TRATAMIENTO INMUNOLOGICO Y ANTIINFLAMATORIO PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE

Dr. Roberto Lpez Flores FES Iztacala Dr. Carlos M. Falcn Aldana ANMHC y P MRS

RESUMEN: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crnica y degenerativa, caracterizada por una inflamacin crnica de las articulaciones. En la actualidad no existe cura para la AR, ni medicamentos que puedan revertir las deformaciones articulares. El desafo principal en el tratamiento de la AR es la bsqueda de frmacos especficos que inhiban el curso de la enfermedad, los signos clnicos y los daos histopatolgicos en las articulaciones. En el presente trabajo, proponemos a la Ciclosporina A como tratamiento aloptico y como tratamiento homeoptico un medicamento isoptico de suero y sarcodes de cartlago, cpsula articular, tejido conjuntivo y lquido sinovial, as mismo el Guayacum como medicamento antiinflamatorio. INTRODUCCION: La AR es una enfermedad autoinmune mediada por clulas T, que se caracteriza por una inflamacin crnica de las articulaciones, que afecta aproximadamente al 1% de la poblacin mundial. sta enfermedad se inicia con la inflamacin de la membrana sinovial que con frecuencia lleva a la destruccin erosiva del cartlago adyacente y el hueso, lo que provoca la incapacidad fsica moderada del 80% de los pacientes y una temprana muerte. En la actualidad no existe cura para la AR, ni medicamentos que puedan revertir las deformaciones articulares, la terapia empleada consiste fundamentalmente en el empleo de analgsicos, medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores y estimulantes. Sin embargo, existen muchos pacientes que no responden a stos tratamientos, adems de los diversos efectos colaterales que ocasiona su uso. El avance en el conocimiento de la fisiopatologa de la AR y en la biotecnologa ha permitido el surgimiento de una nueva modalidad de tratamiento, la terapia biolgica. Su fin es bloquear de manera selectiva diferentes elementos claves en la patogenia de la enfermedad. Ante sta nueva modalidad de tratamiento han surgido expectativas sobre su efecto en pacientes con sta afeccin. El objetivo de ste trabajo es describir las caractersticas e inmunopatognesis de la AR y revisar las diferentes modalidades de tratamiento que existen en la actualidad para tratarla. En particular las terapias biolgicas que ya han sido aprobadas para su tratamiento, as como otras que se encuentran en distintas fases de investigacin. CARACTERSTICAS GENERALES DE LA ARTRITIS REUMATOIDE: Manifestaciones articulares: La AR puede presentarse a cualquier edad, sin distincin de razas y sexos, pero la incidencia mxima de su inicio ocurre entre los 25 y 55 aos de edad, es una enfermedad que causa la inflamacin de la membrana sinovial de muchas articulaciones. sta inflamacin constituye el sntoma principal de la enfermedad y es la responsable del dolor, de la hinchazn claramente visible y de la sensacin de rigidez que los pacientes pueden tener por las maanas. La persistencia de la inflamacin de la membrana sinovial provoca que el hueso se dae y aparezcan pequeas erosiones. Adems la inflamacin mantenida frecuente de una articulacin, puede hacer que el cartlago que permite el rozamiento suave entre los huesos adelgace y desaparezca. Las deformidades caractersticas resultan de la destruccin del cartlago, de erosiones seas y de la inflamacin y ruptura de los tendones.

Con el tratamiento se logra controlar la inflamacin de la membrana sinovial, pero el dao ocasionado en el hueso y en los cartlagos es irreparable. Uno de los problemas ms complejos que presenta la AR es la proliferacin sinovial excesiva que provoca cambios en la estructura de sta membrana e induce a la formacin de un tejido de granulacin que se denomina pannus. La formacin del pannus es el elemento determinante en la aparicin de erosiones, con la consiguiente desorganizacin del espacio interarticular y la destruccin de la articulacin, el pannus se comporta de manera idntica a un tumor multicntrico invasivo, que invade y destruye su entorno local, por lo que pudiese ser vlido ensayar modalidades teraputicas del arsenal del onclogo para el tratamiento de tumores invasivos. Estas estrategias incluiran la interferencia en el proceso de angiognesis para disminuir la irrigacin vascular sinovial y para promover la muerte del tejido hiperplsico, con la consiguiente disminucin del aporte de clulas inmunocompetentes en la memoria sinovial. Manifestaciones extraarticulares: Aunque la localizacin fundamental de las lesiones ocasionadas por la AR est en la membrana sinovial de las articulaciones, a veces pueden ocurrir alteraciones sistmicas. Por ejemplo, es muy comn la presencia de abultamientos (ndulos reumatoides) en zonas como los codos, el dorso de las manos y los pies. La inflamacin y atrofia de las glndulas que secretan las lgrimas, la saliva, los jugos digestivos el flujo vaginal, constituyen manifestaciones extraarticulares que aparecen como consecuencia de la AR, se agrupan con el nombre de SX Sjgren. Adems puede aparecer inflamacin u otro tipo de lesin en algunas estructuras del organismo. Los pacientes con AR presentan alteraciones en los anlisis de sangre, entre ellas trombocitosis, niveles elevados de la protena C reactiva y presencia del factor reumatoide (FR). Este ltimo constituye el nico marcador sexolgico para el diagnstico de la AR. La basculitis reumatoide (inflamacin de los vasos sanguneos) es una complicacin de la AR, potencialmente mortal; puede provocar ulceraciones en la piel y lceras intestinales sangrantes que pueden acarrear hemorragia masiva. Tambin puede afectar el cerebro, los nervios y el corazn, lo que ocasiona apoplejas, neuropatas sensoriales (que generan entumecimiento y hormigueo), ataques cardiacos, miocarditis y pericarditis. Estas dos ltimas afecciones pueden generar insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizada por una dificultad respiratoria y acumulacin de fluido en el pulmn. Adems, es comn que la AR comprometa el pulmn. La fibrosis del tejido pulmonar conduce a dificultades respiratorias y se ha informado que se presenta en el 20% de los pacientes con AR. DIAGNOSTICO: El diagnstico de la AR se fundamenta en las manifestaciones que presenta el paciente, los signos que el mdico detecta, el examen fsico y los exmenes de laboratorio. Debido a la poca especificidad de los sntomas es difcil diagnosticar la enfermedad en sus inicios. El Colegio Americano de Reumatologa CAR en 1987 estableci los 7 criterios de diagnstico de la AR:

1.- Artritis de tres o ms articulaciones 2.- Artritis bilateral y simtrica 3.- Artritis en las articulaciones de las manos 4.- Rigidez matutina de las articulaciones durante ms de 1hr. 5.- Presencia de ndulos reumatoides 6.- FR positivo 7.- Cambios radiolgicos tpicos Un paciente puede ser diagnosticado solamente si cumple con 4 o ms de los criterios mencionados anteriormente. PATOGENESIS: La patognesis de la AR se caracteriza por la accin concentrada de diferentes tipos de clulas que desencadenan la destruccin progresiva del cartlago del hueso. En situaciones normales existe un equilibrio entre las interleucinas (IL) inflamatorias, como el TNF , IL-1, IL-6, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 y el interfern gamma (IFN ), y las antiinflamatorias como la IL-4, IL-11, IL-13 y antagonistas de IL-1 TNF . En la AR, sin embargo, ste equilibrio se mueve a favor de las citosinas inflamatorias. Probablemente el reconocimiento de un antgeno exgeno autoantgeno sea el detonante de una serie de eventos que culminan con la destruccin articular en pacientes con AR. ste fenmeno desencadena la activacin de los linfocitos TCD4+ lo que, junto con la estimulacin de diferentes citosinas, induce a su diferenciacin a clulas Th1, con la consecuente liberacin de IL-2 e IFN . Muchos investigadores coinciden al afirmar que la inflamacin crnica de las articulaciones es inducida por estas clulas T activadas que infiltran la membrana sinovial. La accin de estas citosinas sobre los macrfagos provoca la produccin de cantidades elevadas de TNF y de IL-1. Estos, a su ves, ejercen funciones en el mbito local y sistmico, tales como: regular la expresin de las molculas de adhesin en las clulas endoteliales como LFA-1 (antgeno asociado a la funcin leucocitaria tipo 1) e ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular tipo 1), las cuales favorecen el reclutamiento de otras clulas al sitio de la inflamacin. Adems estimulan los macrfagos, fibroblastos, condorcitos y osteoclastos a la liberacin de otros mediadores de la inflamacin como la IL-15 y la IL-8. El TNFy la IL-1 estimulan la proliferacin de la membrana sinovial que da lugar a la formacin del pannus, pueden inducir la diferenciacin de linfocitos B a clulas productoras de anticuerpos, que potencialmente tambin participan en la destruccin articular.

Adems, inhiben la produccin de otras citosinas como la IL-10 e IL-14, producidas por Th2 y estimulan a los hepatocitos para liberar IL-6. La IL-6, a su vez, favorece la produccin de las protenas de la fase aguda, las cuales potencian la respuesta inmune. El xido ntrico (ON), es sintetizado por una familia de xido ntrico sintasas y por cualquier clula. La IL-1, el TNF y el IFNaumenta la actividad de las ON sintasas inducibles y de la ciclooxigenasa-2, lo que ocasiona altos niveles de prostaglandinas y de ON. El ON tiene efectos catablicos en la funcin de los condorcitos en la AR: activa las metaloproteasas, aumenta la apoptosis y disminuye los niveles del antagonista del receptor de la IL-1. La familia de las metaloproteasas degrada todos los componentes de la matriz extracelular del cartlago (MEC), como proteoglicanos y colgeno tipo II (CII). Estas enzimas han sido estudiadas recientemente con especial atencin como principales contribuidoras de la destruccin articular, observada en pacientes con AR.

Autoantgenos relacionados con la AR: Para comprender la patogenia de la AR es importante el conocimiento de los antgenos que pueden originarla. Stefan Blass y colaboradores agrupan los autoantgenos segn los criterios siguientes: antgenos xenognicos, autoantgenos expresados fuera de las articulaciones, autoantgenos expresados de forma omnipresente.

TERAPIA Y TRATAMIENTO: Por todo lo anteriormente expuesto se propone como tratamiento inmunolgico la Ciclosporina A a dosis teraputicas bajas y dinamizadas. Est bien documentado que la CsA (Ciclosporina A) a medida que es un inmunosupresor, es un fuerte inhibidor de la produccin de citosinas. Los efectos inhibidores son debidos a la capacidad de la CsA de inhibir la transcripcin seguramente de los genes para la produccin de citosinas, particularmente IL-2, IL-3, IL-5, IFN (interfern Gamma) Algunas de estas citosinas son responsables de la actividad de linfocitos T. La IL-2 es el factor de crecimiento ms definido para la clula T. contribuye mucho a la actividad inmunosupresora de la CsA, incluyendo la inhibicin de las clonas de expansin de las clulas TCD4 y TCD8. La produccin de otras citosinas como el IFN gamma estimula a las clulas B y monolitos. No obstante stas evidencias, la inhibicin de la IL-2 no puede ser la nica razn de la inmunosuprecin de la CsA pudiendo tal vez interferir adems con receptores de expresin de citosinas lo cual juega tambin un papel importante en el modo de accin de la droga. ltimamente se sabe que la CsA tiene accin sobre los genes que codifican la produccin de IL-2 e IFN gamma, NFIL-2. Y NFAT (factor nuclear de clulas T activadas) respectivamente, inhibiendo la expresin del RNA mensajero (m RNA) que transcribe la informacin para producir dichas citosinas adems de suprimir la activacin de dichos genes.

TRATAMIENTO CON UN ISOPATICO DE SUERO: El tratamiento homeoptico sugerido es con un Isoptico de suero, ya que, en ste estn las citocinas agresoras como el factor necrtico tumoral alfa y la IL-1, de stas una vez atenuadas en preparacin homeoptica y administrada en el paciente con AR se elaboran anticuerpos contra los pptidos de las citocinas. ORGANOTERPIA Y SARCODES: Es un mtodo teraputico que cura el rgano enfermo por medio de su homlogo diluido y dinamizado. El rgano sano diluido y dinamizado acta sobre su homlogo humano para volver a equilibrar el funcionamiento alterado. El principio deriva del idntico y no del similar, dado que su ejecucin hace intervenir mecanismos anatmicos, fisiolgicos e inmunolgicos muy complejos. De estos medicamentos sugiero los siguientes: Cartlago 4CH: Tejido conjuntivo denso, especializado, capaz de soportar una tensin presin considerables. Constituye una parte del esqueleto y recubre las superficies articulares de los huesos. Surrenales 4CH: Las glndulas suprarrenales secretan hormonas como el cortosol y cortisona, importantes en el metabolismo de los CH, agua, msculos, huesos, sistema nervioso central, aparato digestivo, aparato cardiovascular y sistema hematolgico. Produce antiinflamatorios naturales propios del organismo.

Tejido conjuntivo 4CH: Tejido conectivo, o conjuntivo, en anatoma es el tejido que sostiene el organismo animal y que conecta sus distintas partes. Se origina en las clulas de la capa mesodrmica embrionaria y da lugar a varios tipos de tejido, como el tejido conectivo laxo, que se infiltra en los rganos dando consistencia al tejido funcional, y el tejido conectivo denso, que aparece en la sustancia dura de los huesos y en la dentina. El tejido conectivo se caracteriza por tener gran cantidad de sustancia fundamental (que est entre las clulas del tejido) y que puede ser fluida, slida o semislida. El tejido conectivo denso regular, es blanco y da lugar a la mayora de los tendones y ligamentos; el tejido conjuntivo elstico, es amarillo y forma estructuras como los ligamentos amarillos de las vrtebras de la columna vertebral y los elementos elsticos de las paredes arteriales y de la trquea; tambin aparece en las cuerdas vocales. Cumple funciones de amortiguacin y sostn. Otros tipos de tejido conectivo son el tejido cartilaginoso o cartlago, que forma parte de las articulaciones y de las zonas de crecimiento de los huesos; el tejido adiposo, que recubre los rganos vitales para amortiguarlos (como los riones) y sirve tambin de almacn del exceso de alimento. El tejido linftico y la sangre, tambin se relacionan directamente con el tejido conjuntivo durante el desarrollo embrionario; la neuroglia, el tejido de relleno del sistema nervioso central, est ms relacionada con la piel. Ver Tejido. Lquido sinovial 4CH: Lquido contenido dentro de las cpsulas sinoviales, bursas y vainas tendinosas. Lquido lubricante de las articulaciones. Cpsula articular 4CH: Es una membrana que envuelve los extremos de los huesos enfrentados en la articulacin. NOSODE: Medorrhinum 200CH, 1000CH y 10,000CH: Pus blenorrgico. Corresponde a todas las formas de psicosis y es el gran complementario de Thuja, pero ms profundo que ella y tambin menos conocido. El enfermo presenta gran fatiga; se agota al menor esfuerzo. Los dolores son de carcter agudo, casi siempre son de estirn, aveces punzantes constrictivos y se agravan cuando el paciente piensa en ellos. Neuralgias errantes en la espalda, mejoradas por el tiempo hmedo. Los dolores de espalda son sumamente frecuentes; pueden presentar diversos aspectos, pero sobre todo una sensacin de magulladura como de quemadura. Los dolores se asientan a lo largo de la espina dorsal, que a menudo est adolorida en toda su longitud, pero principalmente a nivel de las vrtebras lumbares. Ardor en la nuca y dolor en el sacro y cccix. Dolores en los hombros, ms especialmente el hombro izquierdo y dolores en los dedos con deformacin articular. Reumatismo crnico en los hombros. Ardor de pies, principalmente en la planta de los pies. Agitacin de los pies y piernas agravada en la noche y acompaada de dolores. Extrema sensibilidad de los talones (Talalgia). Dolor claro y frecuente en la cadera izquierda.

GUAIACUM OFFICINALE: Para contrarrestar el efecto inflamatorio proponemos al Guayacum, entre otras cosas porque contrarresta los efectos secundarios de la Ciclosporina. En su accin farmacolgica es un diurtico salurtico y uricosrico, diafortico. En uso tpico es un analgsico, antiinflamatorio y rubefaciente. Indicaciones: Estados en los que se requiere un aumento de la diuresis: afecciones genitourinarias (cistitis, uretritis, pielonefritis, oliguria, urolitiasis), hiperazotemia, hiperuricemia, gota, hipertensin arterial, edemas, sobrepeso acompaado de retencin de lquidos. De uso tpico: inflamaciones osteoarticulares, mialgias, contracturas musculares. CONCLUSIN:

Por lo anterior escrito e investigado el tratamiento con la CsA (Ciclosporina A) a medida que es un inmunosupresor, es un fuerte inhibidor de la produccin de citosinas como inmunosupresor. . Los efectos inhibidores son debidos a la capacidad de la CsA de inhibir la trascripcin seguramente de los genes para la produccin de citosinas, particularmente IL-2, IL-3, IL-5, IFN (interfern Gamma) logrando as disminuir el efecto inmunolgico agresor y combinado con el Guayacum para contrarrestar los efectos colaterales al rin de la primera y como antiinflamatorio, se obtiene un gran resultado como tratamiento inmunolgico para tratar la AR. El isoptico de suero es una gran opcin para lograr los mismos resultados que el anterior, pero la gran diferencia radica que no se obtienen efectos secundarios y logramos que las citocinas agresoras como el factor necrtico tumoral alfa y la IL-1, de stas una vez atenuadas en preparacin homeoptica y administrada en el paciente con AR se elaboren anticuerpos contra los pptidos de las citocinas. . Y como tratamiento regenerador los sarcodes y organoterpicos son una muy buena opcin. Cmo medicamento del terreno el Medorrinum una opcin extraordinaria.

BIBLIOGRAFIA

1.- Ariana Barbera, Mara del C. Domnguez. 2004. Caractersticas e inmunopatognesis de la artritis reumatoide. Estado actual en el tratamiento. Biotecnologa Aplicada 2004; Vol. 21, No. 4. pp. 189-201

2. - William V., Bowers, L. 1987. Cyclosporine structure pharmacokinetics, and terapeutic drug monitoring. Rev. Clin. Lab Scr.; 25: 275-311 3. - Hevan, H., D., Moldwin, R., Fitch, F. 1986 Inmunosuppressive effects of cyclosporine A on cloned T-cell. J. Immunol; 136: 1315-1321 4. - Bunjes D., Rllinghoff M., y Wagner, H. 1981. Cyclosporin A mediates immunosupression of primary citotoxic T cell responses by impairing the realse of interleukin 1 and interleukin 2. Eur. J. Immunol; 11: 657-661. 5. - Krnke, M., Warren, T., Depper, J., Arya, S., Wong-Staal, F., y Gallo, R. 1984, Cyclosporin A inhibits T-cell growth factor gene expression at the level of mRNA transcription. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 81: 5214-5218. 6. - www.750megas.com

7.- Dr. Sardar Markosian Muoz. 2001. Ed. Laboratorios Homeopticos hsler Homeopata Europea. Medicamentos organoterpicos Hsler I & 2. Pp. 25-32, 39. 8.- Dr. Fabin Uribe. 1993. Ed. B. Jain Publishers Pvt. Ltd. Los nosodes, Generalidades, Materia Mdica. Pp. 13-27, 99-108.