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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(7):461466

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n me dica continuada Formacio

ticos y farmacodina micos para la lectura interpretada Aspectos farmacocine $$ del antibiograma
a Francisco Soriano-Garc
blica, Escuela Universitaria de Fisioterapia de la Organizacio n Nacional de Ciegos Espan oles (ONCE), Madrid, Espan a Salud Pu

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

R E S U M E N

culo: Historia del art Recibido el 18 de enero de 2010 Aceptado el 3 de febrero de 2010 On-line el 9 de abril de 2010 Palabras clave: Puntos de corte tica Farmacocine Farmacodinamia

gicos y La lectura interpretada del antibiograma se basa fundamentalmente en datos microbiolo micos. La informacio n microbiolo gica separa las cepas bacterianas en aquellas que no tienen farmacodina ticos y las que s los tienen. Con esta informacio n y al tratar los mecanismos de resistencia a los antibio metros farmacocine ticos de cada antimicrobiano es posible realizar aproximaciones farmacodina para xito o el fracaso del antibio tico en una determinada infeccio n. Numerosos micas que puedan predecir el e ndices farmacodina micos que se asocian al e xito estudios realizados han permitido seleccionar 3 utico de los antibio ticos: tasa de concentracio n ma xima/concentracio n m nima inhibitoria (CMI), terape rea bajo la curva/CMI y tiempo en que las concentraciones superan la CMI del pato geno. La tasa de a n de Monte Carlo permite calcular el punto de corte de sensibilidad para cada antibio ticosimulacio nicos microorganismo y buscar una probabilidad superior al 90% para alcanzar el objetivo. Los criterios cl an conrmar los puntos de corte o, en caso contrario, obligara n a su reconsideracio n. deber a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2010 Elsevier Espan

Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of interpretive reading of the antibiogram

A B S T R A C T

Keywords: Breakpoints Pharmacokinetics Pharmacodynamics

The interpretative reading of the antimicrobial susceptibility test is mainly based on microbiological and pharmacodynamic data. Microbiological information splits bacterial strains into those having antimicrobial resistance mechanisms and that do not. With this information, and using the pharmacokinetic parameters of each antimicrobial it is possible to make pharmacodynamic approaches to predict antibiotic success or failure in an infectious process. Many studies have emphasized the usefulness of three pharmacodynamic indexes associated with therapeutic success: rate maximum concentration/MIC (Cmax/MIC), area under de curve /MIC (AUC/MIC) ratio, and time to concentration excess MIC (T 4 MIC). The Monte Carlo simulation enables the susceptibility breakpoint to be calculated for each antibioticmicroorganism, trying to achieve its target with a probability greater than 90%. Clinical data should conrm the susceptibility breakpoints or, if not, these breakpoints should be to be reconsidered. a, S.L. All rights reserved. & 2010 Elsevier Espan

n Introduccio cnica in vitro relativamente sencilla El antibiograma es una te de llevar a cabo. En esta, bajo determinadas condiciones estandarizadas, un microorganismo es expuesto a un antimicroodo de biano y se anota el efecto observado tras un per n. Los resultados obtenidos pueden variar de manera incubacio n las condiciones experimentales, y cualesquieconsiderable, segu n muy alejadas de las existentes ra que estas sean siempre estara in vivo, en el propio foco infeccioso. No obstante, el antibiograma
$$ n acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada Nota: Seccio articulo en: http://www.elsevier.es/eimc/formacion nico: fsoriano9@yahoo.com Correo electro

n u til, acumulable y ofrece, por lo general, una informacio cilmente comparable con datos histo ricos de nuestro propio fa laboratorio o de otros1. nimas de un El conocimiento de las concentraciones m tico necesarias para inhibir (concentracio n m nima inhibiantibio n bactericida m nima) un toria [CMI]) o matar (concentracio culo bacteriano en condiciones estrictas de determinado ino n tiene un gran intere s y utilidad microbiolo gica2. estandarizacio s, la vigilancia de la sensibilidad a trave s del tiempo tiene Adema s epidemiolo gico, como se ha observado, por asimismo intere n de la sensibilidad de Streptococcus ejemplo, en la evolucio pneumoniae a los antimicrobianos. n en el laboratorio para la El antibiograma implica su realizacio n y el informe. Todos estos procesos conllevan una interpretacio

a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2010.02.005

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s y serie de actuaciones sobre las que es preciso investigar ma alcanzar el mayor consenso posible. s importantes en la realizacio n del Una de las variables ma culo para exponer al o del ino antibiograma es elegir el taman antimicrobiano. Se conoce que los valores de la CMI pueden variar n la densidad del ino culo, el antibio tico y considerablemente segu el microorganismo expuesto312. Aunque algunos autores13 han culo como un artefacto in vitro con pocas considerado el efecto ino nicas, otros han demostrado su relevancia en consecuencias cl n3,79,14 e incluso se han hecho animales de experimentacio uticas basadas en este feno meno real3,4,7,9,1517. propuestas terape Una vez realizado el antibiograma y conocida la CMI de un tico determinado frente a un pato geno aislado es preciso antibio rminos de sensibilidad o resistencia interpretar esta CMI en te sicamente se han mediante los llamados )puntos de corte*. Cla gico, denido 3 criterios que pueden no coincidir: 1) microbiolo mico y 3) cl nico18. 2) farmacodina gico (corte epidemiolo gico o del )tipo 1. Criterio microbiolo mero de aislados salvaje*). Basado en el estudio de un gran nu n que no se describe el punto de corte que separa la poblacio posee mecanismos de resistencia adquiridos o seleccionados a tico determinado o a antimicrobianos que tengan el un antibio n (poblacio n salvaje) de la del mismo mecanismo/lugar de accio resto. mico (corte farmacodina mico). Los datos 2. Criterio farmacodina obtenidos que utiliza este criterio se basan en estudios de n en animales, que se laboratorio, incluidos modelos de infeccio n de te cnicas extrapolan a humanos mediante la utilizacio ticas o estad sticas. El punto de corte se elige matema nalmente teniendo en cuenta las concentraciones del anti s de los ndices farmacodina micos microbiano calculado a trave que predicen la ecacia in vivo. nico (corte cl nico). Los puntos de corte se derivan 3. Criterio cl nicos prospectivos en humanos en donde se de estudios cl n con la CMI del pato geno. Este punto compara la evolucio a las cepas en 2 grandes grupos: aque llas en de corte separar a una alta probabilidad de e xito terape utico y donde existir llas en que ser a ma s probable observar un fracaso. aque nicos, se Debido a las muchas limitaciones de los estudios cl s para conrmar o considera que estos criterios deben servir ma no los puntos de corte establecidos, teniendo en cuenta gicos y farmacodina micos. Si las tasas los criterios microbiolo utico son superiores a las predecidas con los de fracaso terape gicos y farmacodina micos, e stos deben ser datos microbiolo obligatoriamente revisados. n de El punto de corte seleccionado para cada combinacio tico-microorganismo debe basarse en el uso adecuado de antibio los 3 criterios antes denidos18,19. Algunos autores han indicado rmino )punto de corte* deber a utilizarse so lo para el que el te valor nal seleccionado, mediante el aprovechamiento de toda la n obtenida de todos los criterios utilizados y que informacio n para el informe nal que realizara el laboratorio de servira a18. microbiolog micos y cl nicos es posible Al utilizar criterios farmacodina categorizar un aislado bacteriano como: 1) sensible, la cepa se n de antimicrobiano que esta asociada inhibe por una concentracio xito terape utico; 2) intermedia, la a una alta probabilidad de e n de antimicrobiano cepa es inhibida por una concentracio utico incierto, y 3) resistente, asociada a un efecto terape n de la cepa bacteriana es inhibida por una concentracio antimicrobiano asociada a una alta probabilidad de fracaso utico18. La categor a sensible implica que el aislado es terape n habitualmente alcanzada por el inhibido por la concentracio

rmaco cuando se administra a la dosis habitual. La categor a fa n pro ximas a las intermedia incluye aislados cuyas CMI esta concentraciones generalmente alcanzadas en sangre y tejidos, utica puede ser inferior a la presentada pero cuya respuesta terape a implica que podr a por las cepas sensibles. Esta categor nica en lugares corporales donde los obtenerse ecacia cl rmacos se concentran (orina, bilis, etc.) o cuando pueda fa s alta de la habitual. La categor a resistente utilizarse una dosis ma implica que el aislado no es inhibido por las concentraciones n de dosis habituales generalmente alcanzables con la utilizacio rmaco o cuya CMI cae dentro del rango para el que se han del fa cos de resistencia y que la ecacia descrito mecanismos espec nica contra el aislado no se ha demostrado de manera able en cl uticos18. estudios terape

tica Farmacocine tica es la ciencia que estudia la absorcio n, la La farmacocine n, el metabolismo y la eliminacio n de los fa rmacos. Es distribucio rmaco a trave s de nuestro organismo1,2,20. el )movimiento* del fa Tanto la farmacocinetica como la farmacodinamia requieren a estandarizada que conceptos bien denidos y terminolog n perio dica21. precisan de actualizacio ticos que se administran por v a oral es Para los antibio importante conocer la biodisponibilidad absoluta y la variabilidad n digestiva. So lo la fraccio n libre (free) del fa rmaco en la absorcio gicamente activa, por lo que se recomienda utilizar es microbiolo lculos farmacocine ticos. Para este valor (con el prejo f) en los ca n del fa rmaco es preciso determinar las conocer la distribucio ricas ma ximas (Cma s de la adminisconcentraciones se x) despue n de una determinada dosis, el tiempo requerido para tracio n, la semivida se rica, la tasa de unio n a alcanzar esta concentracio nas y capacidad de difundir a diferentes tejidos, humores prote quido intersticial) e incluso intracelularmente. Es importante (l metros farmacoci alar la necesidad de especicar si los para sen ticos de un fa rmaco determinado se han obtenido durante el ne s de la administracio n de una estado estacionario (ee) o despue nica20,21. En el caso de que se vayan a utilizar dosis dosis u ltiples de antibio tico es preferible utilizar los para metros mu ticos obtenidos durante el ee. farmacocine ricas de fa rmaco libre en Al integrar las concentraciones se n con el tiempo, puede calcularse el a rea bajo la curva relacio (ABC) que suele expresarse en mg h/l. El ABC obtenida depende lo de la dosis administrada, sino de la v a, y existe una clara no so n entre este para metro y la biodisponibilidad (biodisponirelacio bilidad absoluta ABCruta/ABCi.v.). Una vez alcanzada la Cma x se n de las producen 2 procesos que conducen a la disminucio n del fa rmaco. El primer concentraciones y a la ulterior eliminacio n del fa rmaco en el sistema proceso se debe a la dilucio n a los tejidos fa cilmente accesibles circulatorio y a la distribucio (fase a). El segundo proceso (fase b) es consecuencia de la n20. La distribucio n de los fa rmacos desde el compartieliminacio a mento vascular al espacio extracelular (donde ocurren la mayor sticas de e stos (peso de las infecciones) depende de las caracter n a prote nas, hidrolia o lipolia) y puede molecular, unio n (Vd). cuanticarse al determinar el volumen de distribucio ste es un factor que relaciona la cantidad de fa rmaco en el E n se rica determinada en el ee y se organismo con la concentracio expresa en l/kg20. ticos (aminogluco sidos o vancomicina) no Algunos antibio n en el organismo y se eliminan pra cticamente tienen alteracio a renal. Otros antibio ticos se metabolizan, inalterados por v gado, donde existe una capacidad limitada generalmente en el h y, por tanto, saturable. Si las concentraciones no son excesivas, el rmaco se metaboliza y la farmacocine tica sigue un modelo fa

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lineal. Sin embargo, si las concentraciones superan la capacidad lica del h gado, el fa rmaco se acumula con lo que pueden metabo ricas y tisulares muy elevadas que alcanzarse concentraciones se xicos20. Otras veces, adema s de pueden dar lugar a efectos to tico, puede implicarse el producirse un aclaramiento (CL) hepa rbol biliar (ceftriaxona) o el intestino (azitromicina). El propio a ticos puede conducir a transformaciometabolismo de los antibio n de fase I) o a su conjugacio n nes del medicamento (reaccio culas del hue sped (reaccio n de fase II). En el primer con otras mole n, la activacio n o la caso se puede producir la inactivacio n en otra sustancia con actividad mayor, menor o igual conversio a la del compuesto original20. Estas reacciones ocurren generalmente bajo el control del sistema citocromo P-450 que a su vez ticos (rifampicina) y conducir puede activarse por algunos antibio rmacos, tanto a un aumento del metabolismo de otros fa ticos como de otro tipo, como los estro genos (incluidos antibio los anticonceptivos). Las reacciones de fase II generalmente inactivan el medicamento aunque, ocasionalmente, pueden rmaco conjugado se excreta aumentar su actividad. Cuando un fa n enterohepa tica al intestino se puede producir una recirculacio n y absorcio n posterior del compuesto original20. con liberacio n de los fa rmacos puede obedecer a una cine tica La eliminacio n de primer orden, lo que implica que la tasa de eliminacio n se rica y, por tanto, esta es proporcional a la concentracio n se rica de los cambiando continuamente. La concentracio ticos que se eliminan de esta forma, que son la mayor a, antibio n con el tiempo de forma exponencial. El CL disminuye en relacio de estos se dene como el resultado de dividir la tasa de n en relacio n con la concentracio n se rica: CL eliminacio n del fa rmaco/concentracio n se rica20. (en l/h) tasa de eliminacio rmacos se pueden eliminar mediante una cine tica de Otros fa n a tasa constante, indepenorden 0 que implica una eliminacio n20. Unos pocos fa rmacos pueden dientemente de su concentracio n, incluso a concentraciones saturar sus mecanismos de eliminacio n se rica disminuye bajas, y como resultado la concentracio n con el tiempo20. linealmente en relacio rico se relaciona tanto con el Vd como con la vida El CL se rica). Por tanto, un fa rmaco media (CL 0,693 Vd/semivida se ma s en eliminarse cuando se distribuya en un gran tardara volumen o posea una larga vida media20. n renal puede tener lugar por ltracio n glomeLa eliminacio n tubular o difusio n pasiva. Cuando exista algu n rular, secrecio que tomar en consideracio n la grado de insuciencia renal habra a de eliminacio n preferente del fa rmaco con objeto de realizar, v n ajuste de la dosis para evitar su acumulacio n20. si es preciso, algu tico y como conclusiones, Desde el punto de vista farmacocine debemos tener en cuenta que la dosis y el Vd determinan la Cma x, n y la eliminacio n, el ABC y la Cma la dosis, la absorcio x; mientras n se correlaciona con el tiempo en que se que la eliminacio ricas. mantienen las concentraciones se ticos de El conocimiento de los diferentes aspectos farmacocine cada uno de los antimicrobianos es esencial para inferir las tico determinado llegue al foco posibilidades de que un antibio tico se va a encontrar con una infeccioso. En este foco el antibio serie de condiciones )medioambientales* (pH, potencial de n, cantidad y estado metabo licos del microorgaoxidorreduccio rmaco, etc.) nismo, presencia de sustancias inactivadoras del fa ste20. que pueden condicionar la actividad de e

como sobre las ce lulas del hue sped organismos (diana), as (toxicidad)1,2,20. n se Es importante tener en cuenta que esta interaccio establece, o se puede establecer, entre el antimicrobiano y el microorganismo causante del cuadro infeccioso, pero inexorable entre el antibio tico y la ora saprota de mente se establecera n de disbacteriosis, as cada individuo. Esto explica la aparicio n de mutantes resistentes entre la ora saprota. como la seleccio ticos pueden inhibir el crecimiento y la multiplicaLos antibio n de los microorganismos (efecto bacteriosta tico) o pueden cio destruirlos (efecto bactericida). La diferencia de actividad suele n del antimicrobiano, estar relacionada con el mecanismo de accio n con la concentracio n2. Es importante resaltar que pero tambie ticos ejercen actividad antimicrobiana cuando muchos antibio s de una corta exposicio n al mismo, la concentracio n de despue n o este ha desaparecido o ha disminuido por inactivacio n (efecto postantibio tico [EPA])2. Todos los antibacteeliminacio rianos producen EPA in vitro cuando las bacterias grampositivas sensibles, como estalococos y estreptococos, se exponen a los ticos2. Los bacilos gramnegativos pueden presentar un EPA antibio ticos que inhiben la prolongado cuando se exponen a antibio ntesis de prote nas o de a cidos nucleicos, como los aminoglus sidos, las uoroquinolonas, las tetraciclinas, los macro lidos, el co cloranfenicol y la rifampicina2. En contraste, los bacilos gramnegativos muestran un EPA corto o inexistente cuando se exponen a ticos betalacta micos2. La u nica excepcio n son las carbapeantibio nemas que producen un EPA prolongado frente a Pseudomonas aeruginosa2,22. ticos ma s o menos Se han descrito otros efectos de los antibio a de e stos no ha arrojado informacio n persistentes, pero la mayor til para predecir la ecacia de que pueda ser verdaderamente u stos18. La demostracio n de un EPA in vitro requiere su validacio n e en un modelo animal porque el efecto persistente observado in vitro puede estar ocasionalmente ausente in vivo18. n tanto de La actividad de un antimicrobiano puede ser funcio n como del tiempo de actuacio n sobre un su concentracio sticas determinado microorganismo2,23. Basados en estas caracter ticos se han clasicado en 2 grupos: 1) antimicrobianos los antibio con actividad )dependiente del tiempo* y 2) antimicrobianos con n* (tabla 1). actividad )dependientes de la concentracio El primer grupo comprende aquellos antimicrobianos que muestran una capacidad bactericida saturada y ligada al tiempo n. El efecto bactericida puede ocurrir a concentraciode exposicio geno, frecuentemente nes ligeramente superiores a la CMI del pato alrededor de 45 veces la CMI, sin que esta actividad mejore sustancialmente al aumentar las concentraciones2. En este grupo n se incluyen muchos antibio ticos que tienen un efecto tambie tico. predominantemente bacteriosta

Tabla 1 n de los antimicrobianos segu n su efecto antibacteriano Clasicacio n Dependientes de la concentracio sidos Aminogluco Daptomicina Telitromicina Metronidazol Fluoroquinolonas Dependientes del tiempo Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemas Monobactamas Clindamicina Vancomicina Eritromicina Azitromicina Claritromicina Linezolid Doxiciclina Tigeciclina Quinupristina/dalfopristina

Farmacodinamia n de los medicamentos La farmacodinamia estudia la interaccio sped, la )fuerza de los fa rmacos*. En el caso de los con el hue ticos, la farmacodinamia estudia el efecto sobre los microantibio

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constituido por aquellos antimicrobianos El segundo grupo esta cuyo efecto bactericida se maniesta a concentraciones por encima s cuanto mayor es la de la CMI del microorganismo, tanto ma n2. Muchos de estos antibio ticos tienen adema s un concentracio importante EPA, lo que le conere importantes ventajas farmaco micas. dina

n, y se requieren entre el 20-50% del intervalo de dosicacio s altos para cefalosporinas y ma s bajos para valores ma carbapenemas2,18,44. Aunque un determinado microorganismo pueda presentar una s elevada que la poblacio n )salvaje* en el tratamiento CMI algo ma micos, es posible conseguir e xito terape utico con betalacta mediante el aumento de la dosis con lo que se consigue un ste es el s prolongado. E tiempo por encima de la CMI (T 4 CMI) ma caso del tratamiento de infecciones por neumococos con sensi micos que pueden responder bilidad disminuida a los betalacta con una dosis mayor del antimicrobiano. micos, En el tratamiento de la otitis media aguda con betalacta lidos y cotrimoxazol se ha demostrado una ecacia superior macro al 80% cuando el f T 4 CMI era mayor del 4060% del intervalo de n2,45,46. Este para metro tambie n se ha correlacionado dosicacio ticos, como monobactamas, con la ecacia de otros antibio lidos y clindamicina47,48. macro El tipo de microorganismo infectante es una variable impor lisis farmacodina mico. Por ejemplo, algunas tante para el ana cicas pueden responder a antibio ticos betainfecciones estaloco micos con para metros de T 4 CMI menos favorables2. Este lacta ticos hecho parece deberse al EPA mostrado por estos antibio genos. frente a estos pato ndice independiente de los otros El T 4 CMI no es siempre un tico por v a i.v. y mencionados. Cuando se administra un antibio ndices farmacodina micos de de forma intermitente (bolo) los n interrealacionados. T 4 CMI, ABC/CMI y tasa de Cma x/CMI esta lo hace tambie n el ABC/CMI y la Conforme el T 4 CMI aumenta, as tasa Cma x/CMI.

ndices farmacodina micos relacionados con ecacia Principales utica terape 1. Tasa de Cma x/CMI ndice se ha validado en el tratamiento con antibio ticos de Este n bactericida )dependientes de la concentracio n*, como accio sidos y las uoroquinolonas2,24. En el caso de la los aminogluco gentamicina, las tasas superiores o iguales a 10 se han a correlacionado con ecacia en el tratamiento de la neumon nosocomial25 y las tasas superiores o iguales a 8 se han correlacionado con ecacia en el tratamiento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada con gentamicina y tobramicina26. n en el trataIgualmente, se ha obtenido buena correlacio miento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada con ciprooxacino cuando la tasa alcanzada era superior o igual a como en infecciones graves adquiridas en la comunidad 826, as tratadas con levooxacino con tasas superiores o iguales a n de cocientes o ptimos no so lo se 12,227. La obtencio utica, sino con un menor riesgo correlaciona con ecacia terape n de mutantes resistentes y disminucio n de la de seleccio toxicidad20,28. 2. Cociente del ABC/CMI ndice tambie n se correlaciona con la actividad bactericida Este ticos )dependientes de la concentracio n*2. Existen de antibio nicos que apoyan la necesidad de obtener cocientes datos cl del ABC/CMI superiores o iguales a 125 (o f ABC/CMI 4 75) en as graves por bacilos gramnegativos tratadas con neumon a adquirida en el ciprooxacino29. En pacientes con neumon n se ha observado hospital tratados con levooxacino tambie que una tasa del ABC/CMI superior o igual a 87 (o f ABC/CMI 4 62) se correlacionaba con ecacia30. Tasas similares obtenidas con otras uoroquinolonas se han asociado igualmente con ecacia en el tratamiento de agudizaciones de bronquitis nicas31,32. cro n y datos Estudios in vitro en animales de experimentacio nicos indican que las tasas f ABC/CMI de 2534 son cl n bacteriana en neumon a neumopredictivas de erradicacio cica adquirida en la comunidad3339 y las tasas f ABC/CMI de co n del riesgo de 100120 parecen asociarse a una disminuacio n de mutantes resistentes a las uoroquinolonas34. En seleccio el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por Staphylococcus aureus tratadas con vancomicina se ha descrito que las tasas del ABC/CMI superiores a 350 se correlacionaban con ecacia40. ticos cuya ecacia se correlaciona con este ndice Otros antibio son la azitromicina, la telitromicina, las tetraciclinas, los ptidos, la quinupristina/dalfopristina y el linezolid4143. glucope ctico de los antibio ticos )dependientes de la Un aspecto pra n* es que pueden administrarse en dosis altas y a concentracio stos largos intervalos (cada 12 o 24 h) ya que muchos de e n se correlaciona no presentan un marcado EPA. Esta dosicacio lo con ecacia terape utica sino, como en el caso de los so sidos, a una menor toxicidad28. aminogluco 3. Tiempo por encima de la CMI (f T 4 CMI) ndice es el que ma s se correlaciona con la ecacia de Este ticos cuya actividad bactericida es ma s )dependiente antibio ticos betalacta micos se considera del tiempo*. Para antibio geno deseable alcanzar un tiempo que exceda la CMI del pato

puede ayudar la farmacodinamia para la interpretacio n En que nica del antibiograma? cl ltimos 10 an s, un os se viene utilizando, cada vez ma En los u tico descrito hace alrededor de 25 an os49 que modelo matema metros farmacocine ticos y la incorpora la variabilidad en los para n natural de los valores de CMI en una poblacio n distribucio bacteriana (Monte Carlo). Muchos expertos deenden que esta cnica permite establecer mejor los puntos de corte basados en te ndices farmacodina micos y que tambie n puede ser u til para n de la resistencia a los antimicrobianos y mejorar la deteccio menes terape uticos ma s o de reg facilitar, por tanto, el disen n de Monte Carlo es adecuados50. De hecho, la simulacio ampliamente utilizada por el EUCAST y, en menor medida, por los CLSI19,51. n de Monte Carlo requiere ecuaciones diferentes La simulacio ticos51,52. para clases diferentes de antibio micos: Betalacta f %T 4 CMI Ln Dosis 1-UP Vee 100 Vee CMI CLT t

n de tiempo en que la Donde f %T 4 CMI es la proporcio n se rica libre permanece por encima de la CMI; Ln es concentracio tico (mg) el logaritmo natural; dosis es la dosis del antibio a i.v. intermitente en bolo; UP es la fraccio n administrado por v rmaco unido a prote nas en suero humano; Vee es el Vd del del fa antimicrobiano en ee (l/kg); CLT es el CL corporal total (l/h) y t es el intervalo entre dosis (h). sidos: Aminogluco Cmax Dosis=Vee  CMI CMI

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xima concentracio n alcanzada en Donde la Cma x/CMI es la ma tico (mg) y Vee es el Vd en suero (mg/l), dosis es la dosis de antibio ee (l/kg). Fluoroquinolonas: ABC0-24 CMI n se rica-tiempo desde Donde ABC0-24 es el ABC de concentracio 0 a 24 h (mg h/l). micos han permitido concluir Diferentes estudios farmacodina ndices farmacodina micos se correlacionan mejor con ecacia que utica. La tabla 2 muestra los antibio ticos cuya ecacia se terape ndice farmacodina mico determinado. Es de notar que asocia a un cticamente todos los antimicrobianos cuya ecacia se asocia al pra ndice del ABC/CMI presentan un EPA moderado o prolongado. Mediante las herramientas que la farmacodinamia pone en lisis de los posibles nuestras manos es posible realizar un ana a obtenerse al variar el objetivo por alcanzar resultados que podr en fracciones desde el 0-100% lo que, indirectamente, se con los valores de CMI de los pato genos. De esta correlacionara l ser a la CMI ma xima para que, con forma es posible denir cua metros farmacocine ticos del antibio tico, se consiguiera los para s del 90% de probabilidad de alcanzar el objetivo y, de esta ma forma, poder jar el punto de corte de sensibilidad. La cifra del nicamente, pero se 90% es arbitraria y no se ha validado cl considera que los valores por debajo de este porcentaje pueden n signicativa de la ecacia del asociarse a una disminucio tico18. La simulacio n de Monte Carlo es, hoy en d a, una antibio herramienta imprescindible para determinar los puntos de corte de sensibilidad antimicrobiana53,54. Conviene tener en cuenta las limitaciones de las simulaciones micas ya que, la mayor a de e stas, proceden de farmacodina n y ma s estudios realizados en animales de experimentacio nicos36,51. Los para metros farmacocine raramente de ensayos cl n casi siempre referidos a sangre y se ticos que se emplean esta sicamente en voluntarios sanos, aunque esto han realizado ba a no ser un factor limitante55. Los ndices farmacodina micos, podr solos, no son sucientes para garantizar la curacio n cl nica y por s n bacteriolo gica. En un estudio que incluyo un buen la erradicacio mero de pacientes con neumon a nosocomial tratados con nu

s de analizar 18 covariables se observo que levooxacino y despue n bacteriolo gica la probabilidad de conseguir la erradicacio a no solo de obtener una tasa del ABC/CMI adecuada, depend n del proceso sino de la edad del paciente44. La localizacio tica, infeccioso, en donde claramente inuye la farmacocine nica del a un papel primordial en la ecacia cl desempen antimicrobiano, como se ha demostrado en pacientes tratados ptimo con levooxacino en donde, a pesar de obtenerse un o ndice de la Cma x/CMI, las probabilidades de alcanzar el objetivo variaron desde el 100% en infecciones urinarias al 75% en infeccciones de la piel y de los tejidos blandos27. Si bien la farmacodinamia es una herramienta de extraordinicos, microbiolo gicos y nario valor, precisa de datos cl conocimiento de mecanismos de resistencia microbiana para utica. modular y seleccionar la mejor alternativa terape

a Bibliograf
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Tabla 2 ndices farmacodina micos asociados a ecacia terape utica y efecto postantibio tico I ndice I f %T 4 CMI Antimicrobiano Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemas Linezolid Doxiciclina Tigeciclina Fluoroquinolonas Clindamicina Azitromicina Claritromicina Telitromicina Vancomicina sidos Aminogluco Daptomicina Metronidazol Quinupristina/dalfopristina EPA nimo M nimo M nimo M nimo M Moderado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado Prolongado

ABC024/CMI

ABC024/CMI y Cma x/CMI

rea bajo la curva; Cma ricas ma ximas; CMI: concenABC: a x: concentraciones se n m nima inhibitoria; EPA: efecto postantibio tico; f: prejo de fraccio n libre tracio n inhibitoria m nima. (free); T 4 CMI: tiempo por encima de la concentracio El ndice farmacodina mico que predice su ecacia depende del organismo y el tipo de modelo animal.

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