantung dan berkurangnya curah jantung), dan memperlihatkan perlambatan reflex dan responsive mental (karena efek pada sistem saraf). 3,7 Disebabkan oleh kegagalan kelenjar tiroid atau kekurangan iodium, gondok terjadi karena kadar hormon tiroid dalam darah sedemikian rendah sehingga tidak terdapat inhibisi umpan balik negative di hipofis anterior, dan karenanya sekresi TSH meningkat. TSH bekerja pada tiroid untuk meningkatkan ukuran dan jumlah folikel dan untuk meningkatkan laju sekresinya. Jika tiroid tidak dapat mengelurkan enzim essensial atau iodium, maka seberapa jumlah TSH tidak akan mampu menginduksi sel-sel mengelurkan T3 dan T4. Namun, TSH malah menyebabkan hipertrofi dan hyperplasia tiroid, dengan kosekuensi yaitu gondok.3 terjadinya

pembesaran paradox kelenjar

Gbr 5. Hipotiroidsme1 Karakteristik lain yang mudah dikenal adalah kondisi endematosa akibat infiltrasi kulit oleh molekul-molekul karbohidrat kompleks penhan air yang diperkirakan terjadi akibat 11

gangguan metabolism. Gambar sembab yang terjadi terutama diwajah, tangan dan kaki dikenal sebagai miksedema. Pada orang hipotiroidsme sejak lahir ditemukan suatu keadaan dikenal sebagai kreatinisme.3,7 Hipertiroidsme Hipertiroidsme yang terjadi karena aktivitas berlebihan tiroid tanpa overstimulasi. Sekresi spontan T3 dan T4 dalam jumlah berlebihan menekan TSH sehingga tidak ada sinyal stimulator yang mendorong pertumbuhan tiroid. 3,7 Hipertiroid meningkatan laju metabolic basal, meningkatkan produksi panas

menyebabkan keringat berlebihan dan inteloren panas. Meskipun asupan makanan dan nafsu makan meningkat yang terjadi sebagai respon terhadap meningkatnya kebutuhan metabolic namun berat tubub biasanya turun karena tubuh menggunakan bahan bakar jauh lebih cepat. Terjadinya pengurain netto simpanan karbohidrat, lemak dan protein. Berkurangnya protein menyebabkan lemah. Kecepatan denyut otot dan

kekuatan kontraksi dapat meningkat sedemikian besar sehingga individu mengalami palpitasi

(jantung berdebar-debar). Gambaran mencolok dari hipertiroidisme ini adalah eksoftalmons (mata menonjol). Terjadi pengendapan karbohidrat

kompleks penahan air dibelakang mata. Retensi cairan mendorong bola mata kedepan sehingga menonjol dari tulang orbital.3 Kesimpulan Dari Pembahasan di atas pembesaran Kelenjar tiroid dipengaruhi beberapa faktor dari sintesis, sekresi dan mekanisme kerja hormon. Apabila terganggu dapat menimbulkan kelainan seperti hipertiroidsme dengan ciri berkeringat berlebihan, frekuensi napas meningkat, Penurunan beran badan. Gbr 6. Hipertiroidsme 3

12

Daftar Pustaka 1. Snell RS. Anatomi klinis untuk mahasiswa kedokteran. Edisi 6.Jakarta: EGC; 2006.h.705-6. 2. Encyclopedia Britannica. Diuduh dari: www.britannica.com pada tanggal 19 oktober 2012. 3. Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke sistem. Edisi ke-6. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2011.h. 757-63. 4. Penuntun praktikum histologi. Jakarta: FK UKRIDA; 2011.h.117. 5. Fankhauser DB. Histology of selected endocrine organs. Batavia: University of Cincinnati Clermont College; 2010. Diunduh dari: biology.clc.uc.edu pada tanggal 19 oktober 2012. 6. Bergman RA, Afifi AK, Heidger PM. Atlas of microscopic anatomy. 2012. Diunduh dari: www.anatomyatlases.org pada tanggal 19 oktober 2012. 7. Ganong WF. Fisiologi kedokteran. Edisi ke-20. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2002. h.308-17.

13