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Ann Nestl [Esp] 2008;66:109120 DOI: 10.

1159/000193188

Diagnstico de la colestasis neonatal


Muriel Girard Florence Lacaille
Servicio de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditricas, Hospital Necker-Enfants Malades, Pars, Francia

Palabras clave Colestasis neonatal Deposiciones aclicas Atresis biliar Enfermedad metablica

Introduccin

Resumen La colestasis es un proceso frecuente en los recin nacidos (1 de cada 2.500 nacidos vivos) y los nios pequeos. Comprende numerosas etiologas, en ocasiones con pronsticos ominosos. En caso de colestasis neonatal, la actitud ms importante consiste en observar el color de las deposiciones y excluir la atresia biliar, que debe ser tratada quirrgicamente antes del da 45 de vida. La atresia biliar representa casi el 50% de los casos de colestasis neonatal, cuyas dems causas son numerosas. Algunos casos pueden ser tratados satisfactoriamente, como la tirosinemia de tipo I o los errores congnitos de las sntesis de cidos biliares. No obstante, en la mayora de los casos no existe tratamiento especfico y la enfermedad evoluciona hacia la cirrosis o la insuficiencia heptica, que requiere un trasplante heptico. En la actualidad, aunque los resultados del trasplante heptico son satisfactorios, se trata de una intervencin difcil con frecuentes efectos secundarios. En el futuro, el anlisis y el mejor conocimiento de los mecanismos de las diferentes enfermedades colestticas podra permitir el establecimiento de otros tratamientos como el trasplante de hepatocitos o la terapia gnica, capaces de aportar nuevas perspectivas para los nios. Copyright 2009 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

La colestasis en los nios aparece frecuentemente durante las primeras semanas de vida debido a que el recin nacido se halla especialmente predispuesto por la inmadurez de la secrecin biliar. La colestasis neonatal es frecuente y su incidencia es de 1 caso por cada 2.500 recin nacidos vivos. La identificacin de la causa de la colestasis es muy importante si se tiene en cuenta que la ms frecuente es la atresia biliar, que debe corregirse quirrgicamente antes de los 45 das de vida [1]. Otras muchas enfermedades pueden causar colestasis en el periodo neonatal. Por otra parte, 15 enfermedades representan el 95% de los casos y el pronstico depende de la etiologa. La colestasis es la indicacin ms frecuente de trasplante heptico en nios; esta intervencin cambia espectacularmente el pronstico. Actualmente se conoce un nmero creciente de genes participantes en enfermedades que causan colestasis neonatal; la identificacin de una mutacin patolgica en una familia puede permitir el diagnstico prenatal de las enfermedades ms graves. Asimismo, en el futuro, la identificacin de otros genes implicados en estas enfermedades permitir un mejor conocimiento de los mecanismos de colestasis y, probablemente, nuevos tratamientos distintos del trasplante heptico.

Fisiopatologa de la colestasis

La definicin de colestasis se basa en manifestaciones vinculadas a un flujo de bilis disminuido o ausente o a la formacin de bilis anormal. Puede deberse a alteraciones
2009 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel 02528185/08/06630109$24.50/0 Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com Accesible online en: www.karger.com/ans Muriel Girard Pediatric Gastroenterology-Hepatology-Nutrition Unit Necker-Enfants Malades Hospital, 149 rue de Svres FR75015 Paris (France) E-Mail muriel.girard@nck.aphp.fr

PTAO
Fig. 1. Etapas principales de la produccin de bilis en el hepatocito. La produccin de bilis es un proceso activo en el que participa el transporte de cidos biliares y otros compuestos osmticos a travs de un gradiente de concentraciones dentro del canalculo biliar. En el polo apical del hepatocito: PTAO = Protena transportadora de aniones orgnicos; PCTS = polipptido cotransportador de taurocolato sdico. En el polo canalicular del hepatocito: TMAOc = Transportador multiespecfico de aniones orgnicos canaliculares; BESB = bomba exportadora de sales biliares; PRFM3 = protena de resistencia a frmacos mltiples 3.

PRFM3

PCTS

TMAOc

Canalculo

BESB

Hepatocito Sangre

Hepatocito

metablicas en los hepatocitos (como consecuencia de una lesin de estas clulas o factores externos como infeccin o nutricin parenteral) o a alteraciones biliares interhepticas o extrahepticas. La produccin de bilis es un proceso activo en el que participa el transporte de cidos biliares y otros compuestos osmticos a travs de un gradiente de concentraciones dentro del canalculo biliar. Esta concentracin osmtica induce el movimiento pasivo de agua en el interior del canalculo. Los transportadores activos se localizan en la membrana basolateral del hepatocito para la captacin de sangre sinusoidal (fig. 1). Son los siguientes: polipptido cotransportador de taurocolato sdico (PCTS), protena transportadora de aniones orgnicos (PTAO) y, en la membrana canalicular para la excrecin biliar, bomba exportadora de sales biliares (BESB), transportador multiespecfico de aniones orgnicos canaliculares (TMAOc) y protena de resistencia a frmacos mltiples 3 (PRFM3). La expresin de estos transportadores es modificada por hepatopatas, traumatismos o sepsis con la finalidad de proteger al hepatocito frente a los efectos citotxicos de una elevacin de la concentracin de cidos biliares. Esta regulacin podra explicar probablemente el motivo por el cual la ictericia puede ser un signo precoz de sepsis. El flujo de bilis es escaso en el feto y el recin nacido debido a la inmadurez de los procesos de sntesis y transporte de cidos biliares. En modelos animales, el PCTS y la BESB se hallan ya presentes antes del nacimiento, pero a un nivel muy bajo en comparacin con los adultos. Aunque el
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proceso de desarrollo de los trasportadores hepatocticos humanos no ha sido cuantificado todava, los cidos biliares plasmticos no se sitan en el intervalo normal del adulto hasta los seis meses de edad. Estas observaciones permiten suponer solidamente la predisposicin del recin nacido a la colestasis [2, 3].

Diagnstico de la colestasis

Debe sospecharse la presencia de colestasis si la ictericia no ha desaparecido en el curso de la segunda semana de vida. La ictericia colesttica se asocia a deposiciones claras y orina oscura; durante el periodo neonatal no se presenta prurito. El hgado puede estar agrandado, firme o duro. En ocasiones se presenta esplenomegalia. La presencia de deposiciones aclicas, hgado duro e inversin visceral abdominal o torcica es muy indicativa de atresia biliar. Las caractersticas biolgicas de colestasis son la hiperbilirrubinemia, principalmente conjugada, y la frecuente elevacin de la -glutamiltransferasa, as como actividades de fosfatasa alcalina y presencia de sales biliares en el suero. Es importante distinguir entre la ictericia de la insuficiencia heptica y la ictericia colesttica (en esta situacin, el tiempo de protrombina se normaliza tras la inyeccin de vitamina K1). En la colestasis se presenta malabsorcin de las vitaminas liposolubles y carencia de vitamina K1, que predispone a la hemorragia; la inyeccin de vitamina K1 no debe omitirse nunca. Debe
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realizarse ecografa abdominal en todos los lactantes colestticos, a cargo de un radilogo experimentado. Es rara la dilatacin de los conductos biliares intrahepticos, indicativa de la presencia de un clculo biliar o un quiste coledociano. Aunque una vescula biliar pequea y dismrfica es muy indicativa de atresia biliar, este signo no es especfico dado que la vescula biliar est vaca cuando la colestasis es grave. Por el contrario, una vescula biliar normal no excluye la atresia biliar teniendo en cuenta las formas qusticas de la misma. El objetivo estriba en que una atresia biliar no pase inadvertida. El procedimiento diagnstico debe realizarse lo ms rpidamente posible. Si las deposiciones son permanentemente aclicas, debe efectuarse una biopsia heptica o una colangiografa para excluir o confirmar la atresia biliar.

Causas extrahepticas e intrahepticas Atresia biliar La atresia biliar es la causa ms frecuente de colestasis neonatal y representa casi el 50% de los casos. Es la primera indicacin de trasplante heptico en nios. La incidencia es de 1 caso por cada 10.000 recin nacidos vivos. Resulta de una obliteracin del conducto biliar que se inicia en el tero o en el periodo postnatal muy precoz. La alteracin del conducto biliar (destruccin inflamatoria) afecta a todo el rbol biliar en el 80% de los casos. Aunque la causa de atresia biliar sigue siendo desconocida, en algunos casos puede sospecharse un origen gentico debido a la asociacin de algunos elementos heterotxicos, como inversin visceral abdominal o torcica, con poliesplenia en alrededor del 20% de los casos y una incidencia elevada (6 veces superior) en algunas poblaciones [4]. El objetivo de la ciruga es restablecer el flujo de bilis a travs de un asa intestinal (intervencin de Kasai). La intervencin ser satisfactoria si los conductos biliares intrahepticos en el hilio no estn todava ocluidos. Dado que la destruccin inflamatoria parece progresiva, la intervencin de Kasai debe efectuarse lo ms pronto posible. Antes de los 45 das de vida, el nio tiene un 80% de probabilidades de permanecer libre de ictericia a los 3 aos de edad. Si la intervencin de Kasai se practica despus de los 45 das de vida, el xito de la intervencin disminuye espectacularmente. Si la operacin de Kasai fracasa, la enfermedad evoluciona hacia la cirrosis biliar, en cuyo caso debe efectuarse un trasplante heptico entre el primer y el segundo ao de vida. Incluso cuando la intervencin de Kasai es eficiente, en una gran mayora de casos la cirrosis est ya presente, con riesgo de hipertensin portal y hemorragia intestinal. El nio puede presentar tambin colangitis, ictericia e insuficiencia heptica crnica, as como fallo heptico agudo; un trasplante heptico es a menudo necesario en una etapa posterior. Sin trasplante heptico, slo el 10% de los nios permanecen con vida a los 20 aos [5]. Debido a la gravedad y a la importancia del diagnstico precoz, debe sospecharse sistemticamente la presencia de una atresia biliar en casos de colestasis neonatal. La sospecha diagnstica es alta si el nio presenta permanentemente deposiciones aclicas (especialmente a partir del nacimiento) con hepatomegalia dura, si existen elementos heterotxicos, si se observa un quiste biliar en el hilio y si la vescula biliar es pequea y dismrfica despus del ayuno. Aunque la ecografa puede contribuir al diagnstico, ste se establece realmente por colangiografa practicada bien sea en el momento de una laparoscoAnn Nestl [Esp] 2008;66:109120

Etiologas

Enfermedades extrahepticas Las causas exclusivamente extrahepticas de la colestasis neonatal son raras (5%) y pueden diagnosticarse fcilmente por ecografa. Las deposiciones pueden ser permanente o transitoriamente aclicas. La litiasis del conducto biliar comn puede causar una colestasis grave y su manifestacin puede consistir en deposiciones aclicas intermitentes. Los factores predisponentes son la hiperhemlisis o la nutricin parenteral. La eliminacin espontnea del clculo es frecuente. Por el contrario, una colecistografa percutnea puede permitir la eliminacin del clculo. En principio, no se producen recidivas. La perforacin espontnea del conducto biliar es muy rara y aparece a menudo en la unin del conducto biliar comn y el conducto cstico. La presentacin clnica consiste en peritonitis biliar, acumulacin de bilis o estenosis biliar. El tratamiento es quirrgico. Un quiste coledociano se descubre en raras ocasiones durante el periodo neonatal, si bien es la segunda causa quirrgica ms frecuente de la colestasis neonatal. En el periodo neonatal, la presentacin clnica es habitualmente similar a la de la atresia biliar, pero puede consistir tambin en un inicio sbito de colestasis o colangitis con dolor abdominal y pancreatitis. El diagnstico se establece por ecografa o tomodensitometra. El tratamiento es quirrgico con ablacin total del quiste residual para evitar una transformacin maligna ulterior. El pronstico a largo plazo es muy favorable, con funcin heptica normal.
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pia o directamente en la laparotoma, ambos procedimientos seguidos de la intervencin de Kasai si procediera. Colangitis esclerosante neonatal La colangitis esclerosante neonatal es una enfermedad muy rara, diferente de la colangitis esclerosante primaria que se observa en nios mayores asociada a enfermedad intestinal inflamatoria. La presentacin clnica consiste en colestasis neonatal grave con deposiciones aclicas, que puede remedar la atresia biliar. El diagnstico se establece por colangiografa, que muestra conductos intrahepticos permeables, si bien un estrechamiento irregular de los conductos biliares extrahepticos o intrahepticos. Habitualmente, no se detecta enfermedad intestinal en estos pacientes. Frecuentemente se observa una resolucin de la ictericia, aunque con cirrosis e hipertensin portal precoces; pocos nios necesitan un trasplante heptico [6]. Algunas observaciones permiten suponer un origen gentico debido a la existencia de casos familiares [7]. Unos pocos casos asociados a ictiosis estn ligados a una mutacin del gen Claudin-1, que codifica una molcula de unin intercelular hermtica [8]. Se han descrito otros casos de este sndrome de ictiosis-colangitis esclerosante neonatal (ICEN), que muestran una expresin clnica variable en el fenotipo cutneo y heptico [9]. No obstante, la mayora de nios con colangitis esclerosante neonatal no presentan ictiosis, lo que da a entender que la enfermedad es heterognea. Colangitis esclerosante con inicio postnatal La colangitis puede asociarse a otras enfermedades, como histiocitosis X, sndrome de inmunodeficiencia, enfermedad intestinal inflamatoria crnica o hepatitis autoinmune y psoriasis congnita. No obstante, en algunos casos, no se detecta ninguna enfermedad asociada [6].

bacterianas (la ms frecuente es la infeccin de las vas urinarias por Escherichia coli) pueden inducir la inhibicin del transporte canalicular de cidos biliares y causar colestasis. Causas txicas El agente txico ms frecuente para el hgado durante el periodo neonatal es la nutricin parenteral. Los mecanismos son probablemente complejos, con asociacin de infecciones recurrentes, respuesta inflamatoria, contenido inapropiado de la nutricin parenteral, ausencia de circulacin enteroheptica e inmadurez del transporte biliar [10]. En algunos casos, los nios con colestasis muy grave inducida por la nutricin parenteral pueden presentar insuficiencia heptica. La lesin farmacolgica puede ser un factor adicional de las alteraciones hepticas. Un polimorfismo asociado a una disminucin de la expresin de la BESB heptica fue significativamente ms frecuente en la colestasis inducida por frmacos en pacientes adultos [11], lo que permite suponer el papel que, en los recin nacidos, podran desempear tambin factores genticos en la induccin de la hepatopata por nutricin parenteral. Isquemia La isquemia en recin nacidos se acompaa frecuentemente de colestasis, sin sntomas distintos de la colestasis no complicada. La colestasis se asocia a varios factores contributivos relacionados con la gravedad del trastorno neonatal. Los nios nacidos antes de 35 semanas de edad presentan un mayor riesgo (tres veces superior) de colestasis neonatal [12, 13]. Enfermedades genticas Sndrome de Alagille El sndrome de Alagille es un trastorno dominante autosmico que recibe tambin el nombre de hipoplasia sindrmica de los conductos biliares. Afecta a todos los grupos tnicos. Se caracteriza por ictericia neonatal, colestasis intraheptica y trastornos del desarrollo, que afectan al hgado, el corazn, las vrtebras, los ojos y la cara. El sndrome de Alagille representa del 10 al 15% de la colestasis neonatal y su frecuencia es de 1 caso por cada 100.000 recin nacidos vivos. El diagnstico clnico se basa en la asociacin de dismorfia facial (frente prominente, ojos hundidos, hipertelorismo y mentn puntiagudo pequeo; fig. 2) con embriotoxon posterior, vrtebras en forma de mariposa, estenosis perifrica de la arteria pulmonar (u otra cardiopata) y colestasis debida a la escasez de conductos biliares interlobulares. La herencia es
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Causas intrahepticas La colestasis intraheptica representa casi el 50% de las causas de colestasis neonatal y comprende un grupo heterogneo de enfermedades. Enfermedades infecciosas Las causas clsicas son fetopatas (infecciones de rubola congnita, toxoplasmosis, citomegalovirus y sfilis), frecuentemente asociadas a bajo peso al nacer y sntomas neurolgicos o hematolgicos. Las infecciones
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dominante, con penetrancia variable y una gran heterogeneidad en las manifestaciones clnicas, que permite suponer la importancia de varios factores en la patognesis. El pronstico es peor en nios que presentan ictericia colesttica neonatal, cuya resolucin es infrecuente. Una mayora de ellos necesitarn trasplante heptico en la infancia [14]. No obstante, las complicaciones hepticas graves son tambin posibles en la hepatopata de inicio tardo, que exige un seguimiento durante toda la vida. El diagnstico molecular es posible: el 70% de los pacientes presentan una mutacin en el gen jagged-1 que codifica un receptor Notch que participa en la diferenciacin y el desarrollo celulares. El mecanismo consiste probablemente en una haploinsuficiencia. No existe una correlacin genotipo-fenotipo. No se observan agrupamientos y la mayora de las mutaciones son de tipo especfico familiar. Los casos espordicos son los ms frecuentes (70%) en relacin con la elevada tasa de mutaciones de novo [15]. Se registra una tasa elevada de mutaciones nuevas, que dificulta el diagnstico molecular. Deficiencia de antitripsina 1 La deficiencia de antitripsina 1 es un trastorno recesivo corriente, que afecta a 1 caso de cada 2.000 nacidos vivos. El diagnstico se sustenta en una electroforesis protenica con un pico ausente de globulinas y se confirma por la determinacin especfica de antitripsina 1 en el suero y el anlisis de protenas fenotpicas. La protena antitripsina 1 es sintetizada en el hgado y exportada al pulmn, en cuyo rgano acta como una antiproteasa, evitando la lesin alveolar causada por la elastasa leucoctica. La protena anormal posee un fenotipo Z, no puede ser exportada fuera del hgado y polimeriza en el retculo endoplasmtico. La acumulacin intraheptica de la protena Z mutante en el hgado induce la activacin de autofagia, lesin de las mitocondrias y activacin de la caspasa, con el consiguiente dao hepatocelular. Slo los pacientes con genotipo ZZ presentan colestasis en la infancia o neumopata y hepatopata en la edad adulta. La hepatopata puede aparecer en cualquier edad. La mayora de los nios estn libres de disfuncin heptica significativa y slo una pequea proporcin de nios ZZ homocigticos (10 a 15%) presentan colestasis durante el periodo neonatal. La variable presentacin clnica permite suponer una contribucin importante por parte de modificadores genticos y ambientales. Aunque el estado de portador heterocigtico para el gen Z mutante, presente en el 1,5 al 3% de la poblacin, no es causa de lesin heptica, puede constituir un gen modificador para otras hepatopatas [1618]. La caracterstica clnica de la preDiagnstico de la colestasis neonatal

Fig. 2. Fotografa de un lactante con sndrome de Alagille. Advirtanse los rasgos caractersticos: frente prominente, ojos hundidos, hipertelorismo y mentn puntiagudo pequeo.

sentacin neonatal puede ser muy similar a la de la atresia biliar. No se dispone de tratamiento especfico y el desenlace es variable: en el 50% de los nios desaparece la anomala heptica en la edad adulta, el 10% seguirn siendo colestticos y necesitarn un trasplante heptico y algunos de los nios (40 a 50%) presentarn una hepatopata compensada con alteraciones leves y la posibilidad de necesitar un trasplante heptico en la edad adulta. Fibrosis qustica La fibrosis qustica es una de las enfermedades hereditarias ms frecuentes en los de la raza blanca (1 caso de cada 2.000 nacidos vivos en Europa). La presentacin clnica puede ser variable. La colestasis neonatal es una manifestacin clnica primaria caracterstica, pero rara, en la fibrosis qustica, y lo ms frecuente es que se asocie a un leo meconial. El mecanismo consiste probablemente en la obstruccin de los conductillos biliares por secreciones mucoides anormales. Los pacientes pueden presentar una colestasis completa que imita la atresia biliar. En pacientes con fibrosis qustica y colestasis neonatal, 1/3 presentan otra condicin, lo que incrementa el riesgo de colestasis, como deficiencia de antitripsina 1, hipopituitarismo, asfixia perinatal y nutricin parenteral total [19].

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En lnea, la figura est disponible en color

Colestasis intraheptica familiar progresiva La colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP) es un grupo heterogneo de enfermedades que representa el 10% de colestasis neonatal. La presentacin clnica consiste en colestasis neonatal o infantil con prurito. Evoluciona hacia la cirrosis o la insuficiencia heptica en la infancia, que a menudo obliga a realizar un trasplante heptico. La herencia es autonmica recesiva. Recientemente se han identificado tres grupos de enfermedades con caractersticas fenotpicas particulares (ver el captulo siguiente). La CIFP-1 y la CIFP-2 se caracterizan por colestasis precoz con insuficiencia heptica frecuente y prurito intenso; la actividad de la gamma GT es siempre normal. La CIFP-1 se debe a una mutacin en el gen FICI, que codifica una ATPasa presente en el polo canalicular del hepatocito, que desempea un papel todava desconocido en la formacin de bilis. Algunos pacientes pueden experimentar un deterioro de otros rganos, excepto el hgado, como diarrea, insuficiencia renal, pancreatitis y sordera. La CIFP-2 se debe a una mutacin en el gen BESB, que participa en la exportacin de sales biliares en los canalculos. La evolucin es a menudo ms grave que en la deficiencia de CIFP-1. La CIFP-3, debida a una mutacin en el gen PRFM3, es un transportador transmembrnico de fosfolpidos hepatocticos. En comparacin con los dos primeros procesos, la deficiencia de CIFP-3 se caracteriza por menos prurito, hipertensin portal frecuente, insuficiencia heptica tarda y actividad de gamma GT elevada. La mitad de los pacientes con CIFP responden bien al cido ursodesoxiclico. Algunos nios pueden beneficiarse de un tratamiento de derivacin biliar externa parcial (exceptuando los afectados de deficiencia de PRFM3). Los nios que respondan slo parcialmente o los que no respondan necesitarn un trasplante heptico [2022]. Si se dispone de un diagnstico molecular para la familia, en algunos laboratorios es posible establecer un diagnstico prenatal [23]. Errores congnitos de la sntesis de cidos biliares Los errores congnitos de la sntesis de cidos biliares son trastornos especficos de los enzimas que participan en las reacciones que convierten el colesterol en los cidos clico y quenodesoxiclico [24]. En el nacimiento o en la primera infancia, los sujetos afectados presentan ictericia colesttica, carencia de vitaminas liposolubles y deposiciones aclicas o grasas (esteatorrea). Las transaminasas sricas suelen estar elevadas, la actividad gamma GT es normal y a menudo est presente una hiperbilirrubine114
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mia conjugada. Aunque las biopsias hepticas pueden revelar alteraciones inespecficas, como transformacin de los hepatocitos en clulas gigantes, inflamacin y fibrosis, la actividad gamma GT es normal y la colestasis canalicular y hepatoctica es habitual. La identificacin de trastornos de la sntesis de cidos biliares se basa en el anlisis por espectrometra de masa de la orina y el suero para establecer la ausencia o la reduccin notable de determinados cidos biliares primarios, los cidos clico y quenodesoxiclico, al mismo tiempo que la presencia de excesivas cantidades de cidos biliares y esteroles atpicos, sintetizados como consecuencia de la deficiencia enzimtica. Hasta la fecha se han identificado mutaciones de varios genes (fig. 3) [25, 26]: Deficiencia de 3-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa oxidorreductasa (HSD3B7); deficiencia de 4-3oxosteroide 5-reductasa (AKR1D1); deficiencia de oxisterol 7-hidroxilasa (CYP7B1); deficiencia de 2-metilacil-CoA racemasa; deficiencia de esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1); deficiencia de cido biliar-CoA:aminocido N-aciltransferasa (BAAT); deficiencia de colesterol 7hidroxilasa (CYP7A1). El diagnstico precoz es importante porque los pacientes pueden ser tratados satisfactoriamente mediante la administracin oral de cido clico. La normalizacin de las enzimas hepticas y la bilirrubina en suero, as como la resolucin de la lesin histolgica, son respuestas coherentes al tratamiento con cidos biliares, y la necesidad de trasplante heptico puede evitarse en la mayora de los casos. Los trastornos biosintticos de los cidos biliares, en particular la deficiencia de 3-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa oxidorreductasa, puede causar tambin colestasis crnica de inicio tardo; en estos sujetos, la historia clnica suele revelar una pauta de transaminasas ligeramente elevadas en la lactancia que, a menudo, se resuelve, slo para reaparecer posteriormente con raquitismo por deficiencia de vitamina D de inicio precoz. Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C La enfermedad de Niemann-Pick de tipo C es un raro trastorno autosmico recesivo de almacenamiento de lpidos, que se caracteriza por neurodegeneracin progresiva. La presentacin clnica es heterognea y la edad de inicio vara entre el periodo perinatal y la edad adulta. En el recin nacido se presentan frecuentemente hepatomegalia y esplenomegalia, asociadas a ictericia colesttica prolongada. Aunque lo habitual es que la ictericia desaparezca espontneamente, en ocasiones aparece un fallo heptico rpidamente letal. La edad en el momento del
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Colesterol Va clsica CYP7A1 5 colesten 3 7 diol HSD3B7 4 colesten 7 ol 3ona AKR1D1 5 colestano 7 ol 3ona CYP8B1 Va alternativa

4 colesten 7 12 diol 3ona AKR1D1

CYP27A1

CYP27A1

27 OH colesterol cido 3 7 dihidroxi 5 colestanoico 5 colestano 3 7 12 triol CYP27A1 cido 3 7 12 trihidroxi 5 colestanoico Enzimas peroxisomales CYP8B1 BAAT Metilacil CoA racemasa cido quenodesoxiclico cido clico CYP27A1 3 7 27 diOH 5 colesten CYP7B1

Fig. 3. Vas biosintticas de cidos biliares. La va clsica de bio-

sntesis de los cidos biliares est presente slo en los hepatocitos. Sin embargo, la va alternativa existe en todos los tejidos. Slo se muestran las fases y enzimas reguladoras principales. La va clsica sintetiza dos cidos biliares primarios, el cido clico y el cido quenodesoxiclico. Las enzimas encuadradas son las conocidas por participar en los errores congnitos de la sntesis de cidos

biliares. CYP7A1 = Colesterol 7- hidroxilasa; HSD3B7 = 3hidroxil 5-C27-esteroide oxidorreductasa; CYP8B1 = esterol 12-hidroxilasa; AKR1D1 = 4-3-oxosteroide 5-reductasa; CYP27A1 = esterol 27-hidroxilasa; CYP7B1 = oxisterol 7-hidroxilasa; BAAT = cido biliar-CoA:aminocido N-aciltransferasa.

inicio de los sntomas neurolgicos y su evolucin determinan la gravedad del proceso. La enfermedad de Niemann-Pick se diagnostica en el 8% de los lactantes que se evalan por colestasis; debe considerarse en todos los lactantes con colestasis, sobre todo en los que presentan esDiagnstico de la colestasis neonatal

plenomegalia o sntomas neurolgicos asociados. Se sospecha el diagnstico cuando se detectan clulas espumosas cargadas de lpidos en la mdula sea y el hgado. El gen mutado participa en el transporte intracelular de colesterol y causa la acumulacin de colesterol no esterifiAnn Nestl [Esp] 2008;66:109120

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cado en los lisosomas. El diagnstico se establece demostrando estas anomalas en fibroblastos cultivados. Cabe la posibilidad de establecer tambin un diagnstico molecular. Participan dos genes, NPC1 y NPC2, que permiten un diagnstico prenatal [27]. No se dispone de ningn tratamiento especfico. Trastornos de las mitocondrias Los trastornos de las mitocondrias pueden manifestarse como fallo heptico agudo neonatal, esteatohepatitis, colestasis o cirrosis con insuficiencia heptica crnica de inicio insidioso. Habitualmente, se presentan sntomas neuromusculares significativos, afectacin multisistmica y acidemia lctica. La hepatopata suele ser progresiva y por ltimo letal. Con la posibilidad del diagnstico gentico y prenatal, en los ltimos aos se han identificado varios trastornos moleculares (mutaciones en genes nucleares, como SCO1, BCS1L, POLG, DGUOK y MPV17 y eliminacin o reordenacin del ADN mitocndrico). El tratamiento mdico actual de las hepatopatas mitocndricas es en gran medida ineficaz y el pronstico es habitualmente ominoso. El papel del trasplante heptico en pacientes con insuficiencia heptica continua siendo mal definido por la naturaleza sistmica de la enfermedad, con posibilidad de afectacin de otros rganos que el hgado [28, 29]. Galactosemia La galactosemia se caracteriza por una deficiencia del metabolismo de la galactosa con resultado de una acumulacin de galactosa-1-fosfato. Es un trastorno autosmico recesivo y afecta a 1 caso de cada 35.000 recin nacidos en Europa. Los sntomas clnicos aparecen durante los primeros das de vida y entre ellos destacan vmito, ictericia, letargia, hepatomegalia e insuficiencia heptica en un beb amamantado o alimentado con una frmula lctea que contiene lactosa. Si se deja sin tratamiento, el proceso evoluciona rpidamente hacia una insuficiencia heptica y renal con sepsis causada por bacterias gramnegativas. Despus de varios das o semanas aparecen cataratas que se tornan rpidamente irreversibles. El diagnstico se basa en la deteccin de la acumulacin de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos (prueba de spot), medicin de la actividad de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa en los eritrocitos, determinacin de una deficiencia en una de las enzimas de la via metablica e identificacin de la mutacin gnica. En la va metablica de la galactosa participan los tres enzimas siguientes: (1) galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (el ms corriente); (2) galactocinasa; (3) uridin difosfato galactosa-4-epimerasa.
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El diagnstico precoz es importante con objeto de iniciar una dieta exenta de lactosa. La insuficiencia heptica desaparece en el curso de unos pocos das. La dieta libre de lactosa tiene que mantenerse por toda la vida. En caso contrario, aparecen durante la infancia complicaciones neurolgicas (disminucin de los rendimientos intelectuales con la edad) e hipogonadismo hipergonadotrpico (disfuncin ovrica). A pesar de una dieta estricta, las complicaciones a largo plazo, como retraso mental, dispraxia verbal, anomalas motoras e hipogonadismos, son frecuentes. Se ha sugerido que estas complicaciones pueden ser el resultado de la sntesis endgena de galactosa o de una galactosilacin anormal. Nuevas estrategias teraputicas destinadas a la prevencin de la produccin de galactosa-1-fosfato deben desarrollarse [30]. Tirosinemia de tipo I La tirosinemia de tipo I es un trastorno autosmico recesivo debido a la deficiencia del fumarilacetoacetato, una enzima implicada en el catabolismo de la tirosina. En la forma neonatal aguda, el inicio se produce entre 2 y 6 semanas de edad, con sntomas de insuficiencia hepatocelular entre los que destacan vmito, diarrea, ictericia, hipoglucemia, edema, ascitis y hemorragia. La septicemia es una complicacin frecuente. El diagnstico se confirma por la deteccin de cido -aminolevulnico y succinilacetona en la orina y por la medicin de la actividad enzimtica en los fibroblastos. El tratamiento se basa en una dieta con restriccin de tirosina y la administracin de NTBC [(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-ciclohexano-1,3-diona], que inhibe la tirosinoxidasa y evita la acumulacin de la succinilacetona txica [31]. A pesar de este tratamiento, algunos pacientes presentan hepatoma con elevacin de -fetoprotena y pasan a ser candidatos de un trasplante heptico [32]. El diagnstico prenatal se basa en el anlisis de los metabolitos, el estudio enzimtico o la deteccin de la mutacin cuando es conocida. Trastornos peroxisomales Numerosos trastornos peroxisomales ejercen un impacto sobre la sntesis de cidos biliares [33]. El sndrome de Zellweger, que se define por un nmero reducido de peroxisomas, se caracteriza por rasgos craneofaciales dismrficos, hipotona intensa, convulsiones, as como disfunciones hepticas y renales. Se observan hepatomegalia y colestasis con fibrosis progresiva. El diagnstico bioqumico se basa en el estudio de los cidos grasos de cadena muy larga. Este deterioro metablico resulta en la
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Ecografa Dilatacin de las vas biliares?

S Atresia biliar Colangitis esclerosante neonatal

No

Fig. 4. Algoritmo en el caso de deposicio-

nes muy claras o aclicas. El primer paso consiste en saber si las vas biliares estn dilatadas o no. En ausencia de obstruccin extraheptica, deben excluirse el sndrome de Alagille, la fibrosis qustica y la deficiencia de antitripsina 1. Si no se descubre una etiologa evidente, debe realizarse una biopsia heptica o una colangiografa.

Litiasis del conducto biliar comn Quiste coledociano

Excluir: Sndrome de Alagille Fibrosis qustica Deficiencia de antitripsina 1

Biopsia heptica Colangiografa

acumulacin de metabolitos txicos y daa a las clulas en fase de desarrollo. La enfermedad se transmite como rasgo autosmico recesivo. La mayora de los lactantes afectados por el sndrome de Zellweger fallecen en el curso del primer ao de vida como consecuencia de apnea o neumopata en relacin con una infeccin o una convulsin intratable. Sndromes de glucoprotenas deficientes de hidratos de carbono Los sndromes de glucoprotenas deficientes de hidratos de carbono (GDHC) son un grupo de trastornos de la sntesis de las glucoprotenas caracterizados por afectacin multivisceral. El sndrome de GDHC de tipo Ib se caracteriza por manifestaciones hepticas e intestinales (diarrea, vmito, hepatomegalia con fibrosis heptica) y la ausencia de afectacin neurolgica. La fibrosis heptica puede evolucionar hacia la cirrosis y la insuficiencia heptica [34]. Esta forma de sndrome de GDHC puede ser tratada satisfactoriamente con manosa por va oral. El diagnstico biolgico se basa en la demostracin de la glucosilacin anormal de las glucopotenas sricas, la medicin de las actividades de los enzimas leucocticos y mutaciones en los genes correspondientes. Existe una posibilidad de diagnstico prenatal del sndrome de GDHC. Colestasis neonatal transitoria La colestasis neonatal transitoria representa del 5 al 10% de las colestasis neonatales. A menudo recibe el nomDiagnstico de la colestasis neonatal

bre de hepatitis neonatal, si bien no se ha detectado ningn agente infectivo. La evolucin es siempre favorable hacia la resolucin. El diagnstico debe establecerse con cautela despus de un seguimiento cuidadoso. Cuando se realiza una biopsia heptica se observa una hepatitis de clulas gigantes multinucleadas, con leve proliferacin de los conductillos y fibrosis inflamatoria portal moderada [35]. El mecanismo es probablemente multifactorial: inmadurez de la secrecin de cidos biliares en el periodo neonatal, lesin fetal heptica (isquemia, infeccin), ayuno prolongado (nutricin parenteral) y posiblemente, factores genticos que predisponen a la colestasis [36]. Antes de establecer este diagnstico es necesario excluir las dems causas de colestasis neonatal.

Abordaje prctico del diagnstico de colestasis neonatal

En casos de sospecha de colestasis, el dato principal y ms importante en la evaluacin es el color de las deposiciones. Si las deposiciones son aclicas, la atresia biliar debe ser diagnosticada o excluida. Si se excluye una patologa obstructiva del rbol biliar extraheptico, el diagnstico de atresia biliar es probable. Deben efectuarse una colangiografa y una biopsia heptica. Si la va biliar no es permeable debe practicarse una intervencin de Kasai. Por el contrario, si la va biliar es permeable debe considerarse otro diagnstico y una posible colangitis esclerosante neonatal (fig. 4).
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Causa extraheptica

Ecografa Dilatacin de las vas biliares?

No Gamma GT normal Gamma GT elevada

Fig. 5. Algoritmo en el caso de deposiciones claras pero no aclicas. Debe descartarse la presencia de un obstculo extraheptico. En casos de nivel bajo de gamma GT son posibles una CIFP-1 o CIFP-2 y errores congnitos de la sntesis de bilis. En casos de nivel elevado de gamma GT debe excluirse el sndrome de Alagille, la fibrosis qustica y la deficiencia de antitripsina 1. Si ninguna etiologa es evidente debe realizarse una biopsia heptica y una colangiografa.

Ausencia de prurito

Prurito

Alagille Fibrosis qustica Deficiencia de antitripsina 1

Biopsia heptica: Proliferacin de conductos? Colangiografa

Error congnito de la sntesis de cidos biliares

CIFP-1 o CIFP-2

Anormal: Colangitis esclerosante? Normal: CIFP-3?

Atresia biliar Con objeto de no pasar por alto la atresia biliar debe considerarse lo siguiente: (1) La colestasis neonatal es una atresia biliar hasta que no se demuestre definitivamente lo contrario; (2) el diagnstico de atresia biliar es una urgencia; (3) no debe pensarse primero en la ictericia por lactancia materna; (4) preguntar a los padres el color de las deposiciones; (5) no debe suponerse que un crecimiento normal excluye una hepatopata grave; (6) no deben suspenderse las exploraciones despus de detectar citomegalovirus en la orina; (7) no debe pensarse que la bilirrubinemia es siempre muy elevada en la atresia biliar; (8) efectuar una biopsia heptica si el diagnstico es ambiguo; (9) organizar una colangiografa operatoria cuando no se ha excluido la atresia biliar y transcurre el tiempo. Si las deposiciones son claras pero no aclicas, las pruebas bioqumicas (relacionadas con las diversas causas de colestasis neonatal) o una biopsia heptica contribuirn al diagnstico. Son importantes parmetros diferentes, como la dilatacin de las vas biliares y el nivel de la actividad gamma GT (fig. 5).

Tratamiento de un nio colesttico

Aparte de un posible tratamiento especfico, el tratamiento de las consecuencias de la colestasis es importante para evitar complicaciones. La consecuencia principal es el deterioro de la absorcin de lpidos debido a la au118
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sencia de bilis en el intestino. La malabsorcin de vitaminas liposolubles puede resultar en hemorragia (deficiencia de vitamina K), raquitismo (deficiencia de vitamina D), neuropata (deficiencia de vitamina E) y enfermedad ocular (deficiencia de vitamina A). Las vitaminas liposolubles deben administrarse por va oral a dosis elevadas, siempre que la colestasis no sea demasiado grave y el nivel de vitaminas A, E y D se compruebe con regularidad. Si la colestasis es grave, o en caso de baja respuesta a la va oral, las inyecciones parenterales son imperativas. El deterioro de la absorcin de los lpidos y la colestasis pueden perjudicar gravemente el crecimiento. Las frmulas para lactantes enriquecidas con triglicridos de cadena media pueden mejorar la malabsorcin de grasas y la nutricin. En los lactantes colestticos, la ingestin de 180 a 200 caloras/kg/da puede ser necesaria y podra utilizarse la nutricin enteral para mantener el crecimiento. La administracin de cido ursodesoxiclico (un cido biliar hidroflico) es beneficiosa en la colestasis. Sus mecanismos precisos de accin no se conocen en todos sus extremos; se produce probablemente un enriquecimiento de la reserva de cidos biliares con cidos biliares ms hidroflicos y la estimulacin del flujo de bilis. Mejora los parmetros bioqumicos y controla la progresin de la fibrosis en la CIFP. Aunque su eficiencia no ha sido demostrada en otros sndromes colestticos, el cido ursodesoxiclico parece mejorar los parmetros bioqumicos y acelerar la eliminacin de la ictericia en la colestasis
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Colestasis

Disminucin del ujo biliar

Ausencia de bilis en el intestino

Aumento de sales biliares en el suero y el hgado

Fig. 6. Consecuencias de la colestasis. En

casos de colestasis, la disminucin del flujo biliar es responsable de un incremento de las sales biliares en el suero, lo que causa prurito y lesin heptica. La ausencia de bilis en el intestino da lugar a malabsorcin de lpidos y menoscabo del crecimiento; la malabsorcin de vitaminas liposolubles causa hemorragia (deficiencia de vitamina K), raquitismo (deficiencia de vitamina D), neuropata (deficiencia carencia de vitamina E) y enfermedad ocular (deficiencia carencia de vitamina A).

Malabsorcin de lpidos

Malabsorcin de vitaminas liposolubles Prurito Lesin de los hepatocitos

Crecimiento menoscabado

Hemorragia (K) Raquitismo (D) Neuropata (E) Enfermedad ocular (A)

neonatal transitoria. Su nico efecto secundario es la diarrea, que responde a la reduccin de la dosis. Se recomienda su administracin a una dosis de 20 mg/kg/da. El prurito es un sntoma debilitante en la colestasis grave, que se hace evidente nicamente a partir del segundo semestre de vida. El tratamiento ms eficaz es con rifampicina a la dosis de 5 a 20 mg/kg/da. Aunque su mecanismo de accin no se conoce a ciencia cierta, implica probablemente la inhibicin de la captacin de bilis por los hepatocitos y la induccin de enzimas microsmicas. El fenobarbital y la colestiramina son menos eficaces y poseen ms efectos secundarios. Deben efectuarse vacunaciones, especialmente si existe la probabilidad de un trasplante heptico futuro (fig. 6).

Conclusin

buena calidad de vida. Los resultados a largo plazo del trasplante son favorables, con una tasa de supervivencia en torno al 90% al cabo de 5 aos del trasplante. Sin embargo, se trata de una intervencin muy dificultosa, con muchas complicaciones quirrgicas y mdicas, como insuficiencia renal y enfermedad linfoproliferativa postrasplante. Se han desarrollado tratamientos mdicos especficos en algunos trastornos, como el tratamiento con NTBC en la tirosinemia de tipo I y con cido clico en los trastornos sintticos de los cidos biliares, tratamientos que permiten evitar el trasplante en la mayora de los casos. Exceptuando estos dos casos concretos, el nico tratamiento mdico posible para la colestasis es un tratamiento inespecfico con cido ursodesoxiclico. Los progresos recientes en el diagnstico gentico de las enfermedades colestticas podran permitir una mejor comprensin de los mecanismos fisiopatolgicos y el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas como el trasplante de hepatocitos o la terapia gnica.

El diagnstico precoz de la colestasis neonatal es importante si tenemos en cuenta la gravedad de la atresia biliar. El trasplante heptico ha cambiado espectacularmente el pronstico tanto de la atresia biliar como de una gran cantidad de otras enfermedades colestticas en nios. El progreso teraputico en patologa peditrica est vinculado esencialmente al trasplante heptico, que proporciona una buena probabilidad de supervivencia y una
Diagnstico de la colestasis neonatal
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