PATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA DE LA BARTONELLOSIS

La bartonellosis causada por la bartonella bacillformis es una enfermedad bifasica que puede dar dos formas clnicas la Enfermedad de Carrin o fiebre de la Oroya y la Verruga Peruana. Se pensaba que las bartonellas tenan prediccin solo por los eritrocitos humanos sin embargo se ha demostrado que no es as, hay bartonellas Zoonoticas y patogenas humanas. B. henselae infecta glbulos rojos de gato, b. tribochorum glbulos rojos de rata, b. quintana y b. bacilliformis glbulos rojos de humanos.

INFECTA GLBULOS ROJOS

DE RATA: bartonella tribochorum DE GATO: bartonella henselae HUMANOS: bartonella quintana y bacilliformis Una vez que el artrpodo infectado Lutzomya Verrucarum pica al hombre el desarrollo de la enfermedad como veremos ms adelante depender fundamentalmente del estado inmunolgico de la persona que desarrollara la enfermedad en su primera fase, en su segunda fase o simplemente se volver temporalmente un reservorio de la bartonella , ahora el periodo de incubacin de la bartonella baciliformis puede ser de 5 a 210 das o quizs mas como se ha descubierto ltimamente. La Bartonellosis tiene tres fases Fase Aguda Fase Intercalar Fase Verrucosa

I.

FASE AGUDA tambin como Fase Anmica o Enfermedad de Carrin se caracteriza

Conocida

principalmente por la presencia de anemia aguda , despus de la inoculacin de Bartonellas Bacilliformis por el vector los bacilos alcanzan el torrente sanguneo salen de l e infectan el lugar primario de la infeccin, que estara localizado en la mdula sea sera el

hemangioblasto ya que sabemos que es el precursor comn de los eritrocitos y clulas

endoteliales, luego desde este sitio primario salen grupos de bacterias hacia el torrente sanguneo a colonizar eritrocitos de preferencia maduros infectndolos , ahora depende del sistema inmunolgico de la persona y del grado de invasividad de la bacteria para lograr parasitar a un gran nmero de eritrocitos y desencadenar la enfermedad en su fase aguda, si en esta primera ocasin fallara la bacteriemia entonces las bartonellas salen de a pulsos desde su sitio primario de infeccin y siguen colonizando a los eritrocitos pudindose desarrollar la enfermedad dentro de los primeros 5 das post infeccin o en un intervalo de tiempo mayor Una vez que ingresan al eritrocito ah se multiplican en un nmero ilimitado, intracelularmente e hacindolo inaccesible para cualquier tipo de respuesta inmune persistiendo semanas intraeritrocitariamente facilitando la transmisin por artrpodos que succionan sangre. INVASIN DE LOS ERITROCITOS Una vez que la Bartonella bacilliformis ha alcanzado al eritrocito se dan las siguientes pasos la adherencia la invasin la Persistencia

ADHERENCIA El primer paso y esta mediado por protenas de la superficie bacteriana actuando la DEFORMINA que produce invaginaciones, hoyos y trincheras en la membrana del eritrocito que favorece la colonizacin como la entrada a la clula.

INVASIVIDAD DEL ERITROCITO Una vez formado los hoyos o trincheras gracias a la accin de la deformina se inicia la invasin o penetracin de la bartonella al interior del eritrocito con ayuda de protenas de membrana, factores bacterianos y el flagelo. El flagelo acta como un rgano locomotor y que le sirve para desplazarse, para esto las bacterias reciben informacin del exterior por medio de quimioreceptores que se encuentran en la superficie de la pared bacteriana sobre el medio que se encuentran

alejndose o acercndose, si el medio es adecuado se suspender el movimiento, este flagelo acta como un coayudante en la invasividad o penetracin al eritrocito hay otras protenas expuestas en la membrana bacterial que desempean un papel importante en la adherencia al eritrocito.

Los pilis llamados tambin fimbrias agregativas que son pequeos penachos ms pequeos que los flagelos y que se han demostrado que sirven como adhesinas o mecanismos de adhesin.

Una vez que la bacteria se ha adherido al eritrocito, este juega un papel pasivo en la invasividad, por carecer de citoesqueleto de actina aunque las protenas de membrana del eritrocito como la ESPECTRINA A-B, la bartonella liga a la espectrina as comienza la modificacin de la membrana del eritrocito.

EL FLAGELO bacteriano ayuda y facilita la penetracin al eritrocito el flagelo se compone de tres partes

Codo o gancho Filamento de flagelina

Cuerpo basal

El flagelo se ensambla empezando por el cuerpo basal y las unidades de flagelina viajan por el canal que existe en el interior de los filamentos hasta su extremo donde una protena se encarga de organizarlas, los flagelos pueden eliminarse sin afectarse la viabilidad de la bacteria. La Flagelina que es una protena involucrada en el mecanismo de invasin como factor de motilidad, la flagelina es rica en aminocidos glutmico y cido aspartico se cree que ayuda a la deformina y es el componente principal de los flagelos de la bartonella bacilliformis, ahora este motor flagelar cuenta con dos regiones el ESTATOR (unido a la pared Celular) y que se encarga de disminuir el movimiento y el ROTOR (que se embona en el interior del estator), que permite el movimiento, en aquellas bartonellas bacilliformis que tiene mas de

un flagelo (pueden tener de 2 - 16 flagelos) la suspensin del movimiento se realiza mediante alteracin en la direccin de rotacin, la rotacin a la derecha forma una trenza que impulsar a la bacteria y la rotacin a la izquierda la descompondr inmovilizndola.

Una vez que el flagelo bacteriano con la ayuda de la deformina comienzan la penetracin del eritrocito, entonces se ponen de manifiesto otras sustancias que ayudaran a la invasividad de este, se sabe que la Bartonella Bacilliformis desempea un papel activo y el fenotipo de la invasividad se lo confiere el gen del locus asociado a la invasividad (Ial), este contiene dos genes IalA, IalB.

DISMINUCIN DE LA INMUNIDAD Una vez que ingresa la bartonella al eritrocito es observado en estructuras vacuolares, luego los hemates parasitados o sufren lisis o son destruidos por macrofagos causando anemia hemoltica que puede llevar a la muerte. Se evidencia aumento de reticulocitos y normoblastos, las bilirrubinas y transaminasas pueden estar aumentadas. Otra situacin que puede estar presente es la activacin rpida y coordinada de la respuesta inmune producindose anticuerpos que impiden la invasin a nuevos eritrocitos. Al ser destruido los eritrocitos las bartonellas bacilliformis circulantes mediante procesos quimiotaxicos producen disminucin de la inmunidad se observa una discreta linfopenia en cifras absolutas y relativas con disminucin de los linfocitos T y cifras normales de linfocitos B; las bartonellas bacilliformis liberan una sustancia aun desconocida que produce una disminucin de linfocitos TCD4 y aumento del linfocito supresor (TCD8) y una supresin temporal del linfocito Helper (ayuda) que se encarga de la activacin de la inmunidad medida por clulas llevndose a la activacin de otras enfermedades en la que se destaca la salmonella no tifus conllevando a complicaciones en la persona infectada.

II.

FASE VERRUCOSA DE LA ENFERMEDAD

B. bacilliformis invade las clulas endoteliales y causa la formacin de ppulas o ndulos semejantes a hemangiomas, llamada verrugas. La internalizacin de la bacteria en la clula endotelial puede efectuarse en forma individual y en pequeos o grandes grupos. A diferencia de lo que sucede con los glbulos rojos, en esta etapa se requiere el concurso

activo de la clula a parasitar. Despus de la adhesin a la clula endotelial la bacteria es internalizada mediante un proceso de endocitosis que requiere el reordenamiento del citoesqueleto de actina de la clula endotelial el cual es regulado en parte por pequeas protenas unidas a GTP de la familia Rho. Estas protenas son activadas por las bacterias extracelulares ya sea mediante interaccin con receptores especficos o por transferencia de protenas al citoplasma de la clula husped y se sabe que la bacteria posee uno o ms genes relacionados con transportadores dependientes de ATP. Rho-GTP activado por la bacteria es traslocado a la membrana celular causando protrusiones en ella que engullen a la bacteria mediante fagocitosis dependiente de actina. Los cambios morfolgicos de las clulas infectadas con la bacteria incluyen la aparicin de vesculas internas y localizacin perinuclear de las bacterias. Una vez dentro de la clula endotelial forma grandes masas intracitoplasmticas conocidas como inclusiones de Rocha-Lima e induce el incremento de la proliferacin de las clulas endoteliales, la produccin de activador de plasmingeno tisular y la angiognesis. La proliferacin endotelial slo se puede relacionar con incremento de la multiplicacin celular o con reduccin de la muerte celular (efecto antiapopttico) habindose descrito un factor antiapopttico. En 1990 se report el hallazgo de un factor de 12 a 14 kDa obtenido de B. bacilliformis que induce angiognesis. Ms recientemente se ha identificado que posee una protena de 61 kDa, GroEL, factor proliferativo que acta posiblemente mediante la estimulacin de la sntesis de citoquinas angiognicas por la clula endotelial que actuaran en forma autocrina. Adems de la proliferacin endotelial se ha observado estmulo de la migracin de las clulas endoteliales in vitro, esta habilidad sobre las clulas endoteliales es exclusiva del gnero Bartonella.

CUADRO CLNICO
Caractersticas clnicas: La infeccin por Bartonella bacilliformis vara ampliamente desde una infeccin subclnica hasta una enfermedad aguda fulminante con hemolisis severa o desarrollo insidioso de tumores vasculares de la piel con poca sintomatologa. La Historia Natural de la Enfermedad presenta dos fases, Anmica y Eruptiva con un Periodo asintomtico intermedio.

1.- FASE ANMICA: Es la forma de presentacin ms grave, puede llevar a la muerte del paciente en pocos das si no se realiza un diagnstico y tratamiento oportuno. Tiene un periodo de incubacin promedio de 61 das. Los sntomas prondrmicos son inespecficos, siendo los ms frecuentes sensacin febril, malestar general, excalofros leves, mialgias, artralgias, cefalea, nauseas y vmitos. La Evolucin es rpida y en pocos das puede llegar a presentar anemia severa, usualmente durante la segunda semana de la enfermedad se presentan complicaciones infecciosas y no infecciosas, con compromiso pulmonar, heptico, renal, cardiovascular, neurolgicos. Los signos ms importantes son la palidez, ictericia, linfoadenomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia.

2.- PERIODO INTERCALAR: Se caracteriza porque desaparece la fiebre, se detiene la hemolisis, hay mejora o desaparecen los sntomas y signos y no se encuentran bacterias circulantes. Habitualmente es asintomtico y puede durar de 1 a 3 semanas, excepcionalmente puede durar varios meses.

3.- FASE ERUPTIVA: Se observa generalmente en nios que viven en areas endmicas; sin embargo, mientras que algunas zonas es la principal forma clnica de presentacin con baja letalidad, ejemplo Callejn de Huayllas y Conchuco en Ancash, en otras areas predomina la forma anmica

con alta letalidad y muy pocos casos de la forma eruptiva, por ejemplo las provincias de La Convencion y Urubamba en Cusco. Esta observacin clnica permite plantear la hiptesis de que pudieran existir varias cepas de B. Bacilliformis, unas seran poco virulentas y su principal forma clnica de presentacin sera la forma verrucosa y otras ms virulentas con su presentacin clnica predominante anmica. La Fase Eruptiva puede presentarse despus de la fase aguda o directamente; los sntomas son leves y los ms frecuentes antes de la erupcin son malestar general leve, cefalea, febrculas, artralgias y mialgias. Frecuentemente es asintomtica. Las lesiones son de superficie lisa, no dolorosas de color rojo purpura o rojo violceo. Pueden ser de tres tipos: Miliar: si los Verrucomas son de menos de 3 mm de dimetro. Mular: Si sonde 5mm o ms, estas son frecuentemente ssiles, erosionadas y muy sangrantes. Nodular o Subcutneas: Localizados principalmente sobre superficies extensoras de brazos y piernas.

MULAR

MILIAR NODULAR

Es muy frecuente encontrar en un mismo paciente una combinacin de los diferentes tipos de lesiones, pueden infectarse secundariamente dificultando el diagnstico diferencial con granuloma pigeno o piodermitis, involucionan en aproximadamente 30 da con tratamiento y en 2-6 meses sin ningn tratamiento.

Durante los brotes post fenmeno de El Nio en 1992 y 1998 se ha observado que los casos eruptivos son ms severos habindose presentado en ambos brotes una forma seudovariceliforme caracterizado por la presencia de mltiples lesiones en diversas etapas de evolucin (polimorfismo regional), muy sangrantes, con predominio de presentacin en las extremidades, pueden llevar fcilmente a la muerte por el sangrado de las lesiones por lo que puede ser necesario la transfusin de sangre en estos casos. La causa de esta presentacin es desconocida.

COMPLICACIONES DE LA FASE ANMICA

Las complicaciones en la fase anmica son frecuentes y pueden clasificar con fines acadmicos en infecciosas y no infecciosas; ambos tipos de complicaciones pueden estar presentes en un mismo paciente. La letalidad en este grupo de pacientes es muy alta.

COMPLICACIONES NO INFECCIOSAS: Mltiples estudios han reportado este tipo de complicaciones y pueden ser respiratorias, cardiovasculares, neurolgicas, renales, hematolgicas.

Complicaciones respiratorias: Son complicaciones relativamente frecuentes bronquitis, neumona, insuficiencia respiratoria aguda, sndrome de dificultad respiratoria del adulto, asociado a hipoxemia severa, neumona intersticial. Complicaciones cardiovasculares: En un estudio retrospectivo realizado en el Hospital Nacional Cayetano Heredia de Lima sobre 40 pacientes con diagnstico de Enfermedad de Carrin en fase aguda70 los sntomas cardiovasculares ms frecuentes fueron disnea de esfuerzo 51.3%, tos 47.2% y palpitaciones 28.2%. Con respecto a las funciones vitales 77.5% estuvieron febriles al ingreso, 87.5% polipneicos, 80% taquicrdicos. Los signos cardiovasculares ms frecuentes fueron soplo sistlico 92.5%, hepatomegalia 87.5%, taquicardia 80%, hipotensin ortostatica 70%, hipotensin severa 50%, crpitos pulmonares 35%, edemas 35%, reflujo hepatoyugular 35%, ruidos cardiacos disminudos 15%, frote pericrdico en 5%. Complicaciones hematolgicas: En una serie de 26 casos en fase aguda en un Hospital Regional reportan la presencia de palidez en el 100%, anemia severa 71%, prpura 40% y plaquetopenia < de 10,000 en el 19%113. En el frotis de sangre perifrica es posible encontrar anisocitosis, hipocroma, macrocitosis, microcitosis, poiquilocitosis, policromatofilia, cuerpos de Howell, granulaciones txicas vacuolizacin de neutrofilos, hipersegmentacin de neutrfilos, normoblastos.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS Los pacientes en fase aguda presentaron complicaciones infecciosas, las ms frecuentes fueron bacterianas en 32% (8/25). La letalidad en este grupo de pacientes fue 16%. a) Bacterianas La salmonelosis clsicamente se describe como una de las principales complicaciones de la fase anmica de la Enfermedad de Carrin despus de los estudios de Cuadra y Colichn. Sin embargo se reporta superinfecciones con otras bacterias como Shiguella dysenteriae, Enterobacter sp. y Staphylococcus aureus. Espinoza reporta adems bacteriemia por Klebsiella en un nio. El Mycobacterium tuberculosis es otra complicacin frecuente produciendo generalmente tuberculosis miliar. Leptospirosis con cuadros purpricos y presentacin clnica inusual ha sido descrita por primera vez en Quillabamba, infecciones urinarias en 31.25%, sepsis 25% , fiebre tifoidea 12.5%, bronconeumona 18.75% . b) Virales: Se han reportado complicaciones por herpes diseminado y hepatitis B post-transfusin. c) Parasitarias: La toxoplasmosis es una de las complicaciones parasitarias descritas en la fase aguda de la enfermedad de Carrin. Fue descrita por primera vez en 1940 por Pinkerton y Weinman en un paciente que falleci en fase aguda, observando Toxoplasma gondii en las clulas cardiacas, clulas de Kupffer y clulas mesenquimales. En otro estudio Maguia reporta 25 (37.5%) casos de Enfermedad de Carrin en fase aguda con complicaciones infecciosas, de los cuales 5 fueron por toxoplasmosis reactivada. El cuadro clnico de estos casos fue fiebre, lesiones hepticas , insuficiencia respiratoria, lesin miocrdica . Un paciente falleci por miocarditis (letalidad 20%).