Anda di halaman 1dari 38

ABORTUS BERULANG RECURRENT PREGNANCY LOSS (RPL)

1. PENDAHULUAN Abortus masih merupakan masalah besar di Indonesia dilihat dari segi epdemiologis, morbiditas, mortalitas, dan prognosisnya. Kehamilan dengan riwayat abortus berulang sebenarnya dapat dicegah dan diselamatkan sehingga tidak sampai terjadi abortus. Ketidakjelasan patologis akibat ketidakpastian etiologi yang direfleksikan pada belum adanya perlakuan yang mampu mendeteksi sedini mungkin dan mencegah kejadian abortus merupakan salah satu sebab ketidakberhasilan penanggulangan penyakit ini.1 Di Indonesia abortus merupakan berakhirnya kehamilan sebelum 20 minggu kehamilan atau berat janin di bawah 500 gram. Definisi ini berbeda dengan hukum di negara lain misalnya Inggris, abortus adalah kehilangan janin sebelum usia 24 minggu kehamilan. Diagnosis dini umumnya memeriksa HCG dikenal dengan istilah kehamilan biokimiawi, selanjutnya ultrasonografi (USG) berperan dalam mendiagnosis kehamilan. USG dapat memperlihatkan katung kehamilan yang kosong (bligthed ovum), kehamilan dapat terhenti tetapi janin tidak keluar dan mengalami maserasi membentuk massa yang dinamakan fetus kompresus dan fetus papiraseus (missed abortion). Umumnya abortus terjadi spontan dan 80% abortus terjadi sebelum kehamilan 12 minggu, sebagian dari etiologinya adalah kelainan bawaan. Seperempat wanita hamil pernah mengalami abortus. Dilaporkan sekitar 1% pada kejadian abortus terjadi abortus berulang.1 2. DEFINISI Abortus didefenisikan sebagai terminasi kehamilan sebelum usia 20 minggu atau dimana berat fetus <500 gram. Abortus berulang adalah abortus yang terjadi 2 kali berturut-turut. Istilah untuk abortus berulang berupa recurrent pregnancy loss (RPL) dan recurrent misscariage. Adapun istilah lama yang masih dipakai yaitu abortus habitualis beberapa jurnal menyamakannya dengan abortus berulang

namun beberapa jurnal lainnya membedakan istilah tersebut yaitu untuk abortus habitualis berlangsung 3 kali abortus berturut-turut.1,2,3 Wanita yang mengalami keguguran dua kali atau lebih berturut-turut harus dievaluasi tentang faktor penyebabnya. Banyak hal yang dapat menjadi penyebab dan dapat dibagi menjadi faktor genetik, anatomi, endokrin, sistem imun, sistem pembekuan, dan lingkungan. Namun dalam beberapa kasus penyebabnya tidak dapat ditemukan.2,4 Resiko untuk mengalami keguguran pada kehamilan selanjutnya adalah 30% setelah 2 kali keguguran dan 33% setelah 3 kali keguguran tanpa riwayat melahirkan anak yang hidup. Wanita yang mengalami peristiwa tersebut umumnya tidak mengalami kesulitan untuk hamil, tetapi kehamilannya tidak dapat berlangsung terus dan terhenti sebelum waktunya, biasanya pada trimester pertama tetapi kadangkala pada trimester yang lebih tua. Hal ini menunjukkan perlunya evaluasi setelah 2 kali keguguran tanpa riwayat anak hidup.4,5

3.

EPIDEMIOLOGI Kebanyakan studi menunjukkan angka keguguran spontan sebanyak 10% -

15%. Namun angka keguguran pada awal kehamilan sebenarnya mendekati 50% karena tingginya kehamilan yang tidak diketahui dalam 2-4 minggu setelah pembuahan. Sebagian besar abortus terjadi karena kegagalan pembentukan gamet (misalnya disfungsi sperma atau oosit). Studi oleh Wilcox, dkk pada tahun 1988, 221 perempuan diamati selama total 707 siklus menstruasi. Sebanyak 198 kehamilan didapatkan. Dari jumlah tersebut 43 kasus (22%) yang mengalami keguguran sebelum onset menstruasi, dan lainnya 20 kasus (10%) secara klinis diketahui mengalami abortus. Kejadian untuk abortus spontan meningkat dengan adanya keguguran sebelumnya. Data dari berbagai studi mengindikasikan bahwa setelah 1 abortus spontan, risiko abortus selanjutnya adalah sekitar 15%. Namun, jika 2 abortus spontan terjadi, risiko berikutnya meningkat menjadi sekitar 30%. Angka ini lebih tinggi bagi perempuan yang belum memiliki setidaknya 1 bayi lahir hidup. Banyak spesialis memilih untuk menetapkan definisi abortus berulang setelah 2 abortus berturut-turut dibandingkan 3 kali berturut-turut. Secara

keseluruhan prevalensi RPL didapatkan sebanyak 1% dari semua wanita usia produktif 2,5 4. KLASIFIKASI JENIS KEGUGURAN Tersedianya teknologi yang memungkinkan untuk mendeteksi kehamilan seperti pemeriksaan hormon human chorionic gonadotrophin (hCG) dan alat ultrasonografi (USG) menyebabkan penentuan jenis abortus menjadi lebih akurat lagi berdasarkan usia kehamilannya. Para ahli menyatakan pada masa 8 minggu pertama kehamilan dapat dikategorikan sebagai masa embrionik (embryonic), karena pada saat itu sedang terjadi organogenesis. Sementara lewat dari usia kehamilan 8 minggu disebut sebagai masa janin (fetus) yang ditandai dengan pertumbuhan (growth) janin.6 Mengelompokkan jenis kegagalan kehamilan berdasarkan usia kehamilan ini dianggap amat penting. Bukan hanya untuk lebih menyeragamkan definisi dari kejadian abortus saja, namun juga bermanfaat untuk memikirkan kemungkinan faktor-faktor risiko yang berperan pada masing-masing kelompok (tabel 1).6 Tabel 1. Klasifikasi kejadian keguguran berulang berdasarkan usia kehamilan, hasil temuan ultrsonografi dan evaluasi kadar hCG6
Jenis kegalalan Usia kehamilan (minggu) <6 6-8 aktivitas denyut jantung Tidak pernah Tidak pernah Temuan ultrasonografi Kehamilan tak terindentifikasi Kantung kehamilan yang kosong atau kantung kehamilan dengan struktur yang minimal tanpa aktivitas denyut janin Kadar beta hCG

Preembrionik Kegagalan kehamilan dini

Rendah kemudian menurun Awalnya meningkat kemudian menurun

Kegagalan kehamilan lanjut

8- 20

Hilang

Meningkat kenudian menetap atau turun

Saat ini banyak sekali jenis-jenis pemeriksaan untuk mencari penyebab abortus yang dipertanyakan efektivitasnya. Oleh karena itu, butuh pola investigasi yang lebih spesifik dengan mempertimbangkan jenis abortus (tabel 2).6

Tabel 2. Kejadian abortus berulang berdasarkan usia kehamilan dikaitkan dengan kemungkinan penyebab dan investigasi.6
Jenis keguguran Keguguran preembrionik Kondisi yang muungkin berhubungan Kelainan kromosom Kel;ainan hormon Kelainan endometrium Kelainan imunologi Antiphospolipid Syndrome Trombofilia Kelaianan anatomi Kelemahan serviks Investigasi Pemeriksaan kromosom Pemeriksaan hormon Pengambilan sampel endometirum ACA dan LA ACA dan LA Pemeriksaan hemostatis dan skrining untuk trombofilia Histeroskopi, USG USG

Keguguran janin

Keguguran kedua

trimester

ACA: Anti Cardiolipin Antibodi LA : Lupus Anticoagulant

Berdasarkan urutan kejadiannya, kejadian keguguran dapat dibagi menjadi:6 1. Kejadian keguguran primer dimana terjadi keguguran sebanyak 2 kali atau lebih secara berturut-turut. 2. Kejadian keguguran sekunder, di mana terdapat kejadian di mana terdapat kejadian keguguran sebanyak 2 kali atau lebih secara berturutturut, setelah sebelumnya terdapat kehamilan yang berlangsung lebih dari usia kehamilan 20 minggu (yang dapat berakhir dengan kelahiran hidup atau mati). 3. Kejadian keguguran tersier, di mana terdapat kejadian keguguran sebelumnya yang diikuti dengan kehamilan yang berlangsung lebih dari usia kehamilan 20 minggu dan selanjutnya diikuti lagi dengan kejadian keguguran sebanyak 2 kali atau lebih secara berturut-turut. Pembagian berdasarkan urutan kejadian keguguran ini lebih diarahkan untuk menentukan prognosis secara menyeluruh. Penderita yang mengalami kejadian keguguran sekunder umumnya akan memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan penderita keguguran primer atau tersier.6

5.

ETIOLOGI Penyebab dari abortus bervariasi dan terkadang kontroversial. Lebih dari

satu faktor penyebab kadang terlibat. Beberapa penyebab tersering dari abortus berulang diklasifikasikan sebagai berikut :

Gambar 1.Etiologi Abortus Berulang 8

5 .1Genetik Kelainan kromosom terdapat pada lebih dari setengah abortus berulang dimana umumnya keguguran terjadi pada trimester pertama1,2,4 a. Aneuploid Abnormalitas kromosom yang paling sering adalah memiliki terlalu sedikit atau terlalu banyak kromosom. Sekitar 50-60% abortus spontan dini disertai dengan kelainan kromosom pada konseptus. Jassob dan Hassold melaporkan bahwa sekitar 95% dari kelainan kromosom disebabkan oleh kesalahan gametosgenesis ibu dan 5% dari ayah. Hal ini disebut aneuploid. Aneuploid selalu dihubungkan dengan kelainan fisik atau mental. Memiliki satu kromosom ekstra disebut trisomi dan kehilangan satu kromosom disebut monosomi. Jika kromosom yang berlebih atau hilang adalah autosom (kromosom 1 sampai 22), embrio dapat mengalami kesulitan implantasi atau perkembangannya terhenti segera setelah implantasi sehingga dapat mengalami abortus spontan. Jika aneuploidi melibatkan kromosom 13, 16, 18, 21, 22, X atau Y, embrio dapat berimplantasi dan lahir aterm. Sindrom down (trisomi 21) adalah adanya tiga kopi kromosom 21. Sindroma Patau adalah memiliki tiga kopi kromosom 13. Sindroma Edward
5

(trisomi 18) memiliki tiga kopi kromosom 18. Aneuploidi yang sering terlihat antara lain sindrom Klinefelter dan sindrom Turner. Sindrom Klinefelter adalah adanya kromosom sex ekstra (47, XXY), sedangkan sindrom Turner adalah hilangnya satu kromosom sex (45XX). Embrio dengan sindrom klinefelter dan turner dapat mengalami aborsi spontan.1,2,9

b.

Kelainan Struktur Kromosom Terdapat dua tipe kelainan struktural kromosom, Robertsonian dan translasi

resiprokal. Translokasi timbul ketika bagian-bagian kromosom tersambung dengan kromosom yang salah. Translokasi Robertsonian Translokasi Robertsonian adalah bergabungnya kromosom 13, 14, 15, 21, atau 22. Orang dengan translokasi Robertsonian adalah normal karena mereka memiliki jumlah material gen yang sesuai. Namun sel sperma dan sel telur dari individu dengan Robertsonian dapat memiliki materi genetik yang sesuai (balance) atau memiliki jumlah yang tidak sesuai (unbalance). Jika sel sperma atau sel telur yang memiliki materi genetik tidak sesuai dibuahi maka hasilnya adalah embrio memiliki terlalu banyak kopi atau bagian dari satu kromosom dan terlalu sedikit dari yang lain. Hal ini dapat berakibat terlalu banyak atau terlalu sedikit gen normal pada sebuah kromosom. Keadaan yang tidak seimbang pada embrio dapat berujung pada keguguran atau lahirnya bayi hidup dengan kelainan medis yang berat.9,10

Gambar 2 : Translokasi Robertsonian 10 Abnormalitas kromosom struktural ditemukan pada 3% abortus yang abnormal secara sitogenetik. Abnormalitas ini paling banyak diwariskan oleh ibu. Kelainan kromosom yang ditemukan pada pria membuat rendahnya konsentrasi sperma dan infertilitas sehingga mengurangi angka kehamilan dan keguguran.2,9,10 Translasi Resiprokal Translasi Resiprokal adalah pertukaran material kromosom antara kromosom yang berlainan. Jika pertukaran ini merusak gen, maka orang ini akan memiliki penyakit genetik. Bagaimanapun jika jumlah materi genetik yang ada sama dengan individu normal, maka orang tersebut berada dalam keadaan seimbang dan normal. Namun sperma atau sel telur dari individu ini dapat

membawa kromosom yang mengalami translasi resiprokal dan dalam resiko menghasilkan embrio dengan jumlah materi genetik yang tidak seimbang. Seperti translokasi resiprokal Robertsonian pasangan ini mengalami peningkatan resiko terhadap abortus berulang atau melahirkan anak dengan kelainan genetik.9,10 5 .2Kelainan Anatomi Kelainan anatomi uterus dapat mempredisposisi wanita untuk mengalami masalah reproduksi, termasuk keguguran pada trimester awal dan kedua, kelahiran

prematur dan abnormalitas presentasi fetus. Insidens anomali uterus diperkirakan 1 per 200-600 wanita, tergantung metode yang digunakkan untuk diagnosis. Bagaimanapun abnormalitas uteri terdapat hampir 27% pada wanita dengan riwayat keguguran.1,11,12 a. Defek uterus kongenital Malformasi kongenital uterus paling umum yang telah dikaitkan dengan abortus berulang adalah adanya uterus berseptum. Anomali ini terjadi pada awal kehidupan janin karena tidak lengkapnya reabsorpsi septum di mana dua tanduk uterus menyatu selama perkembangan.Secara embriologis uterus dan tuba fallopi disebut sistem Mullerian, mulai keluar sebagai dua struktur berbentuk tanduk yang terpisah dekat ginjal dan bermigrasi turun ke panggul janin dimana mereka kemudian bergabung. Daerah dimana mereka bergabung adalah septum yang terbuat dari jaringan fibrosa yang membentang dari bagian atas uterus hingga sepertiga atas vagina. Jadi awalnya setelah terjadi fusi mullerian, terdapat septum besar di semua janin perempuan. Tetapi pada beberapa wanita reabsorpsi septum ini tidak lengkap dan pada sebagian besar kasus sudah terdapat selaput fibrosa membentang satu sentimeter atau lebih ke dalam rongga intrauterin. Anomali ini disebut septa uterus yang berbeda dari uterus bikornu sejati (bertanduk dua) yang terjadi ketika ada fusi mullerian tidak lengkap. Uterus bikornu sejati biasanya tidak berkaitan dengan keguguran, namun dikaitkan dengan kelahiran preterm sementara uterus bersepta tidak terkait dengan kelahiran preterm, tetapi terkait dengan keguguran dan pada beberapa kasus infertilitas. Implantasi dapat

mengalami kesulitan yang kemudian mengarah kepada infertilitas atau keguguran yang terjadi akibat tidak adanya suplai darah ke septum ini.1,11 Kelainan rahim bawaan lain yang terkait dengan abortus berulang dan mungkin infertilitas adalah rahim berbentuk abnormal yang disebabkan oleh janin wanita yang terpapar Diethylstilbesterol atau DES, estrogen sintetis yang dikonsumsi untuk mencegah kelahiran prematur antara 1938 dan 1971. DES mungkin menyebabkan uterus berbentuk huruf T pada wanita yang ibunya mengkonsumsi obat ini selama kehamilan. Perempuan yang terkena DES dalam

rahim cenderung memiliki uterus yang lebih kecil (hypoplastic) dari normal. DES juga dikaitkan dengan kankerserviks. Obat ini ditarik dari pasar pada tahun 1973 dan tidak lagi diresepkan. 11,12 Defek uterus secara anatomis termasuk uterus yang berseptum, unikornu, bikornu, dan didelphik. Jumlah keguguran yang tinggi terdapat pada uterus bikornu (47%) dibandingkan dengan uterus unikornu (17%), namun keduanya sering dikaitkan dengan keguguran pada trimester dua dan persalinan preterm. Wanita dengan uterus unikornu dan didelphik memiliki resiko tinggi untuk kelahiran abnormal, sementara wanita dengan uterus berseptum memiliki 26% resiko untuk mengalami keguguran.2

Gambar 4. A. Uterus duplex unicollis. B. Uterus duplex dengan double vagina. C. Uterus didelphys. D. Uterus berseptum dengan single vagina. E. Uterus subseptus. F. Uterus arcuatus. G. Uterus unicornis dengan rudimentary contralateral hemiuterus.11

b.

Anomali Yang Didapat Kelainan anatomi yang didapatberkaitan dengan abortus berulang adalah

lesi yang sudah muncul sejak lahir. Kelainan ini melibatkan lesi yang meningkatkan atau mengurangi konfigurasi intra-uterin. Lesi ini termasuk: Adhesi Intrauterin Trauma intra uterin akibat kuretase yang berlebihan atau endometritis postabortus adalah penyebab tersering untuk terjadinya perlekatan.

Sinekiaintrauterin atau sindrom Asherman adalah defek uterus didapat yang telah dikaitkan dengan RPL. Keparahan pelekatan dapat berkisar dari minimal hingga ablasi komplit rongga endometrium. Pelekatan ini dianggap mengurangi volume rongga rahim, dan mungkin mengganggu plasentasi normal sehingga

mengakibatkan keguguran.Reproduksi wanita dengan sindrom Asherman umumnya buruk. Tanpa terapi sekitar 40 % kehamilan pada wanita ini berakhir dengan aborsi spontan dan lainnya 23 % mengakibatkan kelahiran preterm.13,14 Abnormalitas Kavum Uteri Kelainan rongga intrauterin, seperti leiomioma dan polip dapat

berkontribusi untuk terjadinya abortus. Mioma adalah tumor jinak yang paling umum pada wanita usia reproduksi, mempengaruhi 20-50% dari populasi ini.Dikelompokkan berdasarkan lokasi anatomi dalam rahim dan dapat digambarkan sebagai subserosa, intramural, dan submukosa. Fibroid dianggap subserosa jika berada di bawah serosa dan jika kurang dari 50% dari tumor ditemukan menonjol keluar dari permukaan serosa. Jika kurang dari 50% menonjol dan jika fibroid terletak di myometrium dianggap intramural. Fibroid submukosamenonjol ke dalam rongga rahim dan terletak berdekatan dengan endometrium.14 Terdapat beberapa hipotesis mengenai bagaimana fibroid mungkin

berkaitan dengan RPL. Tergantung pada ukuran fibroid dan lokasi, mungkin dapat

10

merusak sebagian atau mengubah kontur rongga intrauterin. Juga memberikan vaskularisasi endometrium yang buruk untuk implantasi atau perkembangan plasenta. Fibroid dan polip uteri mungkin menyebabkan endometritis subakut dan oleh karena itu merusak migrasi sperma, sel telur, atau embrio. Sampai sekarang diyakini bahwa hanya leiomiomasubmukosa yang harus dilakukan pembedahan untuk upaya kehamilan. Namun, beberapa penelitian terbaru yang menyelidiki tingkat implantasi pada wanita yang menjalani fertilisasi in vitro jelas telah menunjukkan penurunan implantasi dengan adanya miomaintramural dalam kisaran 30 mm.14 Dalam sebuah studi retrospektif, Li dkk menyimpulkan bahwa fibroid uterus berkaitan dengan keguguran dengan menentukan bahwa wanita dengan fibroid memiliki tingkat keguguran 60%, yang setelah miomektomi berkurang hingga 24%. Demikian pula dalam studi retrospektif lain, Marchionni dkkmengevaluasi 72 pasien dengan infertilitas dan mioma intramural dan subserosal yang menjalani miomektomi. Mayoritas subyek memiliki satu hingga lima mioma, ukuran berkisar dari 3 sampai 8 cm. Perbedaan yang signifikan secara statistik ditemukan antara konsepsi sebelum operasi dan paskaoperasi tingkat (28% dibanding 70%), tingkat kelahiran hidup (30% dibanding 75%) dan tingkat keguguran (69% versus 25%). Para penulis berkomentar bahwa miomektomi meningkatkan kemampuan reproduksi dalam penelitian ini, terutama jika mioma tunggal telah dihilangkan dan ukuran mioma maupun lokasi adalah faktor penting yang mengganggu kehamilan.14 Inkompetensi Serviks Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat obstetri dari adanya keguguran berulang pada trimester kedua atau ketiga awal, setelah terjadinya dilatasi serviks yang tanpa rasa nyeri, prolaps, atau ruptur dari membran mengakibatkan ketidakmampuan servik uterus untuk mempertahankan kehamilan dan ekspulsi dari fetus hidup dengan aktivitas uterus yang minimal. Dengan tidak adanya keguguran berulang, insufisiensi serviks sering digunakan sebagai diagnosis kerja

11

berdasarkan kejadian tunggal dimana memiliki karakteristik yang sama setelah mengecualikan kausa lain yang mungkin. Tanpa adanya keguguran pada trimester kedua atau ketiga, tidak dibenarkan untuk menggunakan istilah insufisiensi serviks jika hanya dihubungkan dengan serviks yang pendek atau pernah mengalami trauma.Inkompetensi servikssering menyebabkan keguguran pada triwulan kedua. Mungkin terkait dengan kelainan bawaan seperti serviks yang berseptum atau bikornu. Lebih jarang mungkin sebagai akibat paparan terhadap DES. Namun kebanyakan merupakan kasus yang terjadi sebagai akibat dari trauma misalnya akibat operasi.1, 14,15

Gambar 5.Inkompetensi Serviks 11

5 .3Kausa Infeksi Infeksi saluran reproduksi oleh bakteri virus, parasit, zoonosis, dan jamur telah dikaitkan dengan terjadinya abortus tapi tidak ada bukti kuat yang mendukung bahwa infeksi yang menjadi penyebab abortus berulang. Mikoplasma, Ureaplasma, Klamidia, dan Streptococcus grup B telah diteliti secara ekstensif. Hanya sekitar 0,5% - 5% kasus infeksi berhubungan dengan kejadian RPL. Bakterial vaginosis juga telah dikaitkan dengan abortus setelah 12 minggu

12

kehamilan. Namun, studi prospektif yang melibatkan 70 pasien dengan abortus berulang tidak menemukan korelasi antara infeksi saat ini atau yang lalu dengan salah satu bakteri ini. Pada penelitian lain juga memang tidak menjukkan kejadian RPL pada kehamilan trimester pertama, tetapi lebih signifikan menunjukkan sebagai faktor resiko abortus pada trimester kedua. 12,16 Infeksi primer oleh toxoplasma gondii pada ibu fase awal kehamilan atau ibu yang sedang terinfeksi toxoplasma menjadi hamil dapat mengalami abortus spontan. Apabila pada kehamilan tua maka terjadi kelainan kongenital berat. Menurut Gangneus dkk, setelah terinfeksi ibu mempunyai kekebalan sehingga kejadian abortus berulang tidak dihubungkan dengan infeksi Toxoplasma gondii. Royal Collage of obstetric and gynecology tidak menyarankan untuk melakukan penapisan infeksi toxoplasma pada abortus berulang.2 Virus tertentu juga telah dikaitkan dengan abortus, termasuk virus herpes simplex (HSV) dan sitomegalovirus, yang secara langsung dapat menginfeksi plasenta. Virus ini mungkin terlibat dalam gangguan pertumbuhan intrauterin, ruptur prematur membran, dan kelahiran prematur, tapi peran mereka dalam abortus berulang masih spekulatif. Kondisi peradangan yang dikenal sebagai endometritis yaitu adalah peradangan endometrium atau lapisanrahim juga telah dikaitkan dengan infertilitas dan abortus berulang. Endometritis dapat disebabkan oleh infeksi yang baru atau di masa lalu. Apakah infeksi kronis adalah penyebab abortus berulang secara tepatnya tidak diketahui. Individu yang memiliki kerentanan terhadap infeksi organisme mungkin menjadi faktor penentu dalam terjadinya abortus berulang. Faktor lain yang mungkinmeliputi :16 Paparan infeksi selama awal kehamilan Kemampuan agen menyebabkan infeksi uterus dan plasenta Perkembangan tingkat infeksi Keadaan imun orang yang terinfeksi

5 .4Kausa Endokrin Ovulasi, implantasi, dan tahap awal kehamilan tergantung pada sistem regulasi endokrin maternal yang baik. Banyak perhatian yang diberikan terhadap

13

kelainan endokrin sistemik, abnormalitas fase luteal dan hormonal setelah pembuahan, terutama kadar progesteron pada awal kehamilan.1,17 Diabetes Mellitus Wanita dengan diabetes mellitus yang memiliki kontrol metabolik yang baik kecenderungan untuk mengalami aborsi sama saja dengan wanita normal tanpa diabetes. Tetapi pada wanita dengan diabetes yang tidak terkontrol, secara signifikan memiliki kecenderungan untuk keguguran atau terjadinya malformasi fetus. Jumlah aborsi spontan meningkat 2-3 kali lipat pada wanita ini dibandingkan dengan populasi secara umum. satu masalah yang paling penting dari ibu dengan diabetes adalah ketoasidosis, dimana terdapat peningkatan keasaman pada darah ibu. Kematian fetus meningkat sampai 50% dari kelainan ini. Skrining untuk diabetes yang tidak terlihat pada wanita yang tidak mengalami gejala tidak diperlukan. Kecuali jika pasien datang dengan meningkatnya GDS atau memperlihatkan tanda lain dari DM atau adanya keguguran yang tidak dapat dijelaskan pada trimester kedua.2,17,18 Hipotiroid Hipotiroid pada ibu dapat meningkatkan resiko pada kehamilan. Hipotiroid yang tidak diobati berkaitan dengan resiko preeklampsia, bblr, abrupsi plasenta, keguguran dan mortalitas perinatal. Baru-baru ini Idris dkk menemukan bahwa hipotiroid (yang ditandakan oleh meningkatnya TSH serum) meningkatkan jumlah persalinan dengan seksio sesarea. Peningkatan serum TSH pada trimester kedua juga berhubungan dengan peningkatan jumlah kematian janin setelah 16 minggu usia kehamilan.20

Level Progesteron Yang Rendah Progesteron adalah faktor penting yang bertanggung jawab untuk

differensiasi endometriumyang berploriferasi menuju fase sekretori, memberikan kesiapan bagi endometrium untuk implantasi. Level progesteron yang rendah telah diasumsikan berhubungan dengan kejadian abortus. Dukungan korpus

14

luteum sangat berfungsi penting sampai paling tidak umur kehamilan7 minggu, pada waktu dimana trofoblast plasenta memiliki kemampuan steroidgenik yang mampu mendukung kelangsungan kehamilan. Pada pasien yang korpus luteumnya hilang sebelum kehamilan 7 minggu, dapat berakibat abortus. Jika progesteron diberikan pada pasien ini maka kehamilan kemungkinan dapat dipertahankan. Penelitian terakhir dengan RU486 (sebuah antiprogestin) telah menunjukkan bahwa perlakuan ini dapat secara efektif menghentikan kehamilan sampai 56 hari dari menstruasi periode terakhir.2,17 Defek Fase Luteal Fase luteal normal dicirikan oleh produksi hormon yang memadai oleh korpus luteum dan respon yang adekuat dari endometrium terhadap hormon ini. Teori untuk defek fase luteal meliputi perkembangan folikular yang terganggu, penurunan produksi progesteron oleh korpus luteum, dan disfungsiendometrium dalam menanggapi progesteron yang terbentuk. Abortus berulang telah lama dikaitkan dengan defek fase luteal. Pada tahun 1977, Horta et al menunjukkan bahwa tingkat progesteron serumpada fase luteal serial dalam siklus nonkonsepsi lebih rendah di antara wanita dengan riwayatkeguguran spontan tiga kali atau lebihbila dibandingkan dengan kontrol yaitu ibu tidak hamil yang sehat.Metode yang digunakan untuk mendiagnosis defekfaseluteal antara lain pengukuran suhu basal, evaluasi konsentrasi progesteron, dan pemeriksaan histologi dari biopsi endometrium.2,17,19 Kriteria standar dalam diagnosis LPD adalah karakteristik histologis dari biopsi endometrium pada fase luteal yang dua hari lebih lambat daripada normal. Walaupun LPD dilaporkan pada 23-60% wanita dengan abortus berulang, namun sebanyak 31% wanita fertil normal memiliki LPD menurut hasil biopsi endometrium serial. Bagaimanapun karena belum terdapat metode yang baik dalam mendiagnosis kelainan ini maka terjadi kontroversi pada defenisi maupun diagnosisnya sendiri. Banyak bias dalam penelitian yang terjadi karena seringnya

15

menggunakan periode menstruasi yang berikutnya sebagai patokan kapan wanita tersebut akan berovulasi, dengan mengasumsikan siklus normal 28 hari.2 Melalui salah satu studi prospektif, biopsi endometrium dilakukan pada wanita dengan 3 atau lebih abortus yang berturut-turut. Ahli patologi mengambil sampel biopsi dengan dasar pengukuran LH untuk memfokuskan waktu ovulasi. LPD dipercaya sebagai 17%penyebab dari abortus berulang. Peneliti kemudian menguji level progesteron pada fase luteal, dan menemukan bahwa kadarnya normal pada wanita dengan LPD. Sehingga defisiensi fase luteal lebih cenderung sebagai akibat respon abnormal endometrium terhadap progesteron dibanding sebagai akibat rendahnya produksi progesteron oleh korpus luteum. Temuan ini digabung dengan studi lain menunjukkan bahwa 50% wanita yang secara histologis memiliki LPD memiliki kadar progesteron normal.2 Hanya satu percobaan acak yang menunjukkan adanya manfaat pemberian progesteron pada LPD sementara yang lain tidak memberikan hasil yang signifikan. Jadi walaupun diketahui bahwa kegagalan postimplantasi berkaitan dengan rendahnya kadar progesteron, tidak ada bukti bahwa pemberian suplemen progesteron dapat bermanfaat untuk mengembalikan keadaan hormonal.2 Sindroma Ovarium Polikistik Diperkirakan yang 40 % kehamilan pada wanita dengan PCOS akan berakhir pada keguguran. PCOS adalah gangguan yang kompleks yang melibatkan interaksi antara pankreas, hipotalamus / pituitary, indung telur, hati, dan jaringan adiposa. Perempuan dengan PCOS umumnya memperlihatkan menstruasi yang tidak teratur, obesitas, bukti laboratorium dari peningkatan androgen, peningkatan kadar LH, resistensi insulin, dan hyperinsulinemia. Tidak semua wanita dengan PCOS menampilkan semua kelainan inidan fenotip gangguan ini merupakan hasil dari kombinasi bermacam etiologi dan kelainan. Menariknya, wanita dengan PCOS memiliki prevalensi autoimmunitas tiroid tiga kali lipat lebih tinggi bila dibandingkan dengan kelompok kontrol.18

16

5 .5Faktor Imunologi Yetman dan Kutteh melaporkan bahwa sekitar 15% dari 1000 wanita dengan abortus berulang memiliki faktor autoimun. Terdapat dua patofisiologi primer yang menjelaskan kejadian tersebut yaitu teori autoimun (imunitas yang menyerang diri sendiri) dan teori alloimun (imunitas yang menyerang pihak lain).17 a. Faktor autoimun Abortus lebih sering terjadi pada wanita dengan SLE. Kebanyakan dari wanita tersebut memiliki antibodi antifosfolipid yang merupakan kelompok autoantibodi yang mengikat fosfolipid muatan negatif, phospholipids-binding proteins, atau kombinasi keduanya. Antibodi tersebut dapat juga ditemukan pada wanita tanpa lupus. Memang pada lebih dari 5% wanita dengan kehamilan normal, lupus antikoagulan (LAC), dan antibodi antikardiolipin (ACA) berhubungan dengan gangguan kehamilan berat. Dibandingkan dengan kejadian abortus, LAC, dan ACA lebih banyak dihubungkan dengan kematian fetus setelah pertengahan trimester kehamilan. Oleh sebab itu, kematian fetus merupakan salah satu kriteria diagnosis sindrom antifosfolipid. Wanita yang memiliki riwayat abortus dan kadar antibodi yang tinggi mungkin berpotensi mengalami abortus berulang sekitar 70%. 16 Sindrom Antibodi Antiphospholipid (APS) Abortus berulang berkaitan dengan beberapa penyakit autoimun. Salah satu dari penyakit itu adalah sindrom antibodi antiphospholipid (APS), juga dikenal sebagai sindrom lupus antikoagulan dan sindrom Hugh. Kelainan ini dicirikan oleh adanya antibodi APL, yang mana sering berhubungan dengan keguguran pada masa preembrionik (<6 minggu), embrionik (6-9 minggu), dan fetal ( 10 minggu). 10-20 % wanita dengan keguguran dini memiliki antibodi antiphospholipid yang positif.2 Tiga kelas antibodi APL yang signifikan telah diidentifikasi : antikardiolipin (aCL), Lupus antikoagulan (LAC), dan antibodi anti 2 glycoprotein I. APS didiagnosis ketika didapatkan temuan medis, obstetris, dan laboratorium.

17

Diagnosis APS membutuhkan adanya paling tidak satu kriteria klinis dan paling tidak satu kriteria laboratorium1 a. Kriteria klinis1 Thrombosis vaskular2 Terdapat satu atau lebih episode trombosis di arteri, vena atau pembuluh darah kecil, di jaringan atau organ. Diagnosis trombosis menggunakan histopatologi. Morbiditas kehamilan2 o 3 atau lebih keguguran yang berurutan tanpa kausa anatomis, genetik, dan hormonal sebelum usia kehamilan 10 minggu. o Satu atau lebih kematian kematian pada fetus yang telah memiliki morfologi normal pada atau setelah 10 minggu umur kehamilan. o Satu atau lebih kelahiran prematur pada neonatus dengan morfologi normal pada atau sebelum 34 minggu kehamilan yang berkaitan dengan preeklamsia berat atau insufisiensi plasenta berat. b. Kriteria laboratorium2 o aCL : terdapatnya isotipe imunoglobulin G (IgG) dan / atau imunoglobulin M (IgM) dalam titer yang tiggi atau sedang pada 2 atau lebih waktu, yang berjarak 6 minggu atau lebih. o Koagulasi phospholipid dependent yang memanjang pada tes skrining o Kegagalan untuk memperbaiki hasil tes yang memanjang dengan mencampur plasma sampel dengan platelet yang normal. o Pemendekan atau perbaikan hasil skrining yang memanjang dengan menambahkan banyak phospolipid. o Ekslusi dari faktor penyebab koagulopati yang lain (mis: inhibitor faktor VIII) dan penggunaan heparin. Antibodi ini dapat ditunjukkan dengan enzym linked immunosorbent assay (ELISA) atau jika pada tes koagulasi untuk LAC positif. Pasien dengan kombinasi titer APLA yang tinggi dan isotipe IgG memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan mereka yang kombinasi APLA rendah dan titer isotipe IgM. pemeriksaan radiologi, pemeriksaan doppler atau

18

Namun jenis APLA (aCL, LAC, atau anti-beta-2 glikoprotein I) tidak mempengaruhi prognosis.APLAs ditemukan pada kurang dari 2% wanita hamil yang sehat, pada kurang dari 20% dari wanita hamil dengan abortus berulang, dan lebih dari 33% wanita dengan sistemik lupus eritematosus (SLE)2 Sistemik Lupus Eritematosus Sistemik lupus eritematosus (SLE) adalah penyakit yang sejauh ini berkaitan dengam APS. Pasien dengan SLE memiliki 12-30% prevalensi antibodi ACL, dan 15-34% antibodi LAC. SLE sebagaimana hubungannya dengan antibodi antiphospholipid telah dikaitkan dengan meningkatnya jumlah

keguguran. Tiga faktor yang prediktif terhadap kehamilan pasien dengan lupus eritematosus.2 Penyakit sebelum pembuahan Onset SLE selama kehamilan Penyakit ginjal o Preeklampsia o Gangguan perkembangan janin dalam rahim o Tidak normalnya denyut jantung janin o Kelahiran preterm c. Faktor Alloimun Pada kehamilan normal terjadi predominasi dari Th2 (T-helper) terhadap Th1. Th2 yang meningkatkan imunomodulator/imunosupresif terhadap jaringan tropoblas, meningkatkan pertumbuhan plasenta , dan menghambat reaksi sitotoksik terhadap embrio. Jika terjadi gangguan keseimbangan Th2 dengan Th1 yaitu Th1 yag meningkat dimana Th1 berperan sebagai pemacu sitokin-sitokin proinflamasi yang selanjutnya akan berefek negatif kepada jaringan tropoblas dan embrio itu sendiri. Peningkatan Th1 belum diketahui secara pasti namun dapat diketahui secara luas bahwa keadaan-keadaan stres, infeksi, dan autoimunitas dapat mengakibatkan abortus yang dicetuskan oleh sitokin Th1.1 Kehamilan yang normal memerlukan pembentukan faktor yang mencegah rejeksi atau penolakan maternal terhadap antigen asing fetus yang diperoleh

Kelainan obstetri dan medis yang terkait dengan APLA sebagai berikut1

19

secara paternal. Seorang wanita tidak akan menghasilkan faktor penghambat serum ini jika dia memiliki HLA yang mirip dengan suaminya. Gangguan alloimun juga menyebabkan abortus berulang seperti peningkatan Th1 yang

memacu aktivitas sel NK dan peningkatan antibodi limfositotoksik. Berbagai terapi untuk memperbaiki gangguan ini telah disarankan untuk dilakukan termasuk imunisasi dengan menggunakan sel paternal, third party donor leukocytes, infus membran trofoblast dan immunoglobulin intravena. Kebanyakan dari terapi imunologi ini membahayakan pasien sehingga tidak dianjurkan untuk dilakukan. Salah satu terapi yang mungkin dapat dilakukan adalah terapi immunoglobulin intravena untuk abortus berulang sekunder (wanita dengan abortus berulang setelah memiliki anak sebelumnya).1,18

5 .6 Kelainan Hematologis a. Perubahan hematologis dan kehamilan Banyak abortus berulang dicirikan oleh adanya defek pada plasentasi dan mikrotrombi pada vaskularisasi plasenta. Sebagai tambahan, beberapa kelainan yang diturunkan yang merupakan predisposisi untuk timbulnya trombus pada pembuluh darah vena dan arteri digolongkan sebagai penyebab thrombophilik untuk abortus. Beberapa komponen jalur koagulasi dan fibrinolitik penting untuk implantasi embrionik, implantasi trofoblas dan plasentasi.2 b. Kehamilan normal dikaitkan dengan keadaan hiperkoagulasi Pada kehamilan normal terdapat peningkatan level prokoagulan seperti faktor VII, VIII, X, dan fibrinogen, timbul paling cepat pada minggu 12 gestasi. Walapun demikian trombogenitas ini tidak diimbangi oleh peningkatan antikoagulan alami (antitrombin III, protein C dan S). Faktanya kadar protein S menurun sebanyak 40-50% sementara antitrombin III dan protein C cenderung konstan.2 Aktivitas fibrinolitik juga menurun, dengan peningkatan progresif level dari plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), yang diproduksi oleh sel endotel, dan

20

plasminogen aktivator inhibitor-2 (PAI-2), diproduksi oleh trofoblas selama kehamilan. Efek dari PAI-1 dan PAI-2 dilokalisasikan pada trofoblas invasif yang tampaknya diregulasi oleh keseimbangan antara aktivator plasminogen dan inaktivatornya.Aktivasi platelet dan meningkatnya produksi tromboksan

sebagaimana menurunnya sensitivitas terhadap efek antiagregasi dari prostasiklin meningkatkan status prothrombin pada kehamilan. Vasorelaksasi dan akibat dari stasis aliran darah vena lebih jauh memicu koagulasi.1 Urokinase plasminogen aktivator (uPA), yang aktif selama jangka waktu implantasi, memicu produksi lokal dari plasmin, yang kemudian mengkatalisasi penghancuran matriks ekstraselular dan memfasilitasi implantasi. uPA juga ditemukan pada sinus-sinus vena maternal dan dengan demikian memainkan peranan dalam mempertahankan patensi chanel ini. Reseptor uPA juga diekspresikan pada sel trofoblast trimester pertama, bekerja untuk membatasi deposisi fibrin pada ruang intervilli.1 c. Perubahan yang berkaitan dengan kehamilan abnormal Fakta menarik bahwa wanita dengan riwayat abortus berulang berada dalam status yang prokoagulan bahkan jika mereka tidak hamil.2 Gestasi yang abnormal berkaitan dengan beberapa faktor misalnya sitokin yang dapat merubah endotel yang tromboresisten menjadi lebih thrombogenik. Gestasi yang abnormal memiliki distribusi fibrin yang abnormal pada villi korionik yang membuat kontak allogenik ke jaringan maternal. Sel endotel pada daerah ini kurang baik dalam perannya pada jalur antikoagulan thrombinthrombomodulin, membuat daerah ini lebih cenderung untuk terbentuk bekuan darah. Defek dari invasi trofoblas pada arteri spiralis ditemukan pada biopsi bantalan plasenta yang dilakukan pada wanita setelah keguguran dan pada pasien yang preeklamsia atau gangguan pertumbuhan janin dalam rahim.2 Studi besar yang dilakukan pada 116 wanita yang tidak hamil dengan abortus berulang yang hasil tesnya negatif untuk LAC dan aCLS menunjukkan bahwa 64% paling tidak punya 1 kelainan fibrinolisis kebanyakan pada tingginya
21

level PAI-1. Tidak ada defek yang ditemukan pada kelompok kontrol, yang terdiri dari 90 wanita subur tanpa riwayat keguguran. Pada tahun 1994 Patrassi dkk menemukan bahwa 67% pasien, tanpa memandang bahwa mereka memiliki aCL positif atau tidak terdapat defek pada jalur fibrinolitik mereka.2 Beberapa bukti juga menunjukkan bahwa segera setelah abortus, defek timbul pada berbagai variabel hemostasis. Tahun 1991 Tulppala dkk mengungkapkan bahwa pada wanita dengan riwayat abortus berulang memiliki produksi tromboksan yang berlebih pada kehamilan 4-6 minggu dan penurunan produksi prostasiklin pada kehamilan 8-11 minggu, dibandingkan dengan wanita tanpa riwayat tersebut. Pergeseran pada rasio tromboksan dan prostasiklin ini dapat memicu vasospasme dan agregasi platelet, menyebabkan mikrotrombus dan nekrosis plasenta. Kadar protein C dan fibrinopeptida A tampak menurun segera sebelum keguguran timbul menunjukkan aktivasi kaskade koagulasi.2 Pada tahun 2005, sebuah review dari literatur 10 tahun yang lalu mengungkapkan bahwa hanya 3 tipe thrombophilia yang berkaitan dengan abortus berulang: peningkatan level homosistein, faktor V leiden atau resistansi APC dan antibodi antipospolipid. Banyak studi menyebutkan bahwa 5-20% wanita dengan abortus berulang memiliki hasil tes yang positif untuk antibodi antifosfolipid. Pada penelitian kohort pada 76 wanita dengan antipospolipid antibodi, 50% keguguran timbul pada trimester pertama dibandingkan dengan 10% pada wanita tanpa antibodi antipospolipid.2 d. Resistensi terhadap protein C aktif (faktor V Leiden) Faktor V adalah faktor koagulasi yang secara normal dibatasi dan dinonaktifkan oleh protein C aktif (APC). Pasien dengan mutasi pada gen yang mengkode produksi faktor V mengakibatkan produksi faktor 5 yang abnormal (disebut faktor V Leiden) yang resisten terhadap inaktivasi APC, berakibat meningkatnya produksi trombin dan status hiperkoagulasi. Gen yang bermutasi ini diwariskan sebagai gen autosom dominan dan penyebab tersering dari

22

thrombophilia familial dengan prevalensi 3-5% dari populasi umum. Pada pasien dengan riwayat trombosis vena rasio prevalensinya mencapai 40%. 2 Pada tahun 1995 Rai dkk mengevaluasi 120 wanita dengan riwayat abortus berulang. Tidak ada satupun dari wanita itu memiliki riwayat trombosis, LAC, atau antibodi aCL. Prevalensi dari resistensi APC lebih tinggi pada wanita yang mengalami keguguran pada trimester kedua dibandingkan wanita yang mengalami keguguran pada trimester kedua (20% vs 5.7%).Jalan terbaik untuk mendeteksi resistensi terhadap APC adalah dengan assay koagulasi dan tes DNA untuk mengenali adanya mutasi.2 e. Metabolisme Abnormal Dari Homosistein Homosistein adalah asam amino yang dibentuk selama konversi metionin menjadi sistein. Hiperhomosisteinemia dapat terjadi kongenital atau didapat, berkaitan dengan trombosis dan penyakit pembuluh darah. Kondisi ini juga berhubungan dengan keguguran. Dalam sebuah studi, 21% wanita dengan riwayat peningkatan homosistein mengalami keguguran berulang. Dalam kelainan gen diwariskan dalam bentuk autosomal resesif. Sedangkan dalam bentuk yang didapat terjadi karena adanya defesiensi asam folat. Bagi pasien ini, pemberian asam folat membantu peningkatan level homosistein dalam beberapa hari.2 6. DIAGNOSIS

6. 1. Anamnesis Dokter harus mengevaluasi keguguran sebelumnya, khususnya yang berkaitan dengan usia kehamilan saat konsepsus mati. Riwayat medis dan obstetri harus mencakup pada ada tidaknya setiap gambaran yang sugestif untuk antiphospholipid sindrom ( misalnya riwayat trombosis atau kematian janin) atau kemungkinan malformasi uterus (misalnya, presentasi bokong). Diabetes yang kurang terkontrol atau penyakit tiroid, obesitas, merokok, alkohol, dan konsumsi kafein mungkin terkait dengan abortus. 22 Diagnosis inkompetensi serviks sering dibuat berdasarkan anamnesis, dimana jika didapatkan 1 kali atau lebih riwayat abortus pada trimester kedua,

23

riwayat persalinan prematurus dini, riwayat terminasi kehamilan pervaginam pada trimester pertama dengan dilatasi lebar pada serviks, riwayat laserasi pada serviks akibat tindakan obstetri maupun ginekologi. Akan tetapi riwayat tersebut bukan merupakan kriteria absolut untuk diagnosis.21 6. 2. Pemeriksaan Fisis Evaluasi pembesaran thyroid, evaluasi terhadap mamma untuk melihat adanya galaktorrhea, dan pemeriksaan adanya hirsutisme, dapat menunjukkan disfungsi tiroid pada pasien atau hiperprolaktinemia. Pemeriksaan pelvis harus mencakup evaluasi terhadap leher rahim jika pasien yang mungkin telah terpapar DES atau memiliki riwayat operasi serviks rahim atau operasi. Uterus yang membesar mungkin berhubungan dengan fibroid, dan ovarium yang membesar dapat mengindikasikan sindrom ovarium polikistik.2 Pada inkompetensi serviks pemeriksaan seri oleh klinikus yang sama sangat penting artinya. Dilatasi serviks yang lebih dari 50% tanpa adanya tanda-tanda persalinan preterm merupakan kriteria diagnostik yang lazim digunakan. Pada kehamilan trimester kedua, terlihat adanya kulit ketuban menonjol tanpa adanya tanda-tanda persalinan preterm sangat mendukung adanya serviks inkompeten.22 6. 3. Pemeriksaan Penunjang a. Laboratorium Tes laboratorium harus dapat dipilih berdasarkan temuan pada tiap riwayat dan pemeriksaan pasien. Tes darah mungkin termasuk darah lengkap, antinuklear antibodi, antibodi antikardiolipin, lupus antikoagulan, tingkatprolaktin, dan tingkat tirotropin. Kromosom dari kedua orang tua harus dievaluasi. Evaluasi untuk thrombophilia termasuk pengujian untuk protein C, protein C aktif, faktor V Leiden dan mutasiprothrombin, protein S, antithrombin, dan tingkat homosistein puasa. Biopsi endometrium berjangka waktu dapat membantu konfirmasi adanya ovulasi atau mengevaluasi defek fase luteal. Meskipun prosedur ini kontroversial, tetapi merupakan tes terbaikuntuk mengevaluasi kelainan endometrium. Dapat pula diperiksa progesteron serum untuk mengevaluasi korpus luteum. Tes untuk sitomegalovirus, Listeria dan toksoplasmosis mungkin dilakukan tetapi tidak

24

umumnya dianjurkan karena agen ini terkait dengan keguguran sporadis dibandingabortus berulang.2,19 Lima sampai 15% wanita dengan abortus berulang memilik ititer klinis antibodi antifosfolipid yang signifikan, jika dibandingkan dengan 2% sampai 5% pada pasien obstetri yang tidak dipilih. Karena hasil mungkin sedikit positif setelah infeksi, sindrom antibodi antifosfolipid harus didiagnosis hanya ketika hasil dua tes yang berjarak 12 minggu atau lebih positif.23 b. Radiologi Penyebab anatomi dari abortus berulang biasanya didiagnosis dengan menggunakan ultrasonografi, histerosalpingografi (HSG) atau sonohisterografi. Histeroskopi, laparoskopi, atau MRI juga dapat dilakukan bila diperlukan. Barubaru ini USG transvaginal tiga dimensi telah diperkenalkan dan dapat membuat diagnosis yang tepat serta noninvasif dari anomali uteruskongenital. USG transvaginal sangat berguna untuk diagnosa fibroid uteri dan polip endometrial serta penilaian viabilitas fetus. Histerosalpingografi digunakan untuk mengevaluasi patensi tuba juga dapat mendeteksi mioma submukosa, banyak malformasi uterus, dan adhesi intrauterin. Penyuntikan salin pada sonohisterografi melibatkan instilasi transservikal cairan ke dalam rahim selama pemeriksaan USG transvaginal. Teknik ini memberikan gambaran kontur internal dari kavum uteri juga gambaran permukaan dinding luar rahim. Ia menyediakan lebih banyak informasi tentang kelainan uterus dibanding HSG atau USG sendiri. Teknik ini dilakukan pada awal fase follikular siklus menstruasi setelah menstruasi berhenti.14 c. Studi Kariotipik Dapat dilakukan studi kariotipik pada kedua pasangan. Kerusakan struktural kromosom pada pasangan dengan keguguran berulang didapatkan sebanyak 5,34%. Dua pertiga dari kerusakan kromosom diantaranya translokasi autosomal termasuk translokasi robertsonian, inversi, dan kelainan kromosom sex.19

25

6. 4. Penatalaksanaan Diagnosis Aborus Berulang Menurut HIFERI HIFERI telah menyusun langkah-langkah penatalaksanaan abortus berulang sesuai dengan klasifikasi yang telah ditetapkan berupa keguguran preembrionik dan embrionik berulang, keguguran janin berulang, dan keguguran trimester kedua berulang.6

Gambar . Klasifikasi Abortus Berulang6 Keterangan: A. Keguguran berulang adalah suatu kejadian kegagalan kehamilan untuk berlanjut di bawah usia kehamilan 20 minggu sebanyak 2 kali atau lebih secara berturut-turut. B. Anamnesis dilakukan untuk mendapatkan keterangan pada usia kehamilan berapa pasien mengalami kejadian keguguran. Terutama kejadian keguguranpada usia kehamilan yang sangat dini perlu dipastikan apakah pasien pernah melakukan pengecekan hormon hCG untuk memastikan adanya kehamilan. Hal ini dirasakan penting karena sebagian besar pasien menganggap dirinya hamil apabila haidnya datang terlambat. Perlu ditanyakan pula apakah pernah dilakukan pemeriksaan USG. Apabila pernah, maka perlu didefinisikan temuan USG yang spesifik (lihat point E). Perlu pula ditanyakan gejala apa saja yang menyertai saat terjadinya keguguran. Selain itu riwayat penyakit terdahulu, riwayat penyakit keluarga, riwayat tindakan pembedahan,penggunaan obat-obatan atau pengobatan tradisional, gaya hidup, serta adanya masalah psiko-sosial perlu didokumentasikan. Riwayat obstetrik terkait dengan riwayat kehamilan sebelumnya perlu pula didokumentasikan dengan lengkap. C. Pemeriksaan fisik yang diakukan adalah pemeriksaan fisik umum dan pemeriksaan ginekologi yang ditujukan untuk melakukan penilaian pada alatgenitalia (vagina, serviks, uterus) dan USG transvaginal. Hormon hCG adalah hormon yang sangat spesifik didapatkan dalam kondisi kehamilan karena diproduksi oleh sel-sel trofoblas. Pemeriksaan hCG umumnya dilakukan secara kualitatif dengan cara menggunakan urine

26

sebagai spesimen. Namun kadar hCG dapat pula diukur secara kuantitatif yang umumnya menggunakan spesimen dari darah. Perlu ditanyakan terkait dengan kadar hCG yang terukur pertama kali serta kecenderungannya setelah itu, apakah menurun secara bermakna dikaitkan dengan usia kehamilannya. E. Indikator USG (transvaginal) yang perlu ditanyakan pada pasien adalah, apakah terdapat gambaran kantung gestasi, struktur janin (fetal echo), dan yang paling penting adalah apakah pernah teridentifikasi aktivitas denyut jantungjanin sebelumnya. F. Keguguran embrionik adalah apabila terjadi keguguran pada usia kehamilan di bawah 8 minggu (aktivitas denyut jantung janin tidak pernah teridentifikasi) G Keguguran janin adalah apabila terjadi kematian janin (sebelumnya aktivitas denyut jantung janin telah teridentifikasi) pada usia kehamilan 8-20 minggu H. Keguguran trimester 2 adalah apabila terjadi keguguran pada usia kehamilan antara 1224 minggu namun ditandai dengan janin yang masih hidup, terdapat dilatasi serviks atau pecah ketuban.

Gambar . Langkah-langkah Diagnosis keguguran preembrionik dan emberionik berulang. 6 Keterangan : A. Keguguran preembrionik dan embrionik berulang
B. Analisis Kromosom dapat dilakukan dengan menggunakan bahan yang berasal dari darah orang tuanya (ayah dan ibu) atau apabila keguguran baru saja terjadi, maka dapat pula digunakan bahan yang berasal dari jaringan abortus. C. Evaluasi sitogenetik pada keguguran trimester pertama menunjukkan kejadian kelainan kromosom janin sebesar 50-70%.

27

D. Pemeriksaan hormon yang dilakukan meliputi pemeriksaan fungsi kelenjar tiroid maupun pankreas dalam hal melakukan pengaturan kadar gula darah . Rekomendasi dari RCOG menyatakan bahwa pemeriksaan rutin terhadap kelenjar tiroid (TSH dan FT4) dan toleransi glukosa (kadar gula darah dan insulin puasa dan 2 jam post-prandial) pada pasien keguguran berulang yang tidak memiliki gejala sebenarnya bersifat tidak infomatif. E. Kejadian hiper atau hipotiroid banyak dikaitkan dengan kejadian keguguran berulang. F. Bukti saat ini menunjukkan bahwa kondisi diabetes yang terkendali tidak berhubungan dengan kejadian keguguran berulang. G. Penelitian sebelumnya menunjukkan gambaran USG yang umum ditemukan pada pasien keguguran berulang adalah ovarium polikistik (volume ovarium > 9 mL, > 10 folikel dengan diameter 2-8 mm dan peningkatan densitas stroma). Angka prevalensi PCO pada kejadian keguguran berulang dilaporkan mencapai 40.7%, meski hasil penelitian lain mendapatkan angka yang lebih rendah (7.8%). Penelitian sebelumnya juga memperlihatkan kondisi hipersekresi LH (> 10 IU/L) atau hiperandrogenemia yang terkait dengan gambaran PCO juga berhubungan dengan kejadian keguguran baik pasca konsepsi alami atau pasca siklus IVF. H. 2.5% pasien keguguran berulang menunjukkan adanya peningkatan kadar hormon prolaktin. I. Kadar serum progesteron yang rendah pada fase midluteal (< 5 ng/ ml pada hari ke 18-21 ) atau hasil pemeriksaan biopsi endometrium yang menunjukkan ketidaksesuaian (kurang atau lebih dari 2 hari) dengan kriteria Noyes dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis defek fase luteal yang dihubungkan dengan kejadian kegagalan implantasi dan keguguran berulang. J. Salah satu faktor yang dapat mengakibatkan kejadian keguguran berulang adalah reaksi sistem imun maternal terhadap janin K. Sindrom antibodi antifosfolipid L. Idiopatik (tidak diketahui penyebabnya), berarti tidak didapatkan suatu faktor risiko tunggal pada kedua belah pihak (suami-isteri) yang bermakna dapat menimbulkan suatu kejadian keguguran berulang setelah dilakukan

28

Gambar . Langkah-langkah Diagnosis Keguguran Janin berulang.6 Keterangan: A. Keguguran Janin berulang B. Salah satu faktor yang dapat mengakibatkan kejadian keguguran berulang adalah reaksi dari sistem imun maternal pada janin. Reaksi sistem imun maternal terhadap janin yang dapat mengakibatkan terjadinya keguguran berulang dapat diklasifikasikan sebagai : 1). Reaksi otoimun, apabila sistem imun maternal menyerang jaringan dan organnya sendiri, atau 2) Reaksi aloimun, apabila sistem imun maternal yang seharusnya melindungi janin (yang merupakan benda asing di dalam tubuh ibu) selama kehamilan justru bertindak sebaliknya. C. Sindrom antibodi antifosfolipid D. Trombofilia adalah suatu kondisi di mana terdapat suatu kecenderungan aliran darah penderita untuk mengalami trombosis yang diakibatkan oleh karena adanya kondisi prokoagulasi. Terdapat beberapa kelainan pembekuan darah yang dapat diklasifikasikan dalam trombofilia, di antaranya adalah : activated protein C resistance (APCR), protein S deficiency, protein C deficiency, prothrombin mutation, antithrombin III (AT III) deficiency, dan hyperhomocysteinemia. E. Kondisi hiperkoagulasi didefinisikan apabila terdapat aktivitas yang meningkat dari faktor-faktor pembekuan yang ditandai dengan pemendekan nilai PT dan aPTT, serta peningkatan kadar fibrinogen dan D-dimer, sertaterdapat peningkatan aktivitas agregasi trombosit (hiperagregasi). F. Pemeriksaan hormon yang dilakukan meliputi pemeriksaan fungsi kelenjar tiroid maupun pankreas dalam hal melakukan pengaturan kadar gula darah. G. Kejadian hiper atau hipotiroid banyak dikaitkan dengan kejadian keguguran berulang

29

H. Bukti saat ini menunjukkan bahwa kondisi diabetes yang terkendali tidak berhubungan dengan kejadian keguguran berulang I. Pemeriksaan anatomi dilakukan untuk menyingkirkan adanya peran dari kelainan uterus yang dapat memicu gangguan ruang dan sirkulasi yang dibutuhkan pada uterus untuk menerima embrio. Instrumen yang dapat digunakan untuk melakukan penilaian adalah USG trans-vaginal (USGTV), USG trans-vaginal dikombinasi dengan infus cairan saline (USG-SIS), histerosalfingografi dan histeroskopi. USG-TV adalah merupakan instrumen diagnostik yang cukup baik, namun kadangkala sulit untuk membedakan massa yang terletak di dalam cavum uteri. J. Kelainan fusi dan resorbsi uterus yang bersifat kongenital. Kejadian kelainan ini diperkirakan berkisar antara 1:200 hingga 1:600. Paling tidak diperkirakan 1 dari 4 wanita yang memiliki kelainan kongenita uterus dapat mengalami masalah reproduksi termasuk kejadian keguguran berulang. Bentuk kelainannya dapat berupa uterus septus, uterus bikornus, atau uterus didelfis. K. Kelainan ukuran dan sirkulasi pada uterus akibat adanya suatu massa dapat memicu terjadinya keguguran. Ukuran dan sirkulasi uterus dapat berubah dengan kehadiran myoma uteri, polip endometrium atau sindrom Asherman L. Idiopatik (tidak diketahui penyebabnya),

Gambar . Langkah-langkah Diagnosis6


A. Keguguran trimester 2 berulang. B. Pemeriksaan uterus ditujukan untuk melihat adanya kelainan morfologi pada uterus. Dapat dilakukan pemeriksaan ultrasonografi (USG),histerosalfingografi (HSG) dan histeroskopi. (Untuk penjelasan lebih lengkapdapat melihat point I pada pemeriksaan kasus keguguran janin). C. Kelainan fusi dan resorbsi uterus bersifat kongenital. Kejadian kelainan ini diperkirakan berkisar antara 1:200 hingga 1:600. Paling tidak diperkirakan 1 dari 4 wanita yang memiliki kelainan kongenita uterus dapat mengalami masalah reproduksi termasuk kejadian keguguran berulang. Bentuk kelainannya dapat berupa uterus septus, uterus bikornus, atau uterus didelfis. D. Kelainan pada ukuran dan sirkulasi dari uterus akibat adanya suatu massa abnormal dapat memicu terjadinya keguguran. E. Pemeriksaan serviks ditujukan untuk melihat kekuatan dari serviks. Umumnya dapat dilakukan pemeriksaan dengan menggunakan busi Hegar no. 8, HSG dan USG.

30

F.

Inkompetensi servikalis adalah suatu keadaan di mana serviks tidak mampu menahan kehamilan, yang ditandai dengan dilatasi dari ostium uteri internum. Diagnosis inkompetensi servikalis dapat ditegakkan apabila sebuah busi no. 8 dapat dimasukkan melalui ostium uteri internum uterus non-gravidus, atau terdapatnya gambaran cerobong pada pemeriksaan HSG atau adanya pemendekan kanalis servikalis pada pemeriksaan USG-TV. G. Pemeriksaan infeksi ditujukan untuk mendeteksi adanya infeksi pada traktus genitalis. H. Bakteriosis vaginalis (BV) adalah kejadian infeksi vagina yang disebabkan oleh karena adanya ketidakseimbangan pada polimikroba vagina. Pemeriksaan BV umumnya dilakukan menggunakan metode preparat basah dengan menggunakan kriteria Nugent.

7.

TERAPI

Terapi harus didasarkan pada hasil pemeriksaan untuk diagnostik 7.1. Terapi antikoagulan Diantara wanita dengan abortus berulang dan yang memiliki tes antipospolipid positif, dua percobaan klinis telah menunjukkan peningkatan tingkat kelahiran yang signifikan. Dengan menggunakan unfractionated heparin dosis profilaksis (misalnya, 5000 U subkutan dua kali sehari) dan aspirin dosis rendah. Strategi ini telah menjadi standar untuk pengobatan abortus berulang karena sindrom antibodi antifosfolipid, namun dua studi random yang lebih baru yang melibatkan wanita dengan sindrom ini yang menunjukkan tidak ada perbaikan yang signifikan pada tingkat kelahiran hidup dengan menggunakan dosis profilaksis heparin berat molekul rendah dibandingkan dengan aspirin sendiri.23 Aspirin 80 mg perhari dapat digunakkan untuk pasien dengan antibodi antiphospolipid level rendah, adanya lupus antikoagulan, atau antibodi

antikardiolipin. Pemberian prednison pada pasien dengan SLE digabung dengan haparin atau aspirin atau ketiganya. Pasien dengan lupus yang aktif harus diobati sebelum adanya kehamilan, dan pasien tersebut harus mengalami remisi paling tidak 6 bulan sebelum dapat hamil. Pasien dengan SLE yang remisi yang mengkonsumsi prednison pada awal kehamilan harus melanjutkan konsumsi pada dosis yang sama. Untuk pasien dengan abortus berulang harus dipertahankan pada trimester pertama dan kemudian diturunkan perlahan-lahan.2

31

7.2.Terapi anomali uterus Kebanyakan ahli merekomendasikan reseksi dengan histeroskopi dari septum uteri pada wanita dengan abortus berulang, rekomendasi ini berdasarkan data retrospektif tidak terkontrol dan studi-studi kasus.Namun, data uji coba yang didesain dengan baik dan mendukung praktik ini sangat kurang, septum juga terdeteksi pada wanita dengan kehamilan normal.23 Reseksi histeroskopi dari adhesi intrauterin dan septum uteri dilakukan hanya jika kelainan ini teridentifikasi. Miomektomi dilakukan jika terdapat fibroid submukosa atau fibroid apapun yang lebih besar dari 5 cm.5 7.3.Insufisiensi serviks Setelah dikonfirmasi, inkompetensi serviks diatasi dengan pembuatan serklase dimana dilakukan tindakan operasi memperkuat kelemahan serviks dengan jahitan melingkar.17

Gambar 7. Teknik serklase 15

Gambar 8. Menunjukkan tigatingkat utama/jenis serklase : (1) serklase transvaginal biasanya di persimpangan dari leher rahim dan forniks, (2) serklase transvaginal tinggi setelah membuka forniks dan (3) serklase transabdominal di level ostium uteri internal. Tingkat efektivitas serklase ini belum secara sistematis dipelajari . Dari sudut pandang / klinis mekanis, serklaseservikoisthmik lebih unggul dibanding serklases lain karena dijahit pada tingkat internal os servikalis dan karena itu mencegah funneling (pembukaan kanalis servikalis dari internal os ).15

32

Prosedur Serklase Teknik McDonalds17

Gambar 9. Prosedur Serklase McDonald untuk inkompetensi serviks. A. Dimulai dari prosedur serklase dengan suture monofilamen nomor 2 yang ditempatkan dalam korpus dari serviks sangat dekat tingkat ostium interna. B. Melanjutkan jahitan dalam tubuh serviks untuk melingkari ostium. C. penyelesaian lingkaran. D. suture diperketat di kanalserviks cukup untuk mengurangi diameter kanal sebesar 5-10 mm, dan kemudian suture diikat 17

Teknik Modifikasi Shirodkar17

33

Gambar 10. Teknik Modifikasi Shirodkar untuk inkompetensi serviks. A. Insisi transversal di buat daerah di atas anterior cervix dan buli-buli yang ditekan chepalad B. Dengan pita Mesiline 5mm pada jarum mayo melewati antrior dan posterior. C. Pita dipertemukan secara posterior ke anterior pada bagian lain di cervix. Kelm allis diarahkan agar jarum dapat melewati bagian submukosal D. Setelah pita terikat rapat, jahit kontinus mukosa serviks.17

7.4.Intervensi genetik Pasangan yang mengalami keguguran oleh karena aneuploidi dapat menjalani fertilisasi in vitro. Blastosit kemudian dievaluasi dan diimplantasi hanya jika secara kromosom normal. 7 7.5.Terapi DM dan Hipotiroid Hipotiroid dapat diterapi dengan pergantian hormon. Sementara pasien dengan diabetes dilakukan kontrol terhadap glukosa darah dapat diberikan metformin dengan dosis rendah dinaikkan hingga dosis terapeutik.5

34

Tabel 3. Terapi Abortus Berulang Berdasar Etiologi5

35

7.6.Penatalaksanaan Abortus Berulang Menurut HIFERI

Gambar. Penatalaksanaan Abortus Berulang menurut HIFERI.6 Keterangan:


A. Konseling mengenai masalah kelainan kromosom dan genetika perlu diberikan, apabila dari hasil analisa kariotipe didapatkan suatu kelainan. Hal ini penting untuk informasi orang tua yang bersangkutan terkait dengan pola penurunan kelainan kromosom tersebut. Perlu diberikan informasi terkait kemungkinan berulang dan ketidaktersediaan terapi. Diharapkan dokter yang menangani dapat berkoordinasi dengan ahli genetika B. Skrining pranatal perlu dianjurkan apabila pasien tersebut hamil untuk memastikan tidak ditemukannya kelainan kromosom. Pemeriksaan pranatal bisa dilakukan dengan menggunakan metode chorionic villi sampling (CVS) atau amniosentesis. C. Pasien dengan gangguan tiroid atau gangguan sensitivitas hormon insulin hingga diabetes penanganannya dapat berkolaborasi dengan teman sejawat dari Departemen Ilmu Penyakit Dalam. D. Untuk kasus resistensi insulin dapat diberikan metformin. Metformin tergolong dalam obat biguanid oral yang terbukti dapat digunakan untuk pengobatan kasus Diabetes Melitus (DM) tipe 2. Metformin dapat memperbaiki resistensi insulin melalui mekanisme peningkatan ambilan glukosa oleh otot dan lemak, serta meningkatan ikatan dengan reseptor insulin. Pemberian metformin dapat memicu efek samping pada saluran cerna berupa timbulnya rasa mual. Oleh karena itu amat penting untuk memulai pengobatan metformin dengan dosis rendah yang kemudian dinaikkan hingga mencapai dosis pengobatan, yaitu 3 x 500 mg per hari atau 2 x 850 mg per hari.

36

E. Untuk kasus resistensi insulin dapat diberikan metformin. Metformin tergolong dalam obat biguanid oral yang terbukti dapat digunakan untuk pengobatan kasus Diabetes Melitus (DM) tipe 2. Metformin dapat memperbaiki resistensi insulin melalui mekanisme peningkatan ambilan glukosa oleh otot dan lemak, serta meningkatan ikatan dengan reseptor insulin. Pemberian metformin dapat memicu efek samping pada saluran cerna berupa timbulnya rasa mual. Oleh karena itu amat penting untuk memulai pengobatan metformin dengan dosis rendah yang kemudian dinaikkan hingga mencapai dosis pengobatan, yaitu 3 x 500 mg per hari atau 2 x 850 mg per hari. F. Untuk masalah hiperprolaktinemia perlu dilakukan investigasi lebih lanjut untuk mengetahui penyebab kondisi tersebut. Awalnya perlu disingkirkan kemungkinan kelainan hormon tiroid (hipotiroid), penggunaan obat-obatan yang dapat memicu peningkatan kadar hormon prolaktin, atau adanya massa di hipofisis (mikroadenoma, makroadenoma atau tumor stalk). Pemberian dopamin agonis (bromokriptin) dapat diberikan mulai dengan dosis yang rendah hingga tercapai dosis terendah yang dapat ditoleransi oleh pasien dan mampu menurunkan kadar hormon prolaktin. Dosis maksimum bromokriptin adalah 7.5 mg per hari. Apabila pasien tidak dapat mentoleransi penggunaan bromokriptin, maka dapat menggunakan preparat kabergolin dengan dosis mulai dari 0.25 mg per minggu. G. Pemberian obat-obatan antikoagulan dan antiagregasi dianjurkan untuk dilakukan sendiri oleh dokter SpOG berdasarkan panduan yang ada. Pemberian obat-obatan tersebut harus didasarkan atas temuan klinis dan laboratoris yang mendukung adanya suatu kondisi hiperkoagulasi. Apakah pemberian obat antikoagulan dimulai pada masa pra-konsepsi atau pasca-konsepsi harus didasari temuan apakah penderita tersebut memang memiliki kondisi hiperkoagulasi pada masa pra-konsepsi. Pemberian aspirin dosis rendah (81 mg per hari) dapat diberikan segera setelah pasien positif hamil. Selanjutnya pemberian heparin dapat diberikan setelah dikonfirmasi adanya detak jantung janin. Heparin dapat diberikan dengan dosis sebagai berikut : Unfractionated heparin (UFH) dapat diberikan 2x5000 iu per hari sub kutan. Sementara Low Molecular Weight Heparin (LMWH) seperti enoxoparin dapat diberikan 40 mg per hari sub kutan. Pemeriksaan kadar trombosit dapat dilakukan tiap minggu dalam 2 minggu pertama pemberian, namun selanjutnya dapat dipantau tiap 4 minggu sekali untuk memantau terjadinya Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT). Pemberian heparin memiliki target untuk mempertahankan aPTT paling tidak 1.5 x kontrol. Untuk mencegah terjadinya osteopenia, maka dapat diberikan suplemen kalsium dengan dosis 2x600 mg per hari. Penggunaan aspirin harus dihentikan paling tidak 3 minggu sebelum persalinan. LMWH harus dihentikan paling tidak 5 hari sebelum persalinan, dan diganti dengan UFH hingga 1 hari sebelum persalinan. Sementara UFH dihentikan paling tidak 1 hari sebelum persalinan. H. Kelainan uterus berupa gangguan fusi dan resorbsi dari duktus muller serta adanya massa abnormal mengganggu kontur dari kavum uteri serta memicu terjadinya gangguan sirkulasi (myoma uteri, polip endometrium) dapat diatasi dengan melakukan tindakan pembedahan untuk melakukan koreksi serta pengangkatan massa tersebut. I. Kelainan kelemahan (inkompetensi) serviks dapat diatasi dengan melakukan tindakan sirklase menggunakan teknik Shirodkar atau McDonald. J. Infeksi BV dapat diatasi dengan menggunakan antibiotika seperti klindamisin atau metronidazol (tidak dianjurkan jika sudah hamil). K. Dukungan yang bersifat suportif baik dari pasangan, serta lingkungan sekitarnya amat bermanfaat untuk memberikan ketenangan bagi pasien yang kadang merasa amat sedih dan kecewa dengan terjadinya keguguran secara berturut-turut. Tidak jarang dibutuhkan pula kerjasama dengan seorang ahli yang dapat membangkitkan semangat pasien untuk bangkit dari rasa bersalah. L. Pada kasus keguguran berulang idiopatik (penyebab tidak diketahui) dapat dicoba untuk melakukan pemberian obat kombinasi secara empirik. Dari suatu penelitian didapatkan pemberian obat kombinasi ini dapat meningkatkan angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pasien keguguran berulang yang tidak diterapi. Kombinasi obat tersebut adalah sebagai berikut : Prednison 20 mg per hari dan Progestogen (didrogesteron (Duphaston)), 20 mg per hari hingga usia kehamilan 12 minggu, Aspirin 80 mg per hari hingga usia kehamilan 28 minggu, dan asam folat 5 mg tiap 2 hari sekali selama masa kehamilan.

37

8. Prognosis Prognosis individu tergantung dari kausa yang mendasari. Koreksi kelainan endokrin, APA, dan anomali anatomi memiliki tingkat kesuksesan paling tinggi, paling kurang 60%-90%. Pasien dengan kelainan sitogenetik tingkat keberhasilan berkisar 20%-80% tergantung dari tipe kelainan yang ada. Secara keseluruhan RPL dapat diterapi.5

38