Prof.

Anderson Carniel

Capacidade que um frmaco/produto retm na manuteno de suas caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas, teraputicas e toxicolgicas desde o dia de sua manipulao/produo at a expirao de sua validade

OBJETIVOS

Determinao

das condies de armazenamento/ conservao Seleo do melhor material de acondicionamento e embalagem Determinao da cintica de degradao Determinao do prazo de validade

TIPOS

Estabilidade

Fsica Estabilidade Qumica Estabilidade Microbiolgica Estabilidade Teraputica Estabilidade Toxicolgica

FATORES QUE INTERFEREM

 Temperatura

Luz
Umidade Ar

Relativa

Bioburden
Material

de Acondicionamento Fatores intrnsicos (aspectos moleculares) Radiaes ionizantes Interaes

Tabela 1 - variao da constante de velocidade de velocidade decomposio de primeira ordem do cefaclor, com a dependente da temperatura temperatura, de forma que a cada Temperatura ( C ) 10 x kobs (s- ) 10 C de aumento na 30 1,785 temperatura, a constante de 40 3,653 velocidade de 50 7,640 decomposio aproximadamente o 60 16,90 dobro
o -5 1

Tabela II - Variao da constante de velocidade de decomposio do AAS com o pH

pH 0,53 1,33 1,80 2,48 2,99 4,04 5,05

k ( dia-1) 0,578 0,083 0,045 0,026 0,034 0,088 0,130

pH 6,00 6,98 8,00 9,48 10,50 11,29 12,77

k (dia-1) 0,120 0,100 0,130 0,321 1,970 13,70 530

Adio de antioxidantes, sequestrantes (quelantes)

Extratos vegetais, pigmentos metlicos utilizar sequestrantes

 gua

condio essencial para proliferao de microrganismos Utilizar conservantes antimicrobianos

-

Parabenos - Clorobutanol Cloroisotiazolinonas - Triclosan Imidazolidinil-urias - Poliis Etanol e lcool benzlico - c. Benzico, srbico

Designao Nipagim M

R Metlico

Nipagim A Nipazol M
Butil parasept

Etlico Proplico
Butlico

Tabela III: incompatilidades

Frmaco 1 Cloranfenicol Frmaco 2 Tetraciclinas Vitaminas Complexo B Hidrocortizona Kanamicina Heparina Fenobarbital Pentobarbital Tetraciclina Penicilina G Cefalexina Riboflavina ppt ppt Inativao ppt Alterao ppt

Tabela IV: incompatilidades e degradao

AAS + Lubrificantes* Isento cido esterico leo vegetal Talco Estearato de alumnio Estearato de clcio Estearato de magnsio

AAS + Outros **

k 0,790 0,380 2,03 4,73 5,93 8,40

0,123 Isento 0,133 10% cido hexmico 0,123 10% de hidrxido de alumnio 0,133 5% estearato de clcio 0,281 5% estearato de magnsio 0,986 10% trissilicato de magnsio 1,314

Hidrlise Oxidao Racemizao Isomerizao Polimerizao

Dimerizao

A importncia das radiaes ionizantes est na utilizao farmacutica como tcnica de esterilizao, aplicveis a formas farmacuticas como injetveis e oftlmicos. As espcies de radiaes mais empregadas so raios catdicos e raios gama. Entretanto deve-se ressaltar que apesar do tempo de exposio ser extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns frmacos como a insulina e tetraciclinas so facilmente destrudas. Por outro lado, a maioria dos antibiticos, corticosterides, soros e vacinas so resistentes.

PROTOCOLOS

 Estabilidade

de Longa Durao (Shelf Life)

Amostras em triplicata em TC (ambiente segundo ICH). Avaliaes em 0,7,14,21,28dd, 2, 3, 6, 9 e 12mm

 Estabilidade

acelerada (Stress Test)

Amostras em triplicata em TC 40,0 C Cmara Climtica, e Refrigerador TC 2, 0 8,0C. Avaliaes em 0,7,14,21,28 dd, 2, 3, 6 meses

 Estabilidade

em Ciclos

Amostras em triplicata nas temperaturas j definidas, mas com intervalos de 24h X 24h entre os extremos de temperatura

 Estabilidade

de acompanhamento

Avaliao de estabilidade quando o produto j se encontra no mercado, com partidas j liberadas. Trata-se da Estabilidade de follow-up

FORMULAES

O produto final, alm do princpio ativo, necessita do emprego de excipientes que garantam dentre outras exigncias, a estabilidade da formulao: Conservantes antimicrobianos Estabilizantes Corantes e flavorizantes Diluentes Espessantes Aglutinantes Lubrificantes - Anti-oxidantes - Sequestrantes - Co-solventes - Corretores de pH - Tensoativos - Ag. suspensor - Ag. tonicidade

 Sinais

de Instabilidade

Solues e suspenses: aparncia, pH, cor, odor, limpidez (sol.) Cremes, pomadas e gis: aparncia, cor, homogeneidade, odor, pH, viscosidade, perda de peso, potncia Comprimidos: aparncia, friabilidade, dureza, cor, odor, umidade e dissoluo Aerossis: potncia, dose liberada por vez, perda do propulsor, presso, corroso da vlvula.

 Proposta

1 Emulso Cera autoemulsionante 5,0% leo de macadmia 2,0% Glicerina 2,0% Lanolina etoxilada 3,0% leo mineral 0,2% gua purificada q.s.p 100,0% COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE....

 Proposta

2: Gel vaginal Nistatina 0,25% Base geleificante 0,5% Propilenoglicol 5,0% EDTA 0,1% Trietanolamina 0,23% gua destilada q.s.p 100,0% COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE.....

 Suspenses;

Supositrios;
Xaropes; Comprimidos;

Drgeas;
Solues

orais; Solues domissanitrios.

CINTICA

degradao de ativos em produtos normalmente ocorre em cinticas:

Ordem Zero
Ordem Primeira

O PRAZO DE VALIDADE avaliado dentre outros parmetros pelo TEOR de ativos que deve estar em at 90% do declarado inicialmente

 Ordem Zero Degradao de ativos ocorre de maneira INDEPENDENTE de sua concentrao inicial Trata-se de uma equao de primeiro grau onde f(x) = y = ax + b ; ou seja; Cf = Ci k.t

 Ordem Primeira Degradao de ativos ocorre de maneira DEPENDENTE de sua concentrao inicial Trata-se de uma equao exponencial onde: f(x) = ex , que logaritmizando transformamos numa reta, ou seja: ln Cf = ln Ci k.t

 Exerccio

1 Uma suspenso de ibuprofeno, possui concentrao inicial de 600mg/5mL, com constante de velocidade de degradao de 0,02mg/mL/dia. Sabe-se que o frmaco em questo degrada de maneira independente de sua concentrao inicial. Calcule: a) Concentrao final aps 3 meses b) Concentrao final aps 6 meses c) Prazo de validade

 Exerccio

2 Um shampoo de cetoconazol 2% apresenta k = 0,01mg/mL/dia. Sabe-se que o mesmo se degrada por cintica de ordem zero. Calcule quanto foi degradado em 1 ano e se nesse perodo o produto j se encontrado vencido.

 Exerccio

3 Frmaco Y---------------------------------- 0,2% Emulso base O/A--------------q.s.p 100,0% Calcule a concentrao final aps 1 e 2 meses, considerando que o frmaco se degrada de maneira dependente de sua concentrao inicial, com k = 0,003mg/g/dia, e calcule tambm o prazo de validade.

 Exerccio

Construa os esquemas grficos para os exerccios anteriores.

DIAGRAMA DE ESTABILIDADE