1

INTRODUO
O universo da nanotecnologia se expande em ritmo crescente, com um
fluxo de investimentos intenso. Pases como os EUA tm destinado a esse ramo de
pesquisa mais dinheiro do que aplicaram em qualquer outra iniciativa desde o
programa Apollo, na dcada de 60, que levou o homem Lua[1]. Em 2007 estima-
se que os Estados Unidos tero um gasto de 1,2 bilhes de dlares em pesquisa
de desenvolvimento de nanomateriais. O Japo tem investido em proporo quase
equivalente. Os pesquisadores chineses aderiram de tal forma a essa nova
dimenso da cincia que, no ano passado, a China assumiu a liderana na
publicao de artigos cientficos sobre o tema. A fundao Nacional de Cincia dos
Estados Unidos estima que em 2015 o mercado mundial de nanotecnologia
movimentar 1 trilho de dlares[1].
Todas as naes desenvolvidas ou em desenvolvimento tm programas
de desenvolvimento e pesquisa em nanotecnologia, com oramentos crescentes
(Figuras 1.1 e 1.2) e do mesmo nvel que a biotecnologia, tecnologia da informao
e meio ambiente[1]. O resultado destes investimentos para a sociedade vem em
forma de melhoria na qualidade de vida, e principalmente na gerao de novos e
melhores empregos. Embora ainda no haja a prevalncia dos setores
tecnologicamente mais avanados na gerao de empregos e no dinamismo
regional, a sinalizao nos segmentos mais dinmicos justamente no sentido de
que estes iro adquirir papel cada vez mais relevante nas prximas dcadas. Os
pases mais desenvolvidos esto se preparando ativamente para isso[2].
A nanotecnologia j vem sendo empregada em muitas indstrias[3]. A
indstria de tecidos, atravs de alteraes na estrutura molecular de fibras,
consegue produzir tecidos, que dificilmente se molham, pois repelem a gua.
A indstria de eletro-eletrnico (celulares, cmeras, etc.) usa visores mais
econmicos, e com propriedades mais brilhantes graas nanotecnologia. Um
exemplo o nanocristal, um nanodispositivo que funciona como lmpada
1
fluorescente, potencialmente muito eficiente. Este dispositivo, desenvolvido por um
projeto conjunto entre dois laboratrios norte-americanos, o Los Alamos e o
Sandia[4], se usado em substituio s lmpadas fluorescentes convencionais
reduzir significativamente o impacto ambiental evitando a contaminao por
mercrio do descarte das lmpadas atuais.

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Europa Japo EUA Outros Total
Figura 1.1: Recursos governamentais para pesquisa e desenvolvimento em Nanotecnologia.
Fonte: Roco, M. M., Conference to feature progress and plans from government agencies and nanotechnology
research centers (2003) NSF
Indstrias automobilsticas como a Mercedes Benz usam a tcnica em
diversos componentes, quer em espelhos retrovisores que escurecem ao receber a
luz de outro veculo, quer em pinturas resistentes a pequenos riscos. A lista de
pesquisas inclui ainda gigantes como HP, Xerox, Kodak, General Electric e 3M.
1
Com todos estes argumentos fica claro que o Brasil no pode repetir os
mesmos erros do passado, atuando como mero exportador de matria prima e
importador de manufaturados. funo da universidade, atualizar
tecnologicamente a indstria nacional com a finalidade de gerar mais empregos e
bem estar para sua populao. Uma rea estratgica a tecnologia de frmacos,
no apenas pelo montante de recursos envolvidos, como tambm pelo forte
impacto na sade pblica do pas.
O custo de desenvolvimento de uma nova droga envolve o
investimento de Cerca de U$ 350 milhes e requer de 10 a 15 anos de
2
pesquisas at a sua introduo no mercado[5].
116
190
255
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(A) (B)
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(B) (D)

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1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
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(E)
Figura 1.2: Crescimento do investimento governamental em nanotecnologia nos (A) Estados Unidos, (B) Japo, (C)
Europa, (D) Outros e (E) Total
Fonte: Roco, M. M., Conference to feature progress and plans from government agencies and
nanotechnology research centers (2003) NSF
O Brasil vem se firmando como um dos maiores produtores de pesquisas
no ramo da bioqumica. A indstria farmacutica brasileira vem investindo cerca de
1,3 bilhes de dlares na modernizao, ampliao e implantao de novas
unidades de produo de frmacos e medicamentos desde 1997[6].
3
Fatores como o tamanho do mercado interno brasileiro, localizao
geogrfica privilegiada para a exportao para a Europa, qualificao da mo-de-
obra, abundncia de matrias primas e a existncia de um parque manufatureiro
moderno e competitivo para o fornecimento de insumos, fazem com que o Brasil
tenha destaque, no grupo dos pases emergentes, no desenvolvimento de
pesquisas em biotecnologia voltada para a rea de frmacos e medicamentos.
Mas para ser realmente competitivo, necessrio aumentar a eficincia da
pesquisa e ao mesmo tempo diminuir seus custos. Felizmente, a rpida evoluo
dos sistemas computacionais, permite atualmente, o desenvolvimento de tcnicas
de modelagem capazes de analisar sistemas moleculares com centenas de tomos
e prever assim suas propriedades, agilizando a criao de novos produtos
farmacuticos para um mercado cada vez mais exigente e competitivo.
O estudo de relaes entre a estrutura e a atividade biolgica de grande
importncia na qumica e na bioqumica modernas. A analise QSAR (Relao
Quantitativa entre Estrutura Qumica e Atividade Biolgica) permite a busca por
compostos com determinadas caractersticas bioativas usando a qumica sinttica
e a qumica quntica para o projeto de compostos bioativos com propriedades
especficas. Uma vez determinada a relao entre uma estrutura ou propriedade
com a atividade biolgica desejada, selecionam-se os compostos mais promissores
e inicia-se a sntese laboratorial, resultando em economia de divisas e tempo.
Para obter boas correlaes entre uma propriedade ou estrutura e a sua
atividade biolgica fundamental que se utilizem descritores apropriados,
indiferentemente se eles tm de origem terica, emprica ou derivada de medidas
experimentais obtidas a partir das estruturas moleculares. Muitos destes
descritores refletem propriedades moleculares simples, e podem ajudar na
compreenso da natureza fsico-qumica da relao atividade/propriedade em
considerao.
A mecnica quntica, considerada uma das maiores realizaes
intelectuais do sculo XX, tem sido a base conceitual que permitiu o entendimento
da qumica de maneira mais completa com implicaes prticas em ramos diversos
como espectroscopia, microscopia eletrnica, modelagem molecular, entre outras.
9
Especialmente no caso que se refere a modelos moleculares, o papel
desempenhado pela mecnica quntica , juntamente com a termodinmica
estatstica, de integrao da linguagem e de conceitos qumicos, permitindo a
4
interpretao e a racionalizao de propriedades macroscpicas com fundamentos
em nvel atmico-molecular.
8
O desenvolvimento de algoritmos eficientes, ou seja, que tenham um bom
nvel de exatido em relao aos experimentos e no utilizem muito tempo e
memria de computador, tem ajudado nas rotinas de clculos mecnicos-
qunticos. Novos mtodos semi-empricos resultam valores realsticos de
grandezas moleculares obtidos por mtodos de mecnica quntica em tempos
razoveis de computao. Assim, a qumica quntica uma atrativa fonte de
descritores que pode, a princpio, expressar todas as propriedades eletrnicas e
geomtricas de uma molcula, e suas interaes com o ambiente, fornecendo uma
viso mais detalhada dos efeitos eletrnicos que os mtodos empricos.
9
1.1 Modelagem molecular no projeto de nanomateriais
A fabricao de nanomateriais um desafio para as reas acadmica e
industrial devido ao estgio em que se encontram as ferramentas que podem ser
utilizadas no processo de fabricao.
Contudo, o projeto e a modelagem desses nanomateriais podem ser
facilmente realizados com a tecnologia atual, sendo uma maneira fcil e barata de
explorar verdadeiramente a ampla escala de sistemas moleculares possveis de
serem implementados, permitindo uma rpida avaliao e eliminao de sistemas
no funcionais e definindo o foco de investigao em sistemas promissores.
Um dos princpios bsicos dos pesquisadores em Nanotecnologia
inspirado na frase do matemtico Paul Dirac:
10
As leis fundamentais necessrias
para o tratamento matemtico de uma grande parte da fsica e de todas as partes
da qumica so completamente conhecidas. A dificuldade est somente no fato de
que as aplicaes dessas leis levam a equaes muito complexas de serem
resolvidas
Com o avano da tecnologia, a possibilidade de se desenvolver softwares
de modelagem molecular que incluem pacotes computacionais na rea de qumica,
isto , mecnica molecular e programas semi-empricos e ab initio, vm sendo
desenvolvidos e, juntamente com ferramentas correlatas, podem permitir aos
pesquisadores um planejamento de fabricao de sistemas moleculares.
Como um dos grandes desafios da nanotecnologia construir micro-
dispositivos com preciso em nvel atmico, a utilizao de softwares que permitam
5
a visualizao dos sistemas moleculares que compem um determinado objeto
seria extremamente til. Estes softwares so desenvolvidos com base em algumas
tcnicas como, por exemplo, a mecnica molecular e clculos ab intio de ordem
mais elevada.
A mecnica molecular permite a modelagem computacional das posies
e das trajetrias dos ncleos de tomos individuais sem uma carga computacional
desnecessria, ou seja, sem realizar clculos que o resultado pouco ou quase
nada interfere no comportamento da molcula. Os pacotes atuais disponveis em
computadores pessoais podem prontamente fazer minimizaes de energia em
sistemas com milhares de tomos, enquanto que supercomputadores podem
resolver sistemas com centenas de milhares de tomos ou mais.
10
Anlises mais
complexas, particularmente as que envolvem busca em grandes espaos de
configuraes podem limitar o tamanho do sistema que pode ser efetivamente
resolvido.
Enquanto campos de fora, obtidos empiricamente, devem ser
suficientemente exatos para modelar o comportamento das estruturas
quimicamente estveis que interagem com outras estruturas quimicamente
estveis, a mecnica molecular no garante a exatido suficiente para tratar as
reaes qumicas.
As tcnicas de modelagem molecular impem restries no nmero de
tomos que podem ser modelados (dependendo do hardware, do software e do
tipo especfico de modelagem), mas podem fornecer uma exatido suficiente para
analisar as reaes qumicas que devem necessariamente ocorrer durante a
sntese de macro-estruturas, atomicamente precisas.
1.2 Desenvolvimento racional de novos materiais utilizando modelagem
molecular
Atualmente a modelagem molecular vem sendo intensivamente aplicada
na interpretao de resultados experimentais e no desenvolvimento de novos
materiais com propriedades especficas.
11
O objetivo da modelagem molecular relacionar todas as propriedades
moleculares importantes, ou seja, estabilidade, reatividade e propriedades
eletrnicas com a estrutura molecular. Desta forma possvel desenvolver
algoritmos capazes de calcular uma estrutura molecular com uma estreo-qumica
6
especfica e correlacion-la com as propriedades moleculares apresentadas pela
substncia.
O aumento significativo no uso dos computadores tem contribudo
significativamente para o desenvolvimento racional de novos materiais, atravs da
modelagem molecular e da qumica computacional, que constituem uma nova
forma de fazer qumica. O xito alcanado nesta rea tem, sem dvida, servido de
base para o desenvolvimento das tcnicas aplicadas ao desenvolvimento de novos
materiais. A modelagem molecular tem por objetivo a racionalizao do
desenvolvimento de novos materiais, resultando em um trabalho mais preciso e em
uma reduo substancial dos custos no desenvolvimento dos mesmos.
O recente desenvolvimento dos mtodos de simulao molecular e
programas computacionais tm criado oportunidades para investigar novos
materiais, descrev-los a nvel molecular e, ainda prever suas propriedades.
Simulao de materiais envolvendo centenas de tomos j pode ser realizada
dentro de um tempo computacional razovel em uma estao de trabalho.
12
A simulao computacional nos habilita a compreender as estruturas e o
movimento das molculas. O fato de analisar o comportamento de molculas em
diferentes fases da matria permite uma avaliao muito mais detalhada das
propriedades estticas e dinmicas do sistema, do que aquelas que poderiam ser
fornecidas por medidas experimentais. Conformaes e movimento moleculares
so fundamentais para o entendimento de muitos processos fsicos em muitos
materiais, como os polimricos, por exemplo. A relao entre propriedades
macroscpicas da matria e a natureza microscpica do movimento em um nvel
atmico-molecular uma questo importante para o desenvolvimento de novos
materiais e uma melhor compreenso sobre aqueles j existentes. Enquanto a
estrutura atmica em cristais, em uma escala nanomtrica, bem estabelecida por
tcnicas experimentais, dinmica detalhada ainda pobremente entendida.
Tcnicas de simulao computacional tm oferecido um caminho para o
progresso neste campo, fornecendo uma representao extremamente lenta do
movimento, necessria para a descrio do movimento atmico (tempo real).
13
Apesar de sua inerente limitao em uma amostragem vigorosa do espao
configuracional para sistemas densos, a tcnica da Dinmica Molecular (MD) um
mtodo que continua sendo extensivamente empregado. Isto se deve no somente
simplicidade do mtodo, mas por ser o nico capaz de fornecer informaes
7
diretas na evoluo temporal do sistema, uma caracterstica que outras tcnicas de
simulao molecular, como aquelas do tipo Monte Carlo
14
(MC) e Mecnica
Molecular
15
(MM) no apresentam. Portanto, so limitadas em suas aplicaes
para uma representao realstica do movimento molecular.
16
A tcnica MD foi desenvolvida no final dos anos 50, por Alder e
Wainwright, para estudar a transio de fase em lquidos representados por
esferas rgidas.
17
Desde ento, a aplicao da simulao em Dinmica Molecular
tem se expandido para muitos outros processos.
18
No campo das cincias dos
materiais, as aplicaes incluem investigaes da transio vtrea,
19
interaes de
longo e curto alcance, e correlao de orientao,
20
superfcie em polmeros
vtreos,
21
dinmica de cadeia local,
22
espectro vibracional,
23
difuso de pequenas
molculas.
24
A simulao computacional uma das fortes ferramentas para investigar
os mecanismos da formao estrutural em nvel molecular.
25
Vrios estudos tm
sido realizados com o intuito de compreender a dinmica de sistemas polimricos,
por exemplo, ordenados ou parcialmente ordenados. Esselink utilizou a Dinmica
Molecular para conhecer a nucleao e fuso de n-alcanos e, assim, determinar as
temperaturas de cristalizao e fuso e a velocidade de cristalizao dos ncleos.
26
Yamamoto estudou a dinmica dos defeitos conformacionais, onde uma cadeia de
polietileno era confinada em um potencial cilndrico.
27
Kavassalis estudou o
processo de folding de uma cadeia de polietileno abaixo da temperatura de fuso.
28
Sumpter investigou importantes aspectos em polmeros cristalinos, como o efeito
do folding da cadeia do polietileno na velocidade de fuso.
29
A literatura tem mostrado diversos estudos no qual a modelagem
molecular desempenha um importante papel no desenvolvimento de materiais na
escala nano. A evoluo das ferramentas computacionais tornou mais acessvel
utilizao dos mtodos mecnicos-qunticos para o desenvolvimento in silcio de
nano materiais. Entretanto a utilizao de tais mtodos requer, no somente um
conhecimento bsico dos mtodos da qumica quntica ao nvel molecular, mas
tambm o conhecimento preciso do potencial de tais mtodos. Uma reviso dos
conceitos bsicos abordados na mecnica molecular ser o enfoque do prximo
capitulo.

8
2
CONCEITOS BSICOS EM MODELAGEM MOLECULAR
2.1 Os mtodos tericos
A simulao computacional usando mtodos semiclssicos tem tido um
papel importante no desenvolvimento das mais diversas reas de conhecimento.
30
Podemos observar, na literatura especializada que a criao e a proposio de
novos materiais tm crescido vertiginosamente aps o aparecimento das tcnicas
computacionais em modelagem molecular (MM). Em particular o uso destas
tcnicas tm promovido o aparecimento de novas ligas metlicas, novos frmacos
assim como novas estruturas em sistemas biomoleculares.
Um motivo importante para este desenvolvimento a limitao
computacional, nos tempos atuais, em resolver problemas envolvendo um grande
nmero de tomos e molculas a partir das equaes bsicas da mecnica
quntica. Os tempos computacionais envolvidos em uma abordagem puramente
quntica destes problemas so absolutamente proibitivos.
11
A alta velocidade de
crescimento desta rea de pesquisa tem sido possvel devido ao fato de que as
simulaes computacionais permitem diminuir a interface entre a teoria e o
experimento.
A exemplo da biofsica, o estudo e caracterizao de materiais complexos
e problemas deparam com um nmero imenso de graus de liberdade, nas
coordenadas eletrnicas e nucleares, que inviabiliza o efetivo tratamento destes
9
sistemas usando puramente clculos computacionais. Tcnicas alternativas
envolvendo mtodos hbridos clssico-quntico tm sido usadas como uma
poderosa ferramenta na anlise de estruturas moleculares, ligaes qumicas e no
estudo de propriedades mecnicas, termodinmicas, eltricas e espectroscpicas.
As metodologias para o procedimento de simulao so oriundas
dos princpios gerais das dinmicas clssica e quntica e dos princpios de
extremos envolvendo grandezas fsicas. Isto d origem aos mtodos
Gradientes, Dinmica Molecular (DM), os mtodos hbridos clssico-quntico e aos
mtodos Estocsticos.
As tcnicas envolvidas em dinmica clssica utilizam os campos de foras
devidamente parametrizados, a partir de informaes experimentais diversas
acerca do sistema. Clculos qunticos utilizam mtodos ab-initio e semi-empricos
para a determinao dos campos de foras com seus parmetros. Os clculos ab-
initio e semi-empricos determinam as funes potenciais a serem utilizadas nos
sistemas estocsticos.
11
importante ressaltar que apesar das dificuldades na implementao e
utilizao dos mtodos qunticos em clculos de propriedades moleculares, eles
so fundamentais na parametrizao dos campos de fora clssicos. Esta
parametrizao feita aplicando os mtodos qunticos em pequenos sistemas
moleculares no sentido de caracterizar propriedades moleculares, as quais sero
estendidas aos sistemas macroscpicos. Neste caso, algumas tcnicas qunticas
mais utilizadas atualmente so: teoria do funcional da densidade (DFT), mtodo
Hartree-Fock e diversas aproximaes semi-empricas destas tcnicas, tais como
as aproximaes MNDO, AM1 E PM3.
2.1.1 Mtodos ab initio e Semi-empricos
O mtodo ab initio est baseado no Hamiltoniano fundamental,
sem muitas simplificaes.
31
Alm disso, os clculos s usam as quantidades bem
estabelecidas, como, por exemplo, constantes fundamentais e nmeros atmicos
dos ncleos.
31
A maior vantagem deste mtodo o alto nvel de confiabilidade dos
resultados obtidos. Infelizmente, existe tambm a seguinte desvantagem: os
clculos numricos baseados neste mtodo quase sempre levam muito tempo e
consomem muita memria dos computadores. Por isso o uso do mtodo ab initio
torna-se, computacionalmente, muito custoso para estudo de molculas acima de
10
20 tomos. Geralmente emprega-se o mtodo ab initio para conferir os resultados
obtidos dentro de outras abordagens (mtodos semi-empricos) ou para estruturas
moleculares mais simples, nos casos em que h uma possibilidade computacional.
Na determinao da energia e da funo de onda do estado fundamental
de um sistema atravs do mtodo ab initio, ou de primeiros princpios envolvido
um grande nmero de integrais de dois corpos
( )
(eltrons de tomos
diferentes), que trazem um alto custo computacional, para sistemas moleculares
grandes, ou seja, acima de 20 tomos. Para contornar essas dificuldades, foram
feitas vrias aproximaes e parametrizaes subseqentes, que determinam os
elementos da matriz de Fock. Assim introduziu-se a teoria de orbital molecular aos
mtodos Semi-empricos cuja importncia est relacionada capacidade de prever
as propriedades fsicas e qumicas de um sistema, respondendo satisfatoriamente
aos parmetros experimentais a serem avaliados. So mais rpidos se
comparados aos mtodos ab initio, e so mais viveis se aplicados a sistemas
constitudos por muitos tomos.
Os mtodos semi-empricos representam uma abordagem soluo das
equaes de Schrdinger para o sistema de muitos corpos (tomos, molculas ou
slidos) usando a simulao numrica e computacional. Considerando a equao
como:
E H

(2.1)
sendo H

o operador Hamiltoniano do sistema e

a funo de onda.
H

o operador que representa a energia total do sistema sendo dado

por:

>
+ +
N
i
N
j
M
A
M
A B AB
B A
ij
N
i
M
A iA
A
M
A
A
N
i
i
R
Z Z
r r
Z
H
1 1 1 1 1 1
2
1
2
1
2
1
2
1

(2.2)
onde Z
A
a carga do tomo A e R
AB
a distncia entre os ncleos dos tomos A e
B. Para simplificar as equaes ns usamos as notaes
1
e
m e
. Os
primeiros dois termos em (2.2) representam, respectivamente, a energia cintica
11
dos eltrons e dos ncleos. O terceiro termo a energia da interao (atrativa)
entre os ncleos e os eltrons. Os ltimos dois termos correspondem a energias
repulsivas das interaes entre os ncleos e entre os eltrons.
A equao de Schrdinger pode ser simplificada, se levarmos em conta a
grande diferena entre as massas dos eltrons e dos ncleos. Na teoria clssica as
velocidades de movimento dos ncleos so muito menores do que as velocidades
dos eltrons (isso uma conseqncia do teorema da eqipartio de energia). No
nvel quntico podemos esperar que a incerteza nas posies dos ncleos seja
muito menor e usamos este efeito para construir uma aproximao adiabtica. A
simplificao alcanada na conhecida aproximao de Born-Oppenheimer. Nesta
aproximao as posies espaciais de todos os ncleos so fixas, segue-se da
que a energia cintica dos ncleos zero e a energia potencial de repulso ncleo-
ncleo constante. Ento, em vez do Hamiltoniano completo (2.2) podemos utilizar
Hamiltoniano eletrnico:

>
+ + +
N
i
M
A
N
i
N
j
ee Ne
ij iA
A
N
i
i el
V V T
r r
Z
H
1 1 1 1 1
2

1
2
1

(2.3)
sendo T

a energia cintica eletrnica,

Ne
V

a energia de Interao atrativa entre

o ncleo e o eltron e
ee
V

a energia de interao repulsiva entre os eltrons

e a equao de Schrdinger correspondente:
,

el el el el
E H
(2.4)
onde as funes de onda
el

dependem somente das coordenadas dos eltrons.

As energias
el
E
formam o espectro da nova equao e as coordenadas
dos ncleos entram como parmetros externos. A energia total do sistema dada
por:
,
Nuc el TOT
E E E +
(2.5)
sendo a energia de interao nuclear dada por:
12

>

M
a
M
A B AB
B A
Nuc
R
Z Z
E
1
Para obter a soluo aproximada da equao (2.4) podemos aplicar o mtodo
variacional. Neste caso aproximaremos a funo da onda

pela funo de onda

num estado fundamental
0

com energia mnima

0
E
. O critrio para escolha
da
energia 0
E
o princpio variacional:
[ ] ,

min min
0
> + + <



Ne ee
N N
V V T E E
(2.6)
o termo
N
indica que

a funo de onda de N eltrons. Esta funo deve

ser escolhida entre as funes aceitveis do ponto de vista fsico.
Obviamente, as solues 0
E
e 0

vo depender de N e da escolha de
potencial
Ne
V

. Levando em conta o fato que

e 0

so funes de onda de
sistemas eletrnicos, a soluo para a funo 0

como um produto anti-simtrico

de N ondas de um eltron
( )
i i
x

dada pelo diferencial de Slater

( )
SD

:
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
N N N N
N
N
SD
x x x
x x x
x x x
N

2 1
2 2 2 2 1
1 1 2 1 1
0
!
1

(2.7)
Cada funo de onda de um eltron ( )
1 1
x

se chama spin-orbital e
consiste de uma parte orbital
( ) r
i

e de funo de spin
( ) s
que pode assumir
dois valores
( ) s
e
( ) s
:
13
( ) ( ) ( ) s r x
i

, onde
( ) ( ) ( ) s s s ,

As funes
( ) s
,
( ) s
so ortogonais entre si:
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) . 1 , 0 s s s s s s
Utilizando o princpio variacional (Eq. 2.6) o melhor determinante de
Slater SD

, para o qual a energia do sistema chegue a seu mnimo pode ser

encontrada:
[ ]
SD
N
HF
E E
SD


min
,
sendo a energia de Hartree-Fock dado por:
{ } [ ]
i HF
E E
A energia de Hartree-Fock
HF
E
representa um funcional de orbitais de
spin
{ } [ ]
i HF
E E
. Para escolher estas funes usualmente se utilizam os
operadores de Fock:
, , , 1 ,

N i f
i i i

(2.8)
sendo
i

o spin-orbital e
i

autovalores do operador
f

, podendo ser
interpretados como energias de orbitais eletrnicos.
f

se denomina operador de
Fock e
f

o operador de um eltron e pode ser definido por:

( )

+
M
A
HF
iA
A
i i
i V
r
Z
f
2
2
1

. (2.9)
Na equao 2.9 o ndice i indica as coordenadas de eltron i. A equao (2.8) se
chama equao de Hartree-Fock e determina os melhores orbitais de spins, que
correspondem ao valor mais baixo de
HF
E
.
A equao para o orbital de cada eltron inclui as coordenadas de outros
eltrons como parmetros. Na equao (2.8) as quantidades
i

(autovalores de
14
operador
f

) podem ser interpretadas como energias de orbitais eletrnicos. Os

primeiros dois termos na equao (2.9) representam a energia cintica e o
potencial atrativo de interao eltron-ncleo.
HF
V

o potencial efetivo de
Hartree-Fock. Este potencial representa a medida de potencial repulsivo que existe
entre i-simo eltron e outros (N 1) eltrons:
( ) ( ) ( ) ( )

N
j
j j HF
x K x j x V
1 1 1


, (2.10)
sendo
( ) ( )

2
12
2
2 1
1

x d
r
x x J
j j

o potencial de Coulomb de um eltron na posio

1
x

gerado pela distribuio mdia de carga de outro eltron de orbital de spin j

.
O termo
( )
2
2
2
x d x
j

representa a probabilidade de encontrar o eltron no

elemento de volume
2
x d

. Portanto o potencial de Coulomb , J

, pode ser
reescrito como:
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
1 2 2
12
2 1 1
1

x x d x
r
x x x J
i j j i j

'

(2.11)
O segundo temo da Equao 2.10 inclui o operador K

denominado operador de
troca. O operador no possui nenhum anlogo clssico e representa a parte da
energia potencial ligada correlao dos spins. Este termo pode ser definido
como:
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
1 2 2
12
2 1 1
1

x x d x
r
x x x K
j i j i j

'

. (2.12)
O determinante de Slater no a soluo exata de problema de N corpos, mas, em
vez disso, representa uma soluo aproximada. difcil ver que o determinante na
Equao 2.7 com orbitais da base definidos na Equao 2.8 uma soluo de
problema de autofunes. Logo:
15


N
i
N
i
SD i SD i SD HF SD HF
f E H

. (2.13)
Portanto, o operador de Hartree-Fock descreve o sistema de N eltrons que no
interagem entre si, mas esto sob influncia do potencial efetivo
HF
V

. Em outras
palavras, o determinante de Slater uma funo de onda exata de N eltrons no
acoplados num campo de potencial efetivo
HF
V

.
Na prtica, a aplicao de mtodo de Hartree-Fock a sistemas
complicados, como por exemplo, s molculas grandes (acima de 20 tomos),
encontra dificuldades. Uma das abordagens existentes para simplificar a soluo
do problema se chama mtodo de Hartree-Fock-Roothaan. Neste mtodo as
equaes so transformadas num problema matricial, com representao dos
orbitais de spins como uma combinao linear de funes j conhecidas j

. Estas
funes formam uma base com a qual podemos escrever a funo de onda de um
eltron como:

N
j
j ji i
c
1

.
(2.14)
N representa o nmero de eltrons da base e os coeficientes c
ij
formam uma matriz
no degenerada. Desta maneira obtm-se N funes i

linearmente independente
e o nico problema que resta calcular os coeficientes ij
c
. Como primeiro passo,
a Equao 2.8 reescrita para o eltron 1 e funo espacial
( ) 1
a

ocupada por
este eltron:
( ) ( ) 1 1
1 a a a
f
. (2.15)
Substituindo a Equao 2.14 pela Equao 2.15, obtm-se:
( ) ( )

N
j
j ja a
N
j
j ja
c c f
1 1
1
1 1
. (2.16)
16
Se multiplicarmos ambos os lados da equao de Hartree-Fock (Equao 2.16)
pelas funes da base
( ) 1

aps integrao obtm-se:

( ) ( ) ( ) ( )

N
j
j i ja a
N
j
j i ja
x d c x d f c
1
1
*
1
1 1
*
1 1 1 1


.
Logo,

N
j
N
j
ja ij a ja ij
c S c F
1 1

, (2.17)
sendo
( ) ( )

1
*
1 1 x d S
j i ij



(2.18)
Representando os elementos da matriz S (denominado matriz de sobreposio)
tem-se:
( ) ( )

1 1
*
1 1 x d f F
j i ij


(2.19)
so elementos da matriz de Fock F. A Equao 2.17 pode ser escrita numa forma
matricial, chamada equao de Roothaan-Hall:

Sc Fc . (2.20)
c uma matriz N por N com elementos ja
c
,

uma matriz diagonal, onde os

elementos so energias dos orbitais
a

.
A Equao 2.20 tem soluo trivial quando o seguinte critrio satisfeito:
0 det S F
. (2.21)
O procedimento usualmente utilizado para realizao dos clculos numricos de
obteno dos coeficientes ja
c
o mtodo de campo auto-consistente SCF (Self-
17
Consistent Field). Este mtodo consiste em incluir os efeitos das repulses
intereletrnicas no modelo orbital como um valor mdio (energia mdia de
interao de repulso).
32
Desta forma, no considera-se a posio instantnea dos
eltrons, que movimentam-se mantendo a maior distncia possvel entre si. Tais
movimentos no so independentes um do outro, estando correlacionados, e por
isso diz-se que o modelo de Hartree-Fock no considera a correlao eletrnica.
32

No caso de simulaes numricas de sistemas de muitos corpos,
podemos afirmar que o mtodo de Hartree-Fock pode ser uma base para
diferentes abordagens. Sua eficincia depende, principalmente, da complexidade
do sistema sob investigao e do nvel das aproximaes utilizadas.
Os mtodos semi-empricos esto baseados na utilizao de informao
adicional sobre as molculas de interesse, com objetivo de simplificar os clculos.
Esta informao pode vir de dados experimentais ou ser resultado de clculos
numricos alternativos. Os parmetros obtidos desta maneira podem ser vistos
como valores aproximados de algumas integrais. Essa metodologia permite tratar
vrios sistemas com uma preciso razovel.
O mtodo de Hckel, um dos primeiros mtodos semi-empricos, ignora
completamente a repulso entre eltrons. Este mtodo foi desenvolvido na dcada
de 30 com o objetivo de estudar molculas orgnicas, para as quais a informao
qumica est ligada, particularmente, os eltrons valncia. No mtodo de Hckel, o
Hamiltoniano da molcula escrito como:

H H H
caroo

+
(2.22)
Na Equao 2.22 o Hamiltoniano do sistema a soma dos Hamiltonianos dos
eltrons Hckel e o Hamiltoniano do caroo (ncleo e os outros eltrons do
sistema). No mtodo Hckel o Hamiltoniano dos eltrons

se escreve
aproximadamente como a soma dos Hamiltonianos de um eltron

num campo
efetivo dos ncleos e dos eltrons. Logo:
( ) i h H
i
eff

. (2.23)
18
Assumem-se neste caso que as integrais de sobreposio so
rs rs
S
, os
elementos diagonais

eff
rr
h
,

e os elementos fora da diagonal so

eff
rs
h
,

quando os tomos r e s so vizinhos ligados, e nulos em caso contrrio. De modo
geral, os mtodos semi-empricos onde elementos de matriz de sobreposio fora
de diagonal so nulos para os tomos no-vizinhos chama-se de mtodo de
sobreposio diferencial nula (ZDO zero differential overlap).
A outra verso de teoria eltrons

se chama o mtodo Pariser-Parr-

Pople. Nesta abordagem muitas integrais de repulso entre eltrons (mas no
todas) so ignoradas. Este mtodo produz melhores resultados para molculas no
planares. Integrais de dois centros (os eltrons pertencendo a tomos vizinhos) so
parametrizadas e obtidas atravs de dados experimentais. As integrais de trs e
quatro centros so consideradas identicamente nulas. Em outras aproximaes
denominadas CNDO (complect neglect of differential overlap)
33,34
, INDO
(intermediate neglect of differential overlap)
33,35
e NDDO (neglect of diatomic
differential overlap) consideram-se apenas os eltrons de valncia, os quais se
movimentam no campo de um ncleo fixo (ncleo mais eltrons interiores em
camadas fechadas).
A base do mtodo CNDO formada pelo uso de orbitais atmicos de
Slater para eltrons de valncia e tambm na aproximao ZDO. As integrais
caroo
H
so substitudas por parmetros experimentais ou tericos, de acordo com
a abordagem geral dos mtodos semi-empricos. No mtodo INDO as
sobreposies entre orbitais atmicas do mesmo tomo so calculadas, ao mesmo
tempo em que as integrais de dois centros so consideradas como nulas. No
mtodo NDDO as integrais de sobreposio so nulas entre orbitais atmicos
centrados em tomos diferentes. Como exemplos de modificao destes mtodos,
podemos mencionar os mtodos MINDO, MNDO, AM1 e PM3.
Na aproximao MNDO (Negligncia Modificada da sobreposio
Diferencial) as contribuies de eltrons do mesmo tomo (constituinte de uma
molcula) so obtidas atravs de valores experimentais oriundos de tomos
isolados, enquanto as integrais de dois centros so consideradas como parmetros
ajustveis do mtodo. Para determinao destes parmetros so usados os
valores calculados para as molculas cuja geometria, calor de formao, potencial
de ionizao e momento dipolar so experimentalmente conhecidos.
19
Em 1985 foi publicada uma nova verso do mtodo MNDO AM1 (Austin
Model 1). Neste mtodo foram parametrizadas as integrais dos seguintes tomos:
H, B, C Si, N, O S, F, Cl, Br, I, Hg e Zn. Se comparar com MNDO, o mtodo AM1
calcula melhor a repulso entre ncleos e proporciona melhores resultados de
molculas envolvidas em processos biolgicos.
Em 1989 foi apresentada outra verso do MNDO PM3 (Modelo
Parametrizado 3), onde foram parametrizados os seguintes tomos: H, C, Si, Ge,
Sn, Pl, N, P , As, Br, O, S, Se, Te, F, Cl, Bi, I, Al, Be, Mg, Zn, Cd e Hg. fcil
verificar que a lista dos tomos parametrizados neste caso mais ampla do que no
caso do mtodo AM1. Em vrios casos o mtodo PM3 proporciona melhores
resultados, especialmente para o estudo da geometria molecular e da energia de
ionizao, do que o mtodo AM1, mas em outros casos a situao oposta (por
exemplo, para o clculo das ligaes de hidrognio).
Atualmente os mtodos AM1 e PM3 so os mais usados entre todos os
mtodos semi-empricos. Existe um grande nmero de publicaes onde estes
mtodos so comparados. O critrio mais utilizado a capacidade de estabelecer
as geometrias de molculas e o espectro de energia molecular. Os resultados
variam dependendo do tipo de molculas em investigao.
Entre os mais populares pacotes de programas que usam os mtodos
semi-empricos podemos mencionar os HyperChem, Spartan, GAMESS e Cach
5.0.
2.1.2 Dinmica Molecular (MD)
[24]
Os mtodos comumente usados para analisar o comportamento de
sistemas de escala molecular so denominados de dinmica molecular. Uma
anlise destes mtodos inicia-se com a equao de Schrdinger no-relatvistica e
independente do tempo, Neste caso, os vetores R e r devem conter informaes a
respeito do sistema todo, ou seja, todos os vetores posio
i
R
. Portanto, R pode
ser tratado matematicamente como uma matriz. O mesmo vale para r. Logo:
( ) ( ) r R E r R H

, ,
(2.24)
20
Na Equao 2.24, H representa o operador Hamiltoniano para este
sistema,

a funo de onda e E a energia (autovalor da autofuno

( ) r R,
).
As coordenadas relevantes para o problema incluem R, as posies dos ncleos
atmicos e r, as posies dos eltrons associados.
Resolver a Equao 2.24 ainda um procedimento muito trabalhoso para
ser prtico. Em 1927 Born e Oppenheimer sugeriram que seria possvel desacoplar
o movimento dos eltrons dos movimentos dos ncleos em duas equaes
diferenciais separadas e considerando que o ncleo dos tomos , pelo menos trs
ordens de grandeza mais pesado do que os eltrons, ou seja:
( ) ( ) R r E R r H

; ;
(2.25)
( ) ( ) R E R H

(2.26)
Na Equao 2.25, a posio nuclear R apenas um parmetro constante.
A Equao 2.25 define uma energia E(R), em funo apenas das coordenadas
nucleares. A esta energia damos o nome de superfcie de energia potencial. Neste
caso, a Equao 2.26 definir o movimento dos ncleos nesta superfcie e o termo
superfcie no implica dimensionalidade neste caso. O movimento dos ncleos
s pode ser calculado depois de determinada a funo E(R).
O procedimento comum para determinar E(R) pela Equao 2.25 seria o
mais indicado. Conhecendo E(R), poderia-se resolver ento a Equao 2.26. De
fato, alguns pacotes computacionais seguem este procedimento a exemplo do
Dmol, Turbomole, GAMESS, Hondo, CADPAC e Gaussian, mas a grandes custos
computacionais. Outros mtodos, menos custosos matematicamente, aproximam
vrias das integrais a serem resolvidas no processo de resoluo da Equao 2.25
por valores empricos a exemplo do ZINDO, MNDO, MINDO, MOPAC e AMPAC.
Os mtodos mais convenientes so aqueles que avaliam E(R) praticamente
independentemente da Equao 2.25, e apenas com termos empricos adequados
a dadas situaes.
As funes E(R) determinadas empiricamente so chamadas comumente de
campos de fora.
21
Considerando apenas o movimento dos ncleos atmicos, a equao de
Schrdinger pode ser reduzida equao padro de Newton, Equao 2.27, dado
que os efeitos qunticos tero pouco efeito sobre os ncleos, relativamente
pesados:
2
2
dt
R d
m V

(2.27)
Portanto, o termo dinmica molecular est associado resoluo da
Equao 2.27. Um outro tratamento molecular interessante a Mecnica
Molecular, que ignora a evoluo do sistema com o tempo e lida com problemas
Associados geometria molecular, energias associadas e outras propriedades
estticas do sistema.
As Ferramentas de simulao utilizando a dinmica molecular calculam de
forma iterativa o movimento de tomos em molculas, o que fundamental na
determinao da estrutura tridimensional de protenas e cidos nuclicos.
36
Existem vrios sistemas disponveis para simulao da dinmica molecular. Alguns
exemplos so CHARMM [BROOKS83], desenvolvido na Universidade de Harvard,
o Namd, Universidade de Illinois e o Thor, Universidade Federal do Rio de Janeiro.
2.1.2.1 O campo de Fora
37
Para encontrar a superfcie de energia potencial atravs de clculos da
dinmica molecular, precisamos expressar a energia total do sistema em funo
das coordenadas dos tomos envolvidos. Felizmente vrios pacotes
computacionais, como os CHARMM [BROOKS83], Namd e o Thor, fornecem
maneiras convenientes de definir o campo de fora de um sistema. Em especial, a
cada tomo de um sistema deve ser atribudo um tipo de campo de fora, dado que
diferentes elementos ou at mesmo os mesmos elementos em diferentes
situaes podem se comportar de maneiras diferentes. A cada um destes tipos
de campo de fora esto associadas vrias formas funcionais de potenciais, como
toro, comprimento de ligaes qumicas, superfcie Van der Waals, etc.
Os parmetros e coeficientes das formas funcionais podem ser
determinados empiricamente e j contm informaes qunticas de maneira
experimental, embora de maneira muito limitada e genrica, j que os parmetros
22
foram encontrados de maneira tal que o campo de fora explicasse fenmenos
observveis.
importante lembrar, nesse ponto, que o objetivo do campo de fora que
modelar um grande nmero de situaes, com baixos custos computacionais.
Alguns outros tipos de campo de fora so mais adequados a um menor leque de
situaes e tm como objetivo uma grande preciso em sua modelagem e em suas
previses.
Os mtodos associados campos de fora tm suas imitaes intrnsecas.
A investigao de situaes relacionadas a fenmenos como transies
eletrnicas, transporte eletrnico e transferncia de prtons (reaes cida-base)
esto alm do alcance da maioria dos mtodos de campos de fora.
Apesar destas limitaes, os campos de foras so muito teis em
sistemas complexos, j que nestes, os mtodos qunticos teriam um custo
computacional elevado. Embora o uso de campos de fora no permita a
investigao de propriedades qunticas, existem vrias situaes nas quais as
propriedades de interesse no so qunticas. Exemplos destes sistemas incluem
os sistemas macromoleculares orgnicos ou inorgnicos.
Os mtodos de campos de fora proporcionam um grande nvel de
controle sobre as energias que regem o sistema. Pode-se decompor o termo E(R)
em potenciais conhecidos de toro, ligaes qumicas, e assim por diante.
possvel aplicar restries e modificaes nestes termos; em particular, possvel
restringir alguma espcie de movimento e limitar alguns efeitos para a minimizao
dos custos computacionais associados dinmica molecular.
Para um conjunto de tomos, poderamos restringir os efeitos de toro,
por exemplo, devido a alguma peculiaridade do sistema em questo este tipo de
artifcio recebe o nome de restrio. Uma maneira mais drstica e
computacionalmente econmica restringir o movimento de um conjunto de
tomos completamente, mtodo este comumente chamado de confinamento.
2.1.2.2 O significado fsico do Campo de Fora
A funo E(R) para um sistema especfico, pode ser encontrado utilizando-
se as informaes empricas de um campo de fora e as coordenadas de um dado
sistema. Assim uma expresso para a energia de um sistema em uma dada
situao, pode ser determinada.
23
A energia potencial para um dado sistema pode ser expressa como a
soma dos termos associados s ligaes (os termos de valncia), os termos
cruzados (foras que associam diretamente deformaes e ngulos de ligaes),
que representam a interao entre ligaes atmicas prximas e cuja
implementao razoavelmente nova e, os termos restantes, que no esto
associados s ligaes e retratam a interao de tomos quimicamente separados.
Atribuindo a estes termos as palavras inglesas valence, crossterm e
nonbond, respectivamente, temos a seguinte relao:
nonbond crossterm valence total
E E E E + +
(2.28)
De acordo com a Tabela 2.1 poderia-se utilizar a Equao 2.29 para o
clculo de um campo de fora exemplificado. Para que a Equao 2.29 seja de
alguma utilidade, necessrio algum conhecimento a respeito dos coeficientes
para uma dada situao. Na verdade, mesmo a forma matemtica funcional de um
campo de fora sofre modificaes, de acordo com a sua utilizao. Neste sentido,
a Equao 2.29 apenas um exemplo geral de campo de fora. Note que os
coeficientes variam no s de acordo com o elemento atmico, mas de acordo com
a sua posio, simetria de ligaes qumicas, etc. Cada uma destas situaes deve
admitir coeficientes diferentes.
O campo de fora que segue a Equao 2.29 trata-se de um campo
genrico que acompanha o programa de simulao Cerius2 verso 4.2, e
chamado Universal Forcefield, ou UFF no qual os parmetros so gerados com
base em regras fisicamente realistas. Amplos testes indicam que simulaes de
dinmica molecular usando o Cerius2 tm resultados aceitveis em um grande
intervalo de situaes.
24
( )
( ) ( )
[ ] ( ) ( ) [ ]
( )( ) ( ) ( )( )
( )( ) ( )




> >

,
_

+
+ + +
+ + +
+ + + +
i i i i i j
ij
ij
ij
ij
ij
j i
b
b
b b
bb
b
b b a
b
r
B
r
A
r
q q
k
F F b b F
b b b b F F H
n s H H e D R V
6 12

0 0

0 0

0 0
2
2
0
2

cos
cos 1 1
0

(2.29)
As formas funcionais utilizadas no UFF incluem um termo
harmnico para o estiramento de ligaes. Alm deste, este campo descreve as
energias associadas a variaes de ngulo com trs termos de uma expanso de
Fourier, e expressa tores e inverses com termos co-seno de expanses Fourier.
As interaes de Van der Waals so descritas por um tpico potencial, o de
Lennard-Jones, que tem uma forma
( ) ( ) 6 12
Br Ar
Ar. As interaes eletrostticas
so descritas por monopolos atmicos e um termo coulmbico empiricamente
ajustado.
Tabela 2.1: Descrio dos Potenciais de alguns sistemas moleculares
25
26
27
2.1.2.3 Integrao da equao de Newton
Vrios mtodos numricos integram a Equao 2.27, mas deve-se
escolher o mais adequado a cada sistema em particular. A idia geral bastante
simples e segue o mtodo das diferenas finitas, no qual as posies e velocidades
em um dado instante t so conhecidas, e deve-se calcular as posies e
velocidades um momento t depois, atravs de uma frmula de recorrncia,
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) t a t v t r f t t r , , + , ou semelhante.
Os critrios que qualquer algoritmo deve satisfazer incluem baixo uso de
memria em computadores e pequeno nmero de avaliaes da superfcie de
energia (estas avaliaes requerem grande esforo matemtico). Alm disso, o
algoritmo deve permitir o uso de um intervalo t grande, ou o nmero de
interaes necessrias ser enorme. Finalmente, o algoritmo tambm deve ser
estvel do ponto de vista da conservao de energia, pois a energia pode ser
transformada de uma forma noutra, mas a energia total do sistema isolado
conserva-se. Ento o algoritmo tem que detectar esse princpio e no ficar
realizando clculos desnecessrios que s vo desperdiar tempo e chegar ao
mesmo resultado.
Dois mtodos muito comuns quanto sua utilizao na integrao da
Equao de Newton so os integradores de Verlet Leapfrog Integrator e Verlet
Velocity Integrator
Estes dois mtodos e suas variantes so muito amplamente utilizados na
investigao da estrutura e dinmica de molculas. Os integradores propostos por
Verlet em 1967 tm as vantagens de s precisarem de uma pequena quantidade
de memria, avaliar a energia uma vez a cada intervalo de integrao e possibilita
o uso de um intervalo de quantizao de tempo razoavelmente grande sem
problemas, ou seja, sem distorcer o resultado dos clculos. O algoritmo associado
ao integrador Verlet Leapfrog segue a frmula de recurso apresentada na
Equao 2.31 e utiliza como entrada as grandezas posio, velocidade e
acelerao nos instantes
2
,
t
t t

e t, respectivamente, como mostrada na

Equao 2.30.
28
Entrada de dados:
( ) ( ) t a t t v t r

,
2
1
,
,
_

(2.30)
( )
( ) ( )
( )
( )

'

,
_

+ + +
+

,
_

,
_

+
+ t t r
V
m
t t a
t t v t t r t t r
t a t t t v t t v
recurso de Frmula

1
2
1
2
1
2
1
: (2.31)
O principal problema do algoritmo evidente nas suas frmulas de
recurso: as velocidades e as posies esto sempre fora de fase por meio do
intervalo t . Desta forma, s conhece r(t) e
,
_

+ t t v
2
1
e nunca
,
_

+ t t r
2
1
ou
mesmo v(t). De qualquer forma, intuitivo que
,
_

+ t t v
2
1
seja uma expresso
mais adequada para o intervalo
[ ] t t t + ,
do que v(t) ou mesmo
( ) t t v +
.
O algoritmo associado ao integrador Verlet de velocidade no sofre da
mesma limitao. Suas frmulas de recurso podem ser vistas na Equao 2.33, e
utiliza a posio, velocidade e acelerao em um instante para calcular as mesmas
variveis em certo t depois do tempo inicial:
( ) ( ) ( ) t a t v t r dados de Entrada

:
(2.32)
( ) ( ) ( )
( )
( )
( )
( ) ( ) ( ) ( ) [ ]

'

+ + + +
+

+ + +
+
t t a t a t t v t t v
V t t a
t a t
t v t t r t t r
recurso de Frmulas
t t r

2
1
2
1
2
:
2
(2.33)
29
Existem ainda outros mtodos numricos de integrao tais como ABM4,
de Adams-Bashforth-Moulton de quarta ordem, ou o bastante robusto, mas
computacionalmente exigente Runge-Kutta de quarta ordem. Este ltimo um dos
mtodos mais antigos de resoluo de equaes diferenciais. Para escolher o
intervalo t , deve-se ter em mente que um intervalo pequeno implicaria
num
nmero demasiadamente grande de interaes e tambm grandes imprecises.
Para evitar estas ltimas, certamente deve-se considerar um intervalo menor do
que o movimento de maior freqncia em um dado sistema. Na maioria dos
modelos orgnicos, a maior freqncia vibracional a da oscilao da ligao C
H, cujo perodo da ordem de s
14
10

(10fs). Note que os algoritmos de integrao

por diferenas finitas geralmente assumem que r e v so aproximadamente
constantes durante o intervalo t . Para que isto seja uma suposio razovel,
recomendvel dividir um perodo vibracional em 8 a 10 partes. Desta forma, um
t aceitvel para a maioria dos modelos orgnicos estaria na faixa de 0,5 a 1,0 fs.
2.1.2.4 Os Ensembles estatsticos
A resoluo da equao de Newton (Equao 2.27), conforme a descrio
da seo 2.1.2.3, permite a explorao da superfcie de energia constante do
sistema. Porm, a maioria dos sistemas reais no est totalmente isolada. Alguns
processos ocorrem de maneira adiabtica; outros, de maneira isotrmica ou
isobrica, dependendo do material analisado. As diferentes consideraes de
grandezas constantes recebem o nome de Ensembles Estatsticos microcannicos
e/ou os cannicos.
O ensemble microcannico considera a energia total do sistema uma
constante, assim como seu volume. A resoluo direta da Equao 2.28 sem mais
correes de variveis est de acordo com o ensemble microcannico. Porm, o
uso do Integrador Verlet Leapfrog causa algumas flutuaes no sistema devido
sua falta de fase. Neste caso a energia cintica e a energia potencial esto
tambm fora de fase. Para manter as flutuaes dentro de nveis aceitveis,
interessante considerar um nvel de controle sobre a temperatura. Tendo isso em
mente, o programa Cerius2 possibilita ao usurio a entrada de um intervalo no qual
a temperatura deve ser mantida atravs de multiplicadores aplicados
periodicamente s velocidades do sistema. O ensemble microcannico o mais
30
adequado investigao da superfcie de energia constante quando no se deseja
a perturbao causada pelos outros ensembles.
O ensemble cannico considera a temperatura e o volume do sistema
como sendo constantes. Obviamente, as medidas e o ajuste da temperatura so
ainda mais importantes para o ensemble cannico do que o microcannico. O
controle direto da temperatura durante simulaes de dinmica molecular que
seguem o ensemble cannico tambm acontece periodicamente atravs da
aplicao de multiplicadores velocidade, mas em geral, um outro mtodo de
controle, mais sutil empregado continuamente durante a fase da simulao. O
ensemble cannico o mais adequado em sistemas nos quais se deseja saber a
conformao de estruturas no vcuo.
Outros ensembles, que consideram presso constante, tenso estrutural
constante ou entalpia constante, tambm existem, mas as suas aplicaes em
geral limitam-se a sistemas peridicos (i.e., estruturas cristalinas). Evidentemente,
para a dinmica molecular em tais sistemas, seria necessrio desenvolver uma
metodologia para a medida e o controle das variveis presso, entalpia e tenso
estrutural.
A temperatura uma varivel de estado tipicamente macroscpica cuja
relao com o microscpico se d atravs da energia cintica das partculas de um
sistema. De fato, a temperatura e a distribuio de velocidades atmicas so
relacionadas atravs da conhecida frmula de Maxwell-Bolstzmann;
( ) dv v e
kT
m
dv v f
kT
mv
2
2
2
3
4
2
2

,
_

,
_

(2.34)
sendo k a constante de Boltzmann e m a massa atmica.
Para iniciar uma simulao de dinmica molecular, precisamos das
condies iniciais para a Equao 2.27, ou seja, posies e velocidades iniciais.
Geralmente, conveniente determinar apenas as posies, e distribuir as
velocidades aleatoriamente de acordo com a Equao 2.34 e, uma dada
temperatura inicial. Na verdade, enquanto a distribuio dos mdulos das
velocidades adequadamente descrita pela Equao 2.34, seria mais apropriado
31
utilizar uma distribuio gaussiana, como na Equao 2.35 para distribuir as
velocidades nas diferentes coordenadas cartesianas (x, y, z):
( )
x
kT
mv
x x
dv e
kT
m
dv v g

,
_

,
_

2
2
1 2
2
(2.35)
A soluo de
( )
x
g
fica:
( )

,
_

,
_

,
_

,
_

,
_

,
_

,
_

,
_

,
_

kT
mv
e
kT
m
dv e
kT
m
dv e
kT
m
dv v g
kT
mv
x
kT
mv
x
kT
mv
x x
2
2
1
2
2
1
2
2
1
2
2 2
2
2 2

Ento se
0
x

, temos
( ) 0
x
g
.
Esta distribuio gaussiana entra como um parmetro importante na
modelagem molecular, dando a evoluo temporal do sistema.
A relao entre a temperatura e a energia cintica das partculas de um
sistema pode ser descrita atravs do princpio de eqipartio da energia, que nos
diz que a cada grau de liberdade pode ser associada uma energia mdia de
2
kt
.
Escrevendo esta relao, chega-se Equao 2.36, escrita para cada uma das
partculas, de
N i , , 0
, e considerando o momento associado a cada uma delas
como sendo i
p
. Na Equao 2.36, f
N
representa o nmero de graus de
liberdade do sistema considerado.
2 2
2
kT N
K
m
p
f
N
i
i

(2.36)
Para continuar esta anlise, conveniente definir-se uma temperatura
cintica instantnea segundo a Equao 2.37. Considerando ento a Equao
2.36, tem-se a relao imediata de que a mdia da temperatura instantnea
automaticamente a temperatura termodinmica do sistema:
32
k N
K
T
f
ins
2

(2.37)
Com as informaes apresentadas, pode-se calcular a temperatura de um
dado sistema de N partculas atravs da Equao 2.38:
( )

N
i
v i
v m kT N
1
2
2 2
6 3
(2.38)
Note que considerou-se 3N-6 graus de liberdade, pois ignoramos a
translao e a rotao ao redor do centro de massa do sistema.
Com relao ao controle de temperatura, existem dois mtodos: o
primeiro, denominado de Multiplicador de Temperaturas, bastante drstico e
simplesmente multiplica todas as velocidades do sistema por um fator de ajuste.
Obviamente, a temperatura pode ser controlada de forma bastante precisa, mas
este mtodo suprime as flutuaes naturais do sistema e no
termodinamicamente realista. O multiplicador das velocidades utilizado pelo
programa Cerius2 dado pela Equao 2.39. Nesta equao,
0
T
representa a
temperatura desejada,
inst
T
representa a temperatura instantnea da Equao
2.37, e
T
representa a mdia de temperaturas.
Evidentemente, o uso da Equao 2.39 afeta a energia total do sistema de
maneira imediata. Para o ensemble cannico, no qual a temperatura constante, o
uso deste multiplicador inadequado. Uma abordagem mais realista a do mtodo
de Berendsen para o acoplamento do sistema com um reservatrio trmico, de
acordo com o qual o multiplicador pode ser expresso na equao 2.40. Nesta
equao, t representa a diferena finita de tempo para a integrao numrica,
um tempo de relaxamento caracterstico (

), a temperatura instantnea (T) e a

temperatura desejada
0
T
:
33

'

1
1
]
1

,
_

,
_

contrrio caso
T
T T
se
T
T T
inst inst
, 1
0 1 2 , 1 2
0 0

(2.39)

,
_

T
T T t
0
1

(2.40)
Em boa aproximao, o uso da Equao 2.40 representa a utilizao de
um ensemble cannico, no qual a temperatura mantida constante em
0
T
.
2.2 Propriedades eletrnicas
As propriedades dos materiais so formadas em boa parte pelo
arranjo eletrnico que por sua vez dita as propriedades do sistema eletrnico aps
interao com campos externos, (eltrico, magntico, ou com a prpria luz). O
conhecimento dessas propriedades fundamental no projeto de novos materiais e
dispositivos como a construo de dispositivos microeletrnicos variados, de
diodos e transistores a lasers, de diodos emissores de luz a sensores de gases
entre outros. Por isso fundamental a investigao das propriedades eletrnicas
na caracterizao e investigao de qualquer material.
2.2.1 Momento de dipolo eltrico
38
Para as molculas homonucleares como H
2
, N
2
e O
2
, no h dvida que o
par de eltrons no orbital molecular (OM) de ligao est igualmente distribudo
entre os dois ncleos. J que os dois tomos que constituem a molcula so
iguais, ambos atraem igualmente os eltrons de ligao. Mas para tomos
heteronucleares, isto no verdade. Certos tomos so particularmente vidos por
eltrons (tm alta eletronegatividade) e, quando envolvidos numa ligao, tendem
a tirar o par de eltrons envolvido na ligao qumica. O tomo mais vido por
eltron o flor; em seguida temo-se o O, N e Cl. Em uma primeira aproximao, a
eletronegatividade diminui ao logo da tabela peridica da direita para a esquerda, e
descendo, dentro de uma mesma famlia. medida que aumenta a diferena entre
34
a avidez por eltrons de dois tomos numa ligao heteronuclear, a nuvem OM do
par de ligaes se desloca para o tomo mais eletronegativo e o carter da ligao
se distancia cada vez mais de uma covalncia pura. No caso extremo de um
compartilhamento pequeno ou de um no-compartilhamento dos eltrons entre os
dois tomos, temos uma ligao inica, isto , um sistema formado de um on
positivo e um on negativo, mantidos juntos por foras eletrostticas.
Entre estes extremos, o compartilhamento igual e no o compartilhamento,
pode-se descrever as ligaes como sendo parcialmente inicas ou parcialmente
covalentes; um meio particularmente adequado para descrever quantitativamente
estes sistemas a propriedade molecular mensurvel, chamada momento de
dipolo eltrico.
O momento de dipolo eltrico pode ser ilustrado considerando inicialmente
uma molcula que no o possua, por exemplo, o H
2
. Num tomo de hidrognio
isolado, o eltron no seu estado fundamental est distribudo numa esfera
envolvendo o ncleo, como mostra a Figura 2.1. O centro da carga positiva o
centro do ncleo e, semelhantemente, o centro da carga negativa (a posio mdia
do eltron) o centro do ncleo. Isto pode ser considerado independentemente do
orbital que descreve o eltron ter o formato s, p ou d. Neste caso, os centros das
cargas positivas e negativas no tomo coincidem.
Figura 2.1: Orbital de cada tomo de hidrognio (A) e o orbital molecular da molcula de H2. (B)
35
medida que dois tomos de H se aproximam, a carga positiva do
sistema est no centro da distncia internuclear, coincidindo com o centro da carga
negativa, j que o par eletrnico est igualmente distribudo. Uma molcula deste
tipo no tem momento de dipolo eltrico.
Para uma molcula heteronuclear, como HF, os tomos isolados
ainda
possuem os centros da carga positiva e da carga negativa coincidentes. medida
que se aproximam o centro da carga positiva est num ponto entre eles, mais
prximo do tomo mais pesado e, at que os pares de ligao se recubram, o
centro da carga negativa est no mesmo ponto. Se, entretanto, quando ocorrer o
recobrimento, o tomo mais vido por eltrons puxar o par de ligaes na sua
direo, o centro de carga negativa se mover junto e no mais coincidir com o
centro da carga positiva. Molculas cujos centros de carga positiva e negativa no
coincidem, possuem um momento de dipolo eltrico, freqentemente representado
por um vetor com ponto de aplicao no centro de carga positiva e apontando para
o centro de carga negativa. O comprimento do vetor representa o valor do
momento de dipolo eltrico.
Figura 2.2: Os tomos de hidrognio e flor isolados (A) e o orbital molecular de HF (B).
36
Quantitativamente, o momento de dipolo eltrico medido em termos de
uma unidade, chamada Debye (D), definida de tal modo que uma carga positiva e
uma carga negativa (cada uma equivalente carga do eltron) separada por uma
distncia de 1 , tm um momento de dipolo eltrico de 4,8 D. Em geral, o
momento de dipolo eltrico dado por
0
zr
(2.41)
sendo z o valor das cargas separadas pela distncia
0
r
.
O momento de dipolo eltrico de uma molcula pode ser medido colocan-
do-se a substncia entre as placas de um capacitor. Na presena de um campo
eltrico entre as placas do capacitor, os pequenos dipolos tendem a se alinhar (na
medida em que seu movimento, determinado pela temperatura, permita) com as
extremidades positivas apontando para a placa negativa e as extremidades
negativas apontando para a placa positiva. Esta orientao resulta numa
diminuio da intensidade do campo eltrico entre as placas e num aumento da
capacitncia do capacitor. As capacitncias de um capacitor, cujas placas estejam
separadas pelo vcuo
( )
0
C
e de um capacitor, cujas placas estejam separadas por
uma substncia S
( )
S
C
, esto relacionadas por um fator

chamado constante
dieltrica da substncia S.
0
C C
S

(2.42)
Medidas destas capacitncias e, conseqentemente, da constante
dieltrica, permitem calcular o momento de dipolo eltrico.
39,40
Pauling
41
sugeriu que os momentos de dipolos eltricos medidos fossem
usados para avaliar a percentagem de carter de uma ligao. Consideremos a
molcula HF; a sua distncia internuclear medida 0,9171 . Se ela fosse
completamente inica, isto , se ela consistisse em dois ons vizinhos H
+
e F
-
distintos, seu momento de dipolo eltrico seria de 4,4 D (0,9171 vezes 4,8). O seu
momento de dipolo eltrico medido 1,91 D, logo ela no cem por cento inica,
mas apenas 1,91/4,4 vezes cem, isto , 43% inica. Note que, de acordo com esta
37
definio, as molculas HCl, HBr e HI tm carter inico decrescente e, portanto,
carter covalente crescente.
Na molcula de gua (Figura 2.3a), cada ligao tem seu momento de
dipolos eltrico prprio, em virtude da avidez do tomo de oxignio por eltrons, e
estes momentos adicionam-se vetorialmente, fornecendo um momento de dipolo
eltrico resultante para a molcula, representado pelo vetor bissetriz do ngulo de
ligao H O H.
O fato da molcula de CO
2
ter

igual zero, muito embora C e O

tenham eletronegatividade diferentes, indica que, de algum modo, os vetores que
representam os momentos de dipolos eltricos das ligaes C O anulam-se. Isto
s pode ser verdade se eles so iguais e opostos (Figura 2.3b). Portanto, a
molcula CO
2
deve ser linear com o tomo de carbono no centro. Portanto, o
momento de dipolo est intrinsecamente ligado geometria da molcula.

b) Resultante

0
a) Resultante O

H

C
c) Resultante

S
Figura 2.3: Adio dos vetores momentos de dipolos eltricos para. a) H2O; b) CO2; c) SO2.
2.2.2 Orbitais de Fronteira
A estrutura eletrnica de uma molcula pode ser estudada atravs da
utilizao do modelo de combinao linear de orbitais (Linear Combination of
Atomic Orbitals LCAO), o qual parte do princpio que os orbitais eletrnicos de
uma dada molcula so combinaes lineares dos orbitais atmicos que circulam
cada um dos ncleos da molcula e, alm disso, que esses orbitais devem possuir
quantidades de energia prximas para que possam interagir de maneira
significativa.
42
38
Por exemplo, assume-se um modelo no qual dois orbitais atmicos 1s
sobrepem-se de duas maneiras extremas para formar dois orbitais moleculares.
Uma das maneiras pelas quais os orbitais atmicos interagem construtivamente e
resultante da soma das energias desses orbitais. No local em que h sobreposio
dos orbitais, ocorre o aumento de intensidade da carga negativa, aumentando
tambm a atrao entre os eltrons e o ncleo dos tomos envolvidos na ligao,
resultando na diminuio da energia potencial nesse local. Dessa forma, os
eltrons dos orbitais moleculares, envolvidos na formao da ligao qumica,
esto em uma regio de energia potencial menor que aquela dos orbitais atmicos
originais, sendo necessrio acrescentar energia para faz-los retornar aos orbitais
1s dos tomos separados. Esse fenmeno responsvel por manter os tomos
unidos e, por isso, esses orbitais so chamados orbitais ligantes. Nesse exemplo, o
orbital molecular formado simtrico ao eixo da ligao e recebe a denominao
sigma,

, e o smbolo s 1

usado para descrever o orbital ligante formado nesse

caso particular.
A segunda maneira pela qual dois orbitais interagem na qual leva a uma
diminuio da intensidade da carga negativa, diminuindo, tambm, a atrao entre
os ncleos atmicos e os eltrons envolvidos na ligao qumica, aumentando a
energia potencial local. Como os eltrons so mais estveis nos orbitais atmicos
1s dos tomos separados, sua presena, nesse tipo de orbital, desestabiliza a
ligao entre os tomos, sendo, por isso, chamado de orbital antiligante. Como o
orbital formado igualmente simtrico ao eixo da ligao, sua denominao
*
1s

,
onde o * simboliza o orbital anti-ligante.
39
Figura 2.4: Diagrama ilustrativo da formao dos orbitais moleculares e
*

, a partir da interao dos

orbitais atmicos 1s, da molcula H2.
No diagrama da Figura 2.4, so mostrados os orbitais moleculares ligantes
e antiligantes, da molcula de H
2
, formados a partir da interao de dois orbitais
atmicos 1s.
Os orbitais de um slido esto fortemente sob influncia uns dos outros e
tambm das molculas adjacentes, de forma que os nveis de energia no so
observados para cada um, isoladamente, mas sim, sob a forma conjunta de
bandas de energia. Tais bandas so distintas e dependem das distncias entre os
tomos envolvidos e da sua natureza qumica. Conseqentemente, a banda
constituda dos nveis mais baixos de energia denominada banda de valncia,
enquanto que aquela contendo os nveis mais altos de energia a de conduo.
Na banda de valncia, o nvel eletrnico mais energtico
ocupado chamado de HOMO (Orbital Molecular mais Alto Ocupado) e, na banda
de conduo, o nvel eletrnico menos energtico desocupada chamado LUMO
(Orbital Molecular mais Baixo Desocupado). O valor energtico que existe entre
esses nveis, chamados gap ou lacuna, define a banda proibida e indica a
natureza do material (Figura 2.5).

Figura 2.5: Representao esquemtica da natureza dos materiais em funo do gap energtico.
Quando o tamanho do gap (ou lacuna) superior a 4 eV, o slido
considerado um isolante, menor que 4 eV considerado semicondutor e, quando
existe a sobreposio das duas bandas, isto , no havendo clara distino entre a
banda de valncia e a banda de conduo, tem-se um slido condutor, como
mostra a Figura 2.6.
40
Para os semicondutores orgnicos (polmeros) a faixa de energia do gap
de 1,4 a 3,3 eV, que corresponde aos comprimentos de onda da luz emitida entre
890 a 370 nm. Assim a cor da luz emitida por estruturas moleculares emissoras de
luz visvel pode ser controlada pela energia do gap.
(A) (B) (C)
Figura 2.6: Gap > 4eV (a), sobreposio das bandas (b) e gap < 4eV (c)
Fica claro que as energias de HOMO e LUMO so descritores muito
eficientes na descrio das propriedades eletrnicas de um material. Estes orbitais
tm tambm papel fundamental na explicao da reatividade dos compostos e na
determinao das lacunas das bandas eletrnicas nos materiais. Estes orbitais
tambm so responsveis pela formao de muitos complexos de transferncia de
carga. De acordo com a teoria dos orbitais de fronteira a formao dos estados de
transies em reaes se deve a interao entre os orbitais de fronteira HOMO e
LUMO das espcies reagentes. Portanto o tratamento diferenciado para estes
orbitais moleculares baseado em princpios gerais que governam a natureza das
reaes qumicas.
A energia de HOMO diretamente relacionada ao Potencial de Ionizao,
e caracteriza a suscetibilidade da molcula ao ataque de eletrfilos. A energia de
LUMO relacionada afinidade eletrnica, e caracteriza a suscetibilidade ao
ataque por nuclefilos. A energia de HOMO e LUMO so importantes no caso de
reaes radicalares. O conceito de dureza e moleza para nuclefilos e
eletrfilos tambm est diretamente ligado energia relativa de HOMO/LUMO.
Nuclefilos duros tm a energia para HOMO baixa, e nuclefilos moles tm a
energia para LUMO alta. Eletrfilos duros tm alta energia para LUMO, e eletrfilos
moles tm baixa energia para LUMO.
A lacuna entre HOMO e LUMO um importante ndice de estabilidade
qumica. Uma grande diferena entre o HOMO e LUMO significa que a molcula
tem alta estabilidade, ou baixa reatividade em reaes qumicas. A diferena entre
41
HOMO e LUMO tambm usada para aproximar a energia da primeira excitao
eletrnica da molcula. Porm esta idia no leva em conta que um novo estado
eletrnico formado no momento da excitao. E pode levar a resultados
conceitualmente equivocados.
O conceito de dureza de ativao tambm derivado da diferena de
energia entre HOMO e LUMO.
43
A dureza de ativao distingue a reatividade da
molcula em diferentes stios de reao, e portanto til na previso do efeito da
orientao dos reagentes.
A definio qualitativa da dureza relacionada polarizabilidade, j que
geralmente a diminuio na diferena de energia entre HOMO e LUMO facilita a
polarizao da molcula submetida a um campo eletromagntico orientado. As
densidades eletrnicas nos orbitais de fronteira sobre os tomos so uma maneira
de caracterizao detalhada das possveis interaes entre doadores e receptores
de eltrons. De acordo com a teoria dos orbitais de fronteira para a reatividade, a
maioria das reaes qumicas acontece na posio em que HOMO e LUMO dos
respectivos reagentes podem ter a maior sobreposio. No caso de uma molcula
doadora de eltrons, a densidade de HOMO crtica para a transferncia de carga.
O descritor utilizado para este carter da molcula no tomo a ,
HOMO
a
f
,
definido por:
( )

n
a
HOMO
HOMO
a
C f
2
(2.43)
42
Figura 2.7: Ilustrao dos orbitais moleculares HOMO (A) e LUMO (B) e a sobreposio (C) para
a molcula BF3.
sendo
HOMO
C
e n os coeficientes das n orbitais atmicos da camada de valncia
do tomo a no HOMO. Analogamente para um receptor de eltrons, a densidade
em LUMO importante. Para o orbital LUMO o descritor usado definido por:
( )

n
a
LUMO
LUMO
a
C f
2

(2.44)
sendo
LUMO
C
e n os coeficientes das n orbitais atmicas da camada de valncia
do tomo a no orbital LUMO.
Os mapas dos orbitais moleculares so muito teis para fornecer
informaes sobre os mesmos. O mais importante e mais popular o mapa do
orbital LUMO. Atravs deste mapa traada uma superfcie, onde se tem o valor
absoluto do LUMO. O mapa mostra as regies de uma molcula onde a populao
de eltrons menor. J o mapa do HOMO mostra as regies onde a populao de
eltrons maior. A Figura 2.7 ilustra os orbitais HOMO LUMO para a molcula de
BF
3
.
2.2.3 Calor de formao
A temperatura uma propriedade ou grandeza que independe da massa
ou extenso do sistema e esta relacionada com o grau de agitao (energia
cintica) molecular.
60
43
2
3
2
2
RT mv
E
C
(2.45)
O calor e o trabalho, por sua vez relacionam-se pelo primeiro princpio da
termodinmica: calor a quantidade de energia que se transmite de um corpo para
outro, devido unicamente diferena de temperatura entre ambos e dado por:
T C Q
(2.46)
sendo C a capacidade calorfica do sistema.
Algebricamente considera-se o calor trocado como sendo positivo quando
o sistema recebe energia do meio externo e negativo quando o sistema perde
energia para o meio externo.
Um processo no qual o sistema recebe calor do meio externo chama-se
Endotrmico e aquele em que o sistema perde calor para o meio externo chama-se
Exotrmico.
Trabalho a energia trocada como conseqncia de uma fora que atua
entre o sistema e o meio externo ou energia que se transmite por qualquer outro
modo que no seja a diferena de temperatura entre eles.
A maior parte das transformaes termodinmicas so aquelas as quais o
trabalho provm de uma variao de volume do sistema ao qual denominamos de
termelsticas, sendo que as demais formas de trabalho (eltrico, magntico,etc...)
no so consideradas em tais transformaes.
Quando um gs expande num cilindro, temperatura constante, contra
uma presso (P) que se ope, a energia trocada com o meio externo produz o
trabalho de expanso, que pode ser calculado atravs da equao:
d F W
anso

exp (2.47)
Como P = F/A, temos que F = P.A e a Equao 2.47 pode ser escrita
como:
44
V P W
anso

exp
(2.48)
Para que seja realizado trabalho necessrio ocorrer variao de volume,
como no exemplo da Figura 2.28, na qual o gs contido no interior do pisto sofre
um deslocamento (d) em relao posio inicial, contra uma presso oposta
externa (atmosfrica), ocorrendo uma variao de volume ocupado pelo referido
gs.
Figura 2.8:
60
Cilindro dotado com um mbolo mvel
Quando um gs, contido no interior de um cilindro dotado com um mbolo
mvel, como na Figura2.8, h troca de calor com o meio externo, a energia se
distribuir da seguinte forma: uma parcela ir provocar aumento na temperatura do
gs ( T ), fazendo variar o grau de agitao das molculas ou Energia Interna (
U ), a qual corresponde ao somatrio de todas as formas de energia associadas
ao movimento das molculas; outra parcela ir provocar a expanso do gs, ou
seja, ir realizar um Trabalho ( W ).
A relao entre essas duas grandezas conduz 1
a
Lei ou 1
o
Princpio da
Termodinmica e dada pela equao:
W U Q
trocado
+
(2.49)
Como a variao da Energia Interna corresponde ao calor trocado,
mesma pode ser calculada atravs da equao:
T C U (2.50)
45
sendo C a capacidade calorfica da substncia.
Figura 2.9:
60
Classificao das reaes qumicas em relao entalpia.
A Termoqumica tem por objetivo o estudo das variaes de energia que
acompanham as reaes qumicas. Esta energia, em geral, manifesta-se sob a
forma de calor, embora a luz (energia eletromagntica) tambm esteja presente em
alguns processos (combusto e fotossntese).
60
A energia envolvida nas reaes
qumicas decorrente de um rearranjo das ligaes qumicas quando reagentes
transformam-se em produtos. Esta energia armazenada, principalmente sob
forma de ligaes, denomina-se de ENTALPIA (do grego, enthalpein = calor) e
simboliza-se por H (Heat = calor). Numa reao qumica, portanto, ocorre uma
variao de entalpia ( H ), sendo as reaes classificadas em dois tipos, segundo
o calor liberado ou absorvido (Figura 2.9).
A variao da entalpia de uma reao qumica pode ser medida pelo calor
liberado ou absorvido durante o processo. Esta medida experimental (calorimtrica)
feita utilizando-se Calormetros ou Bombas Calorimtricas (para reaes de
combusto), e emprega-se a equao:
t c m Q
(2.51)
O nmero de reaes cuja entalpia (calor de reao) pode ser
determinada diretamente em bombas calorimtricas (Figura 2.10) e calormetros
muito reduzido. A maior parte das reaes tem a sua entalpia calculada, valendo-
se das leis da Termoqumica, principalmente a LEI DE HESS.
46
Figura 2.10:
61
A bomba calorimtrica um equipamento prprio para determinar a energia (calor) das reaes
de combusto e algumas reaes de formao.
Uma equao termoqumica deve conter: (a) a equao qumica
devidamente ajustada; (b) os estados fsicos de cada componente, sendo esta
referncia importante porque as mudanas de estado fsico envolvem variaes
de energia (entalpia): (c) os estados alotrpicos, quando for o caso: (d) as
condies de medida da variao de entalpia pois a variao de entalpia ( H )
depende da temperatura e da presso em que foi feita a medida. A maior parte das
variaes de entalpia que constam em tabelas foram medidas nas chamadas
Condies Padro ou Standard (1 atm e 25
0
C). A indicao de que uma entalpia foi
medida em Condies Padro feita atravs do expoente 0 junto ao valor da
mesma.
A seguir mostrado um exemplo de uma equao termoqumica. Neste
caso a transformao da grafite em diamante:
C
grafite
(s) + O
2
(g) --> CO
2
(g)
1
= - 394 kJ
CO
2
(g) --> C
diamante
(s) + O
2
(g)
2
= + 396 kJ
_____________________________________________________
C
grafite
(s) --> C
diamante
(s)
total
=
1
+
2
= 2 kJ.
47
Entalpia de Formao (
0
f
H
) corresponde ao calor envolvido na formao
de 1,0 mol de substncia a partir de seus elementos formadores (substncias
simples).
Figura 2.11:
60
Esquema da Lei de Hess.
Algumas entalpias de formao podem ser medidas diretamente em
bombas calorimtricas enquanto outras somente so possveis atravs de
determinaes algbricas aplicando-se a Lei de Hess.
A Lei de Hess, tambm denominada Lei da soma dos calores de reao,
permite prever a Entalpia mesmo daquelas reaes de difcil execuo
experimental. Segundo Hess a Entalpia de uma reao no depende do modo
como mesma executada, mas somente do estado inicial (reagentes) e do
estado final (produtos) que pode ser esquematizado como na Figura 2.11:
Pela Lei de Hess temos:
( ) reagentes f produtos f reao
H H H
) ( (2.52)
A Lei de Hess pode ser considerada como a Lei da Conservao da
Energia aplicada s reaes qumicas.
60
A Entalpia a grandeza termodinmica relacionada com o calor envolvido
nas reaes qumicas. A Entropia a grandeza termodinmica relacionada com o
Grau de Desordem Molecular dos sistemas. No h processo termodinmico (fsico
ou qumico) que ocorra sem variao de Entalpia e de Entropia.
A Entropia Padro corresponde variao de Entropia de uma substncia
pura desde o zero absoluto (Entropia nula) at a temperatura de 25
0
C (298 K).
48
Figura 2.12: Diagrama de fase do carbono
J. Willard Gibbs, props uma grandeza termodinmica (Energia de Gibbs
0
G ), tambm denominada Energia Livre, que, combinando a variao de
Entalpia, de Entropia e a temperatura absoluta na qual ocorre o processo, permite
prever a espontaneidade ou no do referido processo atravs da equao:
0 0 0
S T H G
(2.53)
A Energia de Gibbs sinaliza o tipo de processo que deve ocorrer em uma
reao qumica. Para um processo espontneo, temos G <0, para um processo
induzido, G >0 e quando G =0 significa que o sistema encontra-se em estado
de equilbrio.
Figura 2.13:
62
Energia Livre X Presso
49

Figura 2.14:
62
Energia livre X Temperatura
O calor de formao, atravs da Energia de Gibbs responsvel pelas
principais caractersticas de um composto ou material.
62
Na anlise do diagrama de
fase do carbono (Figura 2.12) mostra que a uma temperatura constante, a fase
slida diamante do carbono estvel a alta temperatura, porm a fase grafite
que estvel a baixa presso, como mostra a Figura 2.13. Sabendo que o estado
estvel aquele que tem a energia livre mnima e que a variao da energia livre
com a presso o volume molar da fase, o diagrama indica que o volume molar do
diamante menor que o volume molar da grafite, quer dizer o diamante mais
denso, mais compacto que a grafite (Figura 2.15).
Figura 2.15: (A) estrutura da grafite e (B) estrutura do diamante.
50
(A) (B)
A uma presso constante, o diamante mais estvel a baixa temperatura,
enquanto a grafite que estvel a alta temperatura, como mostra a Figura 2.14.
Como o estado estvel aquele de energia livre mnimo e que a variao da
energia livre com a temperatura a entropia molar da fase, o diagrama indica que
a entropia do diamante menor que a entropia da grafite, quer dizer que o
diamante mais ordenado que a grafite (Figura 2.15).
O calor de formao determinado pelo mtodo semiemprico MNDO/d, que
o mtodo que foi utilizado neste trabalho, obtido pela equao:
63

+ +
A
A
f
A
A
el
mol
nuclear
mol
el f
H E E E H
(2.54)
sendo
mol
el
E
e
mol
nuclear
E
a energia de repulso eletrnica e nuclear, respectivamente,
e
A
el
E
,
A
f
H
a energia eletrnica e o calor de formao experimental para o
tomo A isoladamente.
2.2.4 Potencial eletrosttico
O mapa de potencial eletrosttico muito importante, pois fornece a
densidade eletrnica em cada ponto da molcula. O potencial eletrosttico de uma
molcula pode ser definido por:
( ) ( )
dr
r
r r
P
R
Z
p
nucleos
A
base de funes
Ap
A
p

(2.55)
sendo o primeiro somatrio a energia de sobreposio do ncleo A, Z o nmero
atmico e Ap
R
a distncia entre o ncleo de A e a carga p. O segundo par de
somatrios so as somas das sobreposies das funes de base

. P a matriz
de densidade e as integrais refletem as interaes Coulombianas entre os eltrons
e a carga no ponto, onde r
p
a distncia entre o eltron e a carga.
51
Figura 2.16: Mapa do potencial eletrosttico do benzeno. O azul indica carga
negativa e o vermelho carga positiva.
44
No mapa que mostra a superfcie de um potencial eletrosttico o potencial
negativo indica a regio da molcula que est sujeita a ataques eletroflicos. As
superfcies de potencial eletrosttico negativo tambm so utilizadas para esboar
a posio dos eltrons de energia mais elevada. O mapa de potencial eletrosttico
tambm fornece a densidade eletrnica da molcula. Por tanto, o mapa fornece o
tamanho total da molcula, como mostra o exemplo da Figura 2.16. Nesta figura
quanto mais prxima a cor esta do vermelho mais negativo o potencial
eletrosttico da molcula e ao contrrio, quanto mais prximo da cor azul, mais
positivo o potencial. As cores intermedirias representam valores intermedirios.
Tambm mostra que o sistema vermelho, consistente com a superfcie
potencial eletrosttica negativa.
Os mapas do potencial eletrosttico tm muitas utilidades, entre elas,
servem para caracterizar rapidamente vrias regies em uma molcula como rica
ou pobre em eltrons,
2.2.5 Volume molecular
O volume molecular determina vrias caractersticas das molculas,
principalmente as que so de interesse na medicina, tais como a
absoro/adsoro ou processos de tranferncia de carga farmaco e receptor.
45
Conseqentemente, o volume molecular muito utilizado em estudos de QSAR .
O volume molecular tambm tem papel importante na realizao e
interpretrao de vrios testes clnicos. Um deles o teste da velocidade de
52
sedimentao das hemcias (VHS).
66
Este teste foi idealizado para auxiliar no
diagnstico da gravidez, sendo posteriormente empregado como indicador de
doenas inflamatrias ou infecciosas e at mesmo da condio geral de sade ou
doena.
66
Neste teste a velocidade com que as hemcias sedimeam no tubo
depende do volume e da forma dos eritrcitos e das protenas do plasma.
66

Um dos mtodos utilizado para calcular o volume molecular o mtodo de
clculo por quadrantes e baseado no mtodos de Higo e Go,
65
onde a molcula
colocada em uma caixa retangular, sendo os lados desta caixa escolhidos como
mltiplos de 2. Cada lado dividido de 2 em 2 , formando ento cubos, isso
chamado nvel 1. Cada cubo analisado e classificado em trs categorias: interno,
externo ou superficial molcula. Se o cubo interno ou externo ele descartado.
Se ele superficial, ento novamente dividido em oito cubos de 1, o que
chamado de nvel 2. Este processo pode ser repetido at o nvel 8, com cubos de
0,015625. Desta forma, pode-se ter uma relao linear entre a rea da esfera que
est contida no cubo e o lado do cubo:
cubo do lado contida esfera
A f A
(2.56)
sendo
f
um fator de proporcionalidade que determinado por:
2
2
8
l N
r
A N
A
f
c cubo do lado c
esfera


(2.57)
sendo r o raio da esfera, N
c
o nmero de cubos que interceptam a superfcie
molecular e l o lado do cubo. Assim, pode-se calcular a superfcie de van der
Waals. J o volume de van der Waals determinado pelo somatrio dos cubos
contidos na molcula.
53
3
O DENDRMERO DE POLI(AMIDO AMINA) (PAMAM)
3.1 Topologia de dendrmeros
Recentemente uma nova classe estrutural de macromolculas tem atrado
ateno da comunidade cientifica, os dendrmeros. Estes polmeros so
caracterizados por estruturas quase esfricas, tamanhos nanomtricos, grande
nmero de subgrupos funcionais reativos e cavidades que conferem ao polmero
elevada rea superficial. Esta combinao nica de propriedades torna os
dendrmeros os sistemas perfeitos para aplicaes em diferentes reas da qumica
e medicina.
54
Embora os dendrmeros, tambm conhecidos como macromolculas,
tenham sido descobertos em 1978, durante alguns anos foram olhados como
sendo apenas curiosidades qumicas. A partir da dcada de 90 observa-se um
crescimento significativo nesta rea com relao ao nmero de patentes relativas
s aplicaes de dendrmeros em biotecnologia.
Figura 3.1 Esquematizao do crescimento em geraes num dendrmero PAMAM
O termo dendrmero deriva do grego, dendron = arvore e mero = parte,
que descreve bem o que so estas molculas. Estas molculas crescem a partir de
um ncleo (designado Gerao 0) e cada conjunto de unidades monomricas
adicionadas designado por Gerao (Figura 3.1). Esta adio torna cada gerao
mais ramificada que a anterior at se obter uma estrutura globular e densa que
no pode crescer mais devido a efeitos estricos entre os diferentes ramos.
Na qumica sinttica os dendrmeros so considerados intermedirios
entre molculas comuns ou convencionais e a tradicional qumica de polmeros. A
qumica dendrimrica (cascatas, arboris e dendrmeros) est expandindo esses
limites sintticos.
Os dendrmeros so altamente ramificados. Essas macromolculas
tridimensionais possuem pontos de ramificao em cada unidade monomrica que
capaz de conduzir a estruturas com definidos nmeros de gerao e grupos
funcionais terminais.
55
Figura 3.2: Representao esquemtica do crescimento de um dendrmero PAMAM atravs da rota de sntese
divergente.
Os dendrmeros so preparados atravs de uma rota de sntese
tridimensional repetitiva. Como resultado desse procedimento controlado, os
dendrmeros tm sido comparados a polmeros esfricos monodispersos.
47
Os
polmeros com estrutura dendrimrico diferem dos polmeros clssicos em quatro
reas distintas: (i) simetria; (ii) grau de ramificao; (iii) funcionalizao terminal e
(iv) monodisperso.
As snteses dendrimricas envolvem um ncleo a partir do qual geraes
ramificadas estendem-se concentricamente. Esta ramificao d-se atravs de
uma progresso geomtrica bem definida (Figura 3.2).
A arquitetura molecular pode adquirir o espao tridimensional, com uma
ramificao radial regular e, conduzir a uma molcula altamente simtrica.
A sntese 3D envolve o uso de ncleos poli funcionais que acumulam
unidades monomricas repetitivas de modo radial e exponencial capaz de construir
brao-sobre-brao at que uma topologia semelhante a uma rvore seja
estabelecida. Veja Figura 3.4.
Os grupos terminais na sntese dendrtica so usados no prximo estgio
do crescimento molecular e, para cada nova gerao que formada o nmero de
grupos terminais ir, pelo menos, dobrar. Atravs de um planejamento sinttico
cuidadoso, a natureza e o nmero de grupos terminais podem ser controlados
precisamente. Esta caracterstica importante na arquitetura dendrimrica, j que
muitas aplicaes potenciais podem e utilizam esta propriedade.
56
Figura 3.3: Exemplos de alguns ncleos dendrimricos
A arquitetura dendrimrica composta de trs importantes elementos.
Primeiramente, existe um ncleo central que, no caso mais simples, determina a
extenso inicial, a orientao e a ramificao. Por exemplo, o ncleo rgido de
adamantano (1, Figura 3.3) usado por Newkome.
47
Mais recentemente,
entretanto, a importncia do ncleo tem sido ressaltada. Frchet
47
e Inoue
49
propuseram, independentemente, o uso de porfirina como ncleo central (2, Figura
3.3), enquanto que Diederich
50
props o uso de ciclofanos, (3, Figura 3.3).
Com o crescimento para fora do ncleo, unidades repetitivas so
adicionadas sucessivamente. A formao de camadas interiores d-se pela adio
dessas unidades repetitivas. No primeiro estgio, a adio de uma unidade de
repetio ao ncleo central, produz a primeira camada interior, ou gerao, neste
caso G1. O ciclo sucessivo de reaes (adio de mais unidades de repetio) cria
geraes maiores de dendrmeros. No final do ciclo, uma nova camada externa
formada, que contm os grupos funcionais terminais. O nmero de grupos
terminais e a massa molar relativa (RMM) podem ser facilmente obtidos atravs
das equaes:
G
b c
N N n
(3.1)
57
] ] 1
1
[ [
G
b t
b
G
b b c c
N M
N
N M N M RMM + +
(3.2)
sendo, n = nmero de grupos terminais, N
b
= multiplicidade das ramificaes
(pontos de ramificao da unidade de repetio), N
c
= multiplicidade do ncleo
central (pontos de ramificao da unidade central), G = gerao e M
c
, M
b
, M
t
=
representam a Massa Molar Relativa do ncleo, da unidade de repetio e dos
grupos terminais respectivamente.
3.1.1 Sntese de dendrmeros
Os dendrmeros so sintetizados atravs de etapas bem controladas
denominadas de mtodos divergentes e, convergentes.
O princpio do mtodo divergente o crescimento de um ncleo central,
onde as ramificaes so justapostas atravs de etapas sintticas repetitivas.
51,52
Este mtodo caracterizado por reaes que ocorrem por um aumento do nmero
de stios reativos na molcula como se o dendrmero estivesse sendo construdo
de dentro para fora. O procedimento geral mostrado na Figura 3.2.
As camadas externas passam a constituir sucessivamente a estrutura
interna do dendrmero. Uma caracterstica do mtodo divergente que h um
rpido aumento do nmero de grupos terminais reativos. No obstante, quanto
mais a molcula cresce, maiores imperfeies e falhas ocorrem. Isto se deve ao
fato de existirem reaes incompletas dos grupos terminais na periferia do
dendrmero.
Tomalia sintetizou acidentalmente pela primeira vez os dendrmeros de
poliam ido amina
53
quando sintetizava, atravs de um processo padro, polmeros
de cadeias lineares chamados poliamidoaminas. Ao adicionar metanol aos
reagentes iniciais com o objetivo de facilitar a agitao da mistura observou que o
metanol alterava a reao qumica de obteno do polmero linear. Ao invs disso
obteve uma poliamidamina (PAMAM) com estrutura dendrtica.
Normalmente os dois monmeros utilizados formam cadeias longas,
ligando-se entre eles na razo de um para um, mas a molcula formada naquele
dia, no era linear e consistia na ligao de dois grupos acrilato de metilo a um de
etileno diamina. Neste caso o metanol afetou a reao. Aparentemente facilitou a
58
remoo do hidrognio dos tomos de azoto no etileno diamina e permitiu ao
acrilato de metilo se ligar aos tomos de azoto.
Tomalia imaginou ento um sistema molecular que crescia em grandes
estruturas simtricas construdas em etapas. Ou seja, o dendrmero era construdo
por um ncleo iniciador, e que se juntava a uma segunda molcula linear,
produzindo assim os ramos do dendrmero.
A partir desta primeira sntese acidental, Tomalia ajustou as propriedades
de sntese, usando duas operaes repetidamente, utilizando como ncleo
iniciador uma molcula de amnia. A esta molcula de amnia foi adicionado
metanol suficiente para facilitar a substituio do hidrognio da amnia pelo acrilato
de metilo, e assim criar um dendrmero de gerao zero. Em seguida adicionou-se
o segundo monmero, o etileno diamina, que ataca livremente as trs molculas do
monmero adicionado anteriormente, obtendo-se assim o dendrmero de primeira
gerao. Depois os dois tomos de hidrognio do azoto do etileno diamina so
substitudos novamente pelo acrilato de metilo, obtendo-se um dendrmero de
segunda gerao. E assim sucessivamente at se obter o dendrmero pretendido
ou, de gerao pretendida (Figura 3.4).
Figura 3.4: Rota de sntese divergente do dendrmero PAMAM de Tomalia
59
A sntese divergente de dendrmeros pode ser resumida atravs dos
seguintes passos:
a) A escolha de um ncleo iniciador que deve possuir vrios centros reativos, como
por exemplo, a amnia que possui trs centros reativos.
b) Escolha de uma seqncia de reaes em que aos centros reativos do ncleo
iniciador seja adicionado um monmero que possua mais do que um centro reativo.
c) Usando uma estratgia de proteo e desproteo de grupos reativos, para que
o monmero adicionado s reaja uma vez e com o ncleo iniciador, se for
primeira adio de monmero, ou com o dendrmero formado pelas sucessivas
adies de monmero. Podem ser utilizados vrios monmeros, mas o mais usual
a utilizao de apenas um ou dois monmeros diferentes.
Mas o processo divergente tem alguns problemas, porque os dendrmeros
sintetizados por este mtodo no tem todos os mesmo peso molecular, ou seja,
existe uma polidispersividade, isto devido a reaes incompletas e problemas de
purificao que do resultados a imperfeies na cadeia macromolecular. Na
tentativa de resolver os problemas resultantes da sntese divergente de
dendrmeros Frchet idealizou a rota de sntese convergente.
54
60
Figura 3.5: Representao esquemtica de uma sntese dendrimrica convergente.
A sntese atravs do mtodo convergente comea pelo que se tornar a
periferia do dendrmero.
54,55
O princpio bsico do mtodo envolve a construo
de pequenos fragmentos que so chamados dendrons. Esses dendrons so ento,
unidos para a constituio do ncleo central e, conseqentemente, para a
formao final do dendrmero como ilustrado na Figura 3.5.
O material de partida contm um grupo reativo (RG1) de um lado da
subunidade estrutural e um grupo terminal (TG) na outra extremidade, que
constituir, na gerao final, a camada externa do dendrmero. Esse fragmento
pode, ento, reagir com grupos reativos (RG2) da unidade de repetio, que
tambm contm stios protegidos (PG). Depois da converso para um novo grupo
reativo (RG2) a sntese pode ser continuada por reao com uma segunda unidade
de repetio. A repetio do ciclo de desproteo/reao leva construo de
grandes dendrons. A reao dos dendrons desprotegidos com grupos reativos
(RG) de um ncleo terminal constitui o dendrmero final.
Frchet mostrou
56
como a aproximao convergente pode ser utilizada no
controle das funcionalidades de superfcie e interna. Pela reao de uma parte do
monmero e com uma estratgia de proteo/desproteo de grupos funcionais,
uma unidade ramificada metade-reagida pode ser gerada. Uma outra parte pode
ser unida outra parte ou ao prximo monmero, em uma etapa posterior, dando
uma unidade ramificada com funcionalidade diferente da etapa anterior (Figura
3.6).
61
Figura 3.6: A incorporao seletiva das unidades na estrutura dendrtica.
Esta tcnica foi utilizada com sucesso na sntese de funcionalizao da
superfcie e do interior de dendrmeros.
Na Figura 3.8 ilustrado a da estrutura de cada ramo do dendrmero de
poly(amido amina) e a correlao matemtica, e mostra o aumento progressivo na
ramificao que ocorre em cada gerao. Na Figura 3.9 mostrada a diferena
entre dendrmeros sintetizado usando NH
3
e Etileno diamina (EDA) como ncleos
iniciadores. O que usa NH
3
como iniciador, resulta em trs ramos na gerao 0, j
o que usa o EDA como iniciador gera quatro ramos na mesma gerao. A
combinao das Figuras 3.9a e 3.9b podem ser teis para a concepo da
estrutura molecular do PAMAM.
62
Figura 3.7: Ncleos e ramificaes de monmeros.
63
Figura 3.8: Estrutura e correlao matemtica para o dendrmero poly(amidoamine)
Figura 3.9: Esquema de um dendrmero com trs (3.27a) e quatro (3.27b) ramos a partir do ncleo.
64
A Tabela 3.1 mostra a evoluo no dimetro molecular e grupos de
superfcie em funo do nmero de geraes do dendrmero PAMAM.
Tabela 3.1: Propriedades do PAMAM por geraes.
Gerao Peso Molecular Dimetro medido () Grupos de
superfcie
0 517 15 4
1 1,430 22 8
2 3,256 29 16
3 6,909 36 32
4 14,215 45 64
5 28,826 54 128
6 58,048 67 256
7 116,493 81 512
8 233,383 97 1024
9 467,162 114 2048
10 934,720 135 4096
Com os dados da Tabela 3.1 possvel verificar que a relao entre a
gerao do PAMAM e o seu nmero de grupos funcionais exponencial, como
mostra a Figura 3.10 e como foi previsto na correlao matemtica mostrada na
Figura 3.8.
Relao entre a gerao e o nmero de Grupos de
superfcie
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Geraes
G
r
u
p
o
s

d
e

s
u
p
e
r
f

c
i
e
Figura 3.10: Relao entre a gerao e o nmero de grupos funcionais do dendrmero PAMAM.
65
Tambm com dados obtidos da Tabela 3.1 verifica-se que a relao entre
a gerao do PAMAM e o seu peso molecular, mostrada na Figura 3.11, tambm
uma relao exponencial.
Relacao entre gerao e peso molecular do PAMAM
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
900000
1000000
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Gerao
P
e
s
o

m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
m

D
a
l
t
o
n
s
Figura 3.11: Relao entre a gerao e o peso molecular do PAMAM.
Relacao entre gerao e dimetro do PAMAM
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Gerao
D
i

m
e
t
r
o

m
e
d
i
d
o
Figura 3.12: Relao entre a gerao e o dimetro (em ) do PAMAM.
66
J em relao ao dimetro molecular isso no acontece. A relao
existente entre a gerao do PAMAM e o seu respectivo dimetro praticamente
linear, sendo exatamente linear entre as geraes zero e quatro.
67
4
MATERIAIS E MTODOS
4.1 Sntese e caracterizao do dendrmero PAMAM
Neste trabalho, o dendrmero poli(amido amina) (PAMAM) foi sintetizado
pelo grupo de polmeros biomimticos e bioativos da Unifei, utilizando via rota
divergente utilizando como precursor um monmero tipo AB2 resultante da
condensao de Michael entre o acrilato de metila e o cido 4-amino-benzico de
acordo com os trabalhos recentes deste grupo
73
. A reao de polimerizao foi
efetuada a 160 C por 30h em atmosfera de argnio. Neste trabalho foram
sintetizados os dendrmeros PAMAM de gerao 0 e 1. Os dendrmeros obtidos
foram purificados por dilise. Para controle do ndice de polidisperso e peso
molecular, o dendrmero PAMAM foi purificado por cromatografia de permeao
em gel (GPC).
Figura 4.1: Espectrmetro UV/Vis Varian Serie 643 (A) e Biospectro SP-22 (B) utilizados para obteno do
espectro UV/Vis.
68
Figura 4.2: Sintetizao, via rota divergente, do PAMAM partindo do ncleo de EDA (a), formando o PAMAM
G0 (b) e finalmente o PAMAM G1 (c).
A espectroscopia UV/Vis (Varian 634) foi utilizada para investigao das
propriedades eletroticas do polmero obtido. Na regio espectral do ultravioleta-
visvel (1500 a 7000 ), a radiao promove a transio de eltrons do estado
fundamental para estados eletrnicos excitados. Ocorre absoro de radiao
quando a energia da mesma for igual diferena de energia entre dois estados
eletrnicos. A espectroscopia de absoro no UV-visvel compara a intensidade de
um feixe de luz transmitido atravs de uma amostra, com a intensidade incidente e
os dados experimentais so expressos em termos da intensidade absorvida em
funo do comprimento de onda da radiao. Em muitas molculas orgnicas e
sintticas que apresentam ligaes duplas envolvendo tomos de carbono,
nitrognio e oxignio, o arranjo eletrnico tal que as diferenas de energia entre o
estado fundamental e os primeiros estados excitados corresponde regio do UV-
visvel e, assim, elas podem ser estudadas pela espectroscopia de absoro
ptica.
69
A Figura 4.2 ilustra os espectrofotmetros utilizados na
caracterizao UV/Vis do PAMAM obtido neste trabalho.
O dendrmero PAMAM tambm foi caracterizado por espectroscopia na
regio do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) para identificao dos
grupos funcionais presentes na macromolcula e confirmao da estrutura
dendrtica do polmero. A Espectroscopia no Infravermelho por Transformada de
Fourier (FTIR) baseia-se nas freqncias fundamentais das ligaes qumicas
existentes em macromolculas orgnicas e inorgnicas. Quando a radiao na
regio espectral do infravermelho interage com molculas contidas na amostra
produz um tipo de alterao no comportamento vibracional e rotacional da mesma.
Este tipo de alterao devido s ligaes qumicas das molculas possurem
freqncias vibracionais especficas (impresso digital) dentro da regio
espectral do infravermelho. Neste sentido, as vibraes moleculares so
aproximadas pelo modelo do Oscilador Harmnico Simples (OHS) e a freqncia
fundamental da ligao pode ser dada pela Lei de Hooke de acordo com a
Equao (4.1):

k
c
v
2
1

, (4.1)
sendo v a freqncia de vibrao fundamental, c a constante da velocidade da
luz, k a constante de fora da ligao qumica a massa reduzida do sistema.
70
Figura 4.3: Diagrama representativo do sistema tico de um espectrofotmetro de infravermelho com
transformada de Fourier.
O sistema tico utilizado para quantificar os espectros vibracionais de
molculas denominado por espectrofotmetro FTIR. Ele baseado no
interfermetro de Michelson conforme ilustrado na Figura 4.3. O interfermetro
consiste em uma fonte de radiao na regio espectral do infravermelho, divisor de
feixe, espelhos e fotodetectores. A luz proveniente da fonte de radiao, depois de
colimada por um espelho incide no divisor de feixes e separada em dois feixes
que so novamente refletidos (um deles pelo espelho fixo e o outro pelo espelho
mvel) em direo ao divisor de feixes. Desta forma, quando estas duas partes se
recombinam ocorre um processo de interferncia. O resultado desta interferncia
depender da diferena entre os caminhos pticos percorridos por cada feixe (que
determinada pela distncia dos espelhos mvel e fixo ao divisor de feixe).
medida que o caminho ptico varia (devido ao movimento do espelho), a
intensidade da interferncia tambm varia. Dessa forma, aps a radiao passar
pelo sistema tico direcionada para a amostra e a luz transmitida pelo material
focalizada sobre um detector, onde convertida em um sinal digital. Um diagrama
71
da intensidade da radiao em funo da diferena de caminho ptico (entre os
espelhos mvel e fixo) chamado de interferograma. Finalmente, o espectro
infravermelho pode ser obtido a partir da transformada de Fourier do
interferograma.
4.2 O mtodo MNDO/d no clculo das propriedades moleculares de um
sistema
O mtodo MNDO/d foi desenvolvido por W. Thiel e A. A. Voityuk em 1992.
A grande vantagem deste mtodo em relao aos demais mtodos semiempricos
que no MNDO/d o orbital d foi adicionado ao conjunto convencional da base s-p.
Da vem o d no MNDO/d.
62
Com a incluso do orbital d o mtodo MNDO/d passou a ser o mtodo
mais exato do que os outros mtodos semiempricos mais utilizados.
62
O mtodo MNDO/d tambm tem uma grande vantagem, principalmente
em relao ao mtodo PM3, que a realizao de clculos Hamiltoniano tambm
para as interaes nucleares.
63
Tabela 4.1:
63
Calor de formao experimental (exptl) e calculados pelos principais mtodos semiempricos.
O calor de formao muito importante para estimar a afinidade por
prtons e principalmente para definir a energia necessria para as reaes, e o
mtodo MNDO/d o que apresenta o menor erro, entre os principais mtodos
semiempricos, para o clculo do calor de formao como pode ser visto na Tabela
4.1.
63
72
Erro mdio nos ngulos de ligaes (graus) para alguns
elementos
2.25 2.28
2.7
4.32
7.16
6.2
14.78
9.89
11.1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
MNDO AM1 PM3
C N O
Figura 4.4: Erro mdio nos ngulos de ligaes
Erro mdio nos comprimentos de ligaes () para alguns elementos
0.053
0.031
0.033 0.033
0.034
0.032
0.108
0.095
0.138
0.074
0.068
0.053
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
0.14
0.16
MNDO AM1 PM3
H C N O
Figura 4.5: Erro mdio nos comprimentos de ligaes ()
O MNDO/d tambm tem um timo desempenho no que diz respeito
transferncia de prtons e ponte de hidrognio.
63
Outra propriedade em que o
mtodo MNDO/d mostrou ser mais eficiente o clculo do momento de dipolo
eltrico para molculas isoladas. O mtodo MNDO/d tem o menor erro para este
tipo de clculo.
73
Erro mdio no momento de dipolo
0.56
0.39
0.5
0.52
0.39
0.43
0.77
0.54 0.54
0.76
0.64
0.71
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
MNDO AM1 PM3
H C N O
Figura 4.6: Erros mdios no momento de dipolo (Debye)
Embora em outras propriedades, como as mostradas nas Figuras 4.4, 4.5
e 4.6, o mtodo MNDO/d no teve o melhor desempenho em relao margem de
erro, a diferena entre o erro do MNDO/d e os demais mtodos semiempricos no
chega a ser significativo, principalmente levando-se em considerao que o
mtodo MNDO/d muito mais rpido do que os outros mtodos analisados,
chegando a ser de 3 a 4 vezes mais rpido do que o DFT por exemplo.
62
;
Considerando todas as vantagens descritas aqui em relao ao mtodo
MNDO/d, neste trabalho foram investigadas as propriedades do PAMAM G0 e G1,
utilizando o mtodo MNDO/d visto que o mesmo obtm bons resultados no clculo
do calor de formao. O calor de formao uma propriedade fundamental no
nosso trabalho.
58
atravs do calor de formao que determinamos geometria
da molcula e as reaes qumicas que ela participa.
Em uma comparao com os outros mtodos, principalmente em relao
aos elementos H, C, O e N, que so os de interesse do nosso trabalho, as
vantagens que outros mtodos apresentam numa aproximao maior com os
resultados experimentais, como mostram as Figuras 4.4, 4.5 e 4.6, no so
suficientes para eliminar a vantagem que o mtodo MNDO/d tem em relao
rapidez na realizao dos clculos.
74
4.3 Clculos tericos
Para anlise dos orbitais de fronteira (HOMO-LUMO) bem como da
distribuio de cargas na molcula do dendrmero, simulaes computacionais por
modelagem molecular foram realizadas nas duas primeiras geraes do PAMAM
(G0 e G1).
sabido que dos orbitais moleculares os de fronteiras (HOMO e LUMO)
so de fundamental importncia na interpretao das propriedades de um sistema.
O orbital HOMO, ( Highest Occupied Molecular Orbital) ou Orbital Molecular
Ocupado mais Alto o ltimo orbital que se encontra duplamente ocupado. Este
orbital indica onde se encontra o par de eltrons que pode ser removido mais
facilmente da molcula. Por sua vez o orbital LUMO (Lowest Unoccupied Molecular
Orbital) ou Orbital Molecular Vazio mais baixo, o primeiro orbital que se encontra
vazio e indica o lugar onde a molcula poderia aceitar eltrons mais facilmente.
De forma geral a reatividade das molculas controlada pelos orbitais de
fronteira e pela densidade lquida de eltrons ao redor de cada tomo. As reaes
controladas por orbitais de fronteira, so representadas pela densidade eletrnica
das camadas mais externas da molcula.
As energias do HOMO e LUMO so descritores muito utilizados sendo
demonstrado que estes orbitais tm um papel fundamental na reatividade dos
compostos em muitos tipos de reaes qumicas bem como na determinao das
lacunas das bandas eletrnicas nos slidos. Estes orbitais tambm so
responsveis pela formao de muitos complexos de transferncia de carga. De
acordo com a teoria dos orbitais de fronteiras em reaes qumicas, a formao do
estado de transio se deve a interao entre os orbitais de fronteira (LUMO e
HOMO) das espcies reagentes. Portanto, o tratamento diferenciado para estes
orbitais moleculares baseado em princpios gerais que governam a natureza das
reaes qumicas.
A energia de HOMO diretamente relacionada ao potencial de ionizao
e caracteriza a suscetibilidade da molcula ao ataque de eletrfilos enquanto a
energia de LUMO relacionada afinidade eletrnica e caracteriza a
suscetibilidade ao ataque por nuclefilos.
A lacuna entre HOMO e LUMO, ou seja, a diferena de energia entre estes
orbitais importante ndice de estabilidade qumica e uma grande diferena entre
HOMO e LUMO significa que a molcula tem alta estabilidade, ou baixa reatividade
75
em reaes qumicas. Assim, de acordo com a teoria dos orbitais de fronteira para
a reatividade, a maioria das reaes qumicas acontece na posio em que HOMO
e LUMO dos respectivos reagentes podem ter a maior sobreposio. Neste caso,
se a molcula doadora de eltrons, a densidade de HOMO critica para a
transferncia de carga.
A polarizabilidade uma medida da facilidade com que a nuvem eletrnica
de um tomo pode ser distorcida, em funo do efeito de dipolo de um campo
eltrico externo, tendo desta forma uma maior disperso de eltrons (maior
deslocalizao). Esta medida pode ser obtida atravs da diferena de energia
LUMO HOMO
E

. Neste caso, quanto maior for a diferena de energia LUMO HOMO

E

menor ser a polarizabilidade do monmero.
59

Outra das propriedades moleculares relevantes para a anlise a
determinao da populao de Mulliken, que fornece a carga em cada tomo,
indicando se os tomos que compe uma molcula apresentam um excesso ou
deficincia de carga. Neste sentido a anlise da populao de Mulliken uma
forma quantitativa de identificar as regies na molcula onde se acumula a carga
eletrnica (suscetveis a ataques eletrfilos) e as regies que se encontram
despopuladas de carga (suscetveis a ataques nucleoflicos).
A distribuio total de eltrons de uma molcula uma boa aproximao
para determinar muitas propriedades moleculares, qumicas e fsicas. O
procedimento consiste em usar cargas parciais atmicas as quais podem ser
determinadas por procedimentos semi-empricos. Neste trabalho, analisamos as
cargas atmicas derivadas de populaes Mulliken de orbitais atmicas o qual tem
dado uma boa descrio da distribuio eletrnica.
A anlise populacional de Mulliken um mtodo amplamente difundido na
qumica molecular e baseia-se na teoria de orbitais moleculares j descritas.
Lembrando que a funo de onda
i

definida por uma combinao linear de k

orbitais moleculares, tambm chamados de funes de base

,
( )
k ik i i
k
i i
c c c c

+ + +

2 2 1 1
1
(4.2)
76
considerando i
c
como reais e apenas uma funo de base

sobre cada tomo

na molcula, a densidade de probabilidade associada a um eltron em

dada
por:
+ + + + + +
3 2 3 2 3 1 3 1 2 1 2 1
2
2
2
2
2
1
2
1
2
2 2 2
i i i i i i i i
c c c c c c c c (4.3)
Integrando a expresso anterior sobre todo o espao tridimensional e
normalizando

, a seguinte expresso obtida:

23 3 2 12 2 1
2
2
2
1
2 2 1 S c c S c c c c
i i i i i i
+ + + +
(4.4)
sendo
12
S
as integrais de superposio definidas como:

v
d d S

(4.5)
Definido
i
q

como o produto da populao lquida do eltron na orbital

molecular
i

pela contribuio do orbital atmico

i

e
i
p

como a populao
eletrnica de recobrimento entre os orbitais atmicos

obtm-se as
seguintes expresses:

2
i
i
c q
(4.6)

S c c p
i i
i
2
(4.7)
No caso em que
( ) 0 1 <
i
p

tem-se uma orbital antiligante, se

( ) 0 1 >
i
p

tem-se uma orbital ligante e caso
( ) 0 1
i
p

tem-se uma orbital no ligante.

Somando-se as contribuies
i
q
e
i
p
a populao lquida de Mulliken
dada por:
( )

+



i i
p q i N
2
1
(4.8)
77
Fatores como a facilidade de clculo e a possibilidade de obteno da
anlise populacional de forma direta a um baixo custo computacional levaram
ampla difuso do mtodo populacional de Mulliken em qumica quntica.
Em vez de observar a magnitude de cargas atmicas, procuram-se efeitos
da distribuio de cargas devido a pequenas, mas claramente distinguveis
mudanas conformacionais.
O potencial eletrosttico de uma molcula pode ser determinado
selecionando-se um determinado nmero de pontos ao redor da molcula e em
seguida desprezando-se os pontos que caem dentro do raio de van der Waals da
molcula devido s distores da proximidade do ncleo. Neste sentido, o
potencial eletrosttico (E
i
) dado por:
( ) ( )

ncleo
A p Ap
A
i
dr
r
r r
P
R
Z
E

*
(4.9)
sendo A o ncleo, Z o nmero atmico, R
Ap
a distncia entre o ncleo e uma carga
pontual, P a matriz de densidade e r
p
distncia de separao entre o eltron e a
carga pontual.
4.4 Fundamentos das tcnicas de caracterizao utilizadas neste trabalho
4.4.1 Caracterizao espectroscpica: UV-Vis, FTIR .
O uso da interao de radiaes eletromagnticas com a matria uma
elegante fonte de informao para a fsica e qumica experimental molecular. O
levantamento de dados acerca das propriedades de absoro, transmisso, ou
reflexo por parte de materiais utilizando-se de tal tcnica, denomina-se
espectroscopia.
A espectroscopia UV/Vis utilizada energia dos ftons na regio do visvel e
ultravioleta do espectro eletromagntico. Nesta faixa de energia, as molculas
sofrem transies eletrnicas e moleculares. Atravs do mximo de absoro
(
max
), se possvel determinar a diferena de energia entre os orbitais moleculares
de fronteira HOMO e LUMO do material a ser analisado bem como a concentrao
de substncias.
A espectroscopia no infravermelho um outro tipo de espectroscopia de
absoro. Como as demais tcnicas de absoro, ela serve para identificar
78
composio de um material. Esse tipo de espectroscopia baseia-se no fato de
que as ligaes qumicas das substncias possuem freqncias de vibrao que
so especficas. Dessa forma cada ligao presente na molcula absorve em um
comprimento de onda. Correspondente s vibraes fundamentais da molcula.
Uma tcnica de anlise mais rpida e eficaz para se colher informaes de
absoro no infravermelho, a espectroscopia no infravermelho usando
transformada de Fourier (FTIR). Em vez de se coletar os dados variando-se a
freqncia da radiao infravermelha (IR), a radiao IR com todos os
comprimentos de onda da faixa usada guiada atravs de um interfermetro tipo
Michelson. Depois de passar pela amostra o sinal medido gera um interferograma.
Realizando-se uma transformada de Fourier no sinal resulta-se em um espectro
idntico ao da espectroscopia IR dispersiva convencional.
4.5 Estudos das propriedades biocompativeis do dendrmero PAMAM
O estudo da adsoro das protenas albumina de soro humano (HSA) e
fibrinognio humano (HFb) foi efetuado utilizando a tcnica de ressonncia
plasmnica de superfcie (RPS). O sistema RPS utilizado para o estudo da
interao entre as protenas do plasma sanguneo e o dendrmero PAMAM baseia-
se na configurao de refletncia total atenuada desenvolvida por Kretschmann.
Figura 4.7: Diagrama representativo do sistema tico utilizado no laboratrio de Biomateriais da Universidade
Federal de Itajub (UNIFEI) para anlise da adsoro protica pela tcnica SPR [1].
As tcnicas de preparo dos eletrodos e o ensaio de adsoro esto descritos na
referncia [73]. A Figura 4.7 apresenta o diagrama representativo do aparato
experimental utilizado para a anlise da adsoro protica por SPR. Inicialmente, o
79
feixe de luz proveniente da fonte de laser (1) atravessa o polarizador (2) e logo em
seguida passa pela ris polarizado (3) no plano ptico do conjunto prisma/eletrodo
(4). Posteriormente, o feixe de luz polarizado dividido em duas componentes pelo
beam splitter (divisor de feixe), uma em direo do eixo de rotao (5) e outra para
o fotodetector de referncia (6). A parte da fonte de luz transmitida incide na
interface prisma/eletrodo e coletada pelo fotodetector de referncia. O eixo de
rotao varrido de 30 a 70 graus e ento os dados dos fotodetectores de sinal e
de referncia so coletados pelo software de aquisio dos dados. Finalmente, os
dados coletados so quantificados atravs do programa computacional
desenvolvido em ambiente MATLAB 7.0
73
.
4.5.1 Adsoro protica
As protenas albumina de soro humano (HSA) e fibrinognio humano
(HFb) foram marcadas com
125
I segundo o mtodo de Hunter-Greenwood
modificado por Biscayart.
76-78
Empregou-se 0,5-0,7 mCi (18,5-25,9 MBq) de
radioistopo, 20 g de protena em 30 L de tampo fosfato (PBS) 0,05 M, pH 7,4.
A reao procedeu-se temperatura ambiente por 5 minutos adicionando-se em
seguida 5 g de metabissulfito de sdio em 5 L do mesmo tampo PBS 0,05M. A
purificao da protena marcada foi feita por filtrao em gel Sephadex G-100 para
o BSA e G-250 para o fibrinognio. Para um clculo preciso dos coeficientes de
distribuio dos picos radioativos (K
D
). O coeficiente de distribuio permitiu a
comprovao da pureza e identidade do marcado.
O estudo da adsoro de protenas ocorreu aps o contato das superfcies
sintticas com as protenas marcadas radioisotopicamente em cubetas de PTFE.
As superfcies sintticas foram incubadas com as protenas marcadas (2,0 .10
80
cpm.mL
-1
) em soluo PBS pH 7,4 equilibradas termicamente a 37
o
C. Aps
incubao por um perodo de 2 horas a adsoro protica foi avaliada aps
lavagem das superfcies sintticas com PBS pH 7,4 a 37
o
C. A radioatividade das
superfcies PAMAM G0 e PAMAM G1 foram avaliadas em um contador gama
(Beckman) para a determinao da concentrao das protenas adsorvidas em
funo do tempo.
80
4.5.2- Adeso plaquetria
O ensaio de adeso plaquetria foi efetuado aps contato da superfcie de
placas de Elisa revestidaso com PAMAM com plaquetas marcadas com
51
Cr.
79
Sangue humano foi coletado em soluo de ACD (citrato de sdio 3,8%) e o
plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado aps centrifugao a 700g por 5
minutos. Aps adio de prostaglandina sdica (PGI
2
, 50 g.mL
-1
) e nova
centrifugao do PRP a 900g por 10 minutos as plaquetas foram resuspensas em
soluo de ACD pH 6,00 (6,85 mM citrato de sdio, 130 mM NaCL, 4 mM KCL
e 5,5 mM de glicose). As plaquetas foram peletizadas novamente e em seguida
resuspensas em soluo de Hepes-Tyrode (136 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,42 mM
NaH
2
PO
4
, 12 mM NaHCO
3
, 5,5 mM glicose, 2% BSA e 5 mM cido 4,2-hidroxietil-1-
piperazina etanosulfnico). A concentrao de plaquetas foi ajustada para cerca
de 2.10
9
clulas.mL
-1
e em seguidas foram marcadas com
51
Cr pela adio de
Na
2
51
CrO
4
(Ci.mL
-1
) e incubao por 40 minutos a 20
o
C. As plaquetas marcadas
com
51
Cr foram lavadas duas vezes com o tampo de Hepes-Tyrode, centrifugadas
e resuspensas novamente no tampo. Aps ajuste para uma concentrao de
2.10
8
clulas.mL
-1
, as plaquetas foram utilizadas no ensaio de adeso plaquetria.
Para o ensaio de adeso plaquetria os poos das placas de Elisa no
revestidas e, revestidas com o dendrmero PAMAM (G0 e 1) foram preenchidas
(300 L) com tampo de Hepes-Tyrode por 1 hora a 37
o
C. Aps remoo do
tampo, o PRP contendo as plaquetas marcadas com
51
Cr foram adicionadas
atravs de uma bomba peristltica e mantidas em condies de fluxo por at 4
horas. Os poos da placa de Elisa foram em seguida lavados com a soluo
tampo de Hepes-Tyrode contendo soluo de MgCl
2
1 mM. A radioatividade das
placas foi medida em um contador gama. Os resultados foram expressos como a
mdia de 5 experimentos.
Para observao do processo de adeso e agregao plaquetria nas
superfcies das placas de Elisa, revestidas e no revestidas com o dendrmero
PAMAM (G0, G1), aps contato com o PRP os tubos foram desidratados em
etanol, secos em atmosfera de CO
2
(ponto crtico) e aps revestimento com ouro
foram observadas ao microscpio eletrnico de varredura (SEM Phillips XL 30).
81
4.5.3 Adeso de trombos
A formao de trombos nas superfcies de placas de Elisa revestidas com
o dendrmero PAMAM foi estudado por microscopia de epifluorescncia aps o
contato das superfcies sintticas com sangue humano. Sangue humano foi
coletado em soluo de ACD (citrato-dextrose) para impedir a hemlise dos
glbulos vermelhos. As placas de Elisa revestidas com o dendrmero PAMAM
foram inicialmente hidratadas com soluo PBS pH 7,4 a 37
o
C por 15 minutos. Em
seguida as superfcies foram colocadas em contato com o sangue humano
previamente preparado com a soluo de ACD e em seguida a reaes de
coagulao foi iniciada pela adio de 20 L de CaCl
2
a 3,8%. Aps um
determinado intervalo de tempo a reao de formao de trombos foi interrompida
pela adio de soluo fisiolgica (NaCl a 0,9%). As superfcies testadas foram
mantidas por 5 minutos em soluo de glutaraldedo a 25% para a fixao dos
trombos e em seguida coradas com alaranjado de acridina para observao por
microscopia de epifluorescncia. O princpio da tcnica de epifluorescncia
baseia-se na incorporao de alaranjado de acridina ao DNA mitocondrial. A
localizao de plaquetas ou seus agregados feito ento por excitao do corante
com luz UV.
80



82
5
RESULTADOS E DISCUSSO
5.1 Caracterizaes do dos Dendrmeros PAMAM G0 e G1
5.1.1 Caracterizao por Espectroscopia Eletrnica (UV/vis) e por
Espectroscopia `Vibracional (FTIR)
As observaes pticas esto relacionadas transio eletrnica que ocorre
por absoro de ftons por parte do material. Um espectro de absoro ser,
portanto, formado por um conjunto de bandas associadas s diversas transies
hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh Figura 5.1: Espectro UV-vis experimental
do PAMAM G0. O espectro
contm duas bandas de absoro em 240 e
2 290 nm.
ntm duas bandas de absoro em 240 e 290 nm.
vibracionais e rotacionais possveis dos dois estados eletrnicos envolvidos na
transio e depender das regras de seleo espectroscpicas vlidas para cada
caso. Na Figura 5.1 mostrado o espectro de absoro na regio UV-Vis
caracterstico de dendrmero PAMAM G0. O espectro exibiu dois mximos de
absoro em 240 nm e 290 nm. A absoro mxima em 240 nm est associada a
transies -*, separao entre a diferena de energia entre os orbitais
83
moleculares de fronteira HOMO (orbital molecular mais alto ocupado) e LUMO
(orbital molecular mais baixo desocupado) da molcula de PAMAM. A banda de
(A) (B1)
(B2) (B3)
Figura 5.2: Espectros FTIR do dendrmero PAMAM G0. As bandas de absoro em 3210 cm-1 e 1647 cm-1
caracterizam as freqncias caractersticas vibracionais das aminas primrias existentes na periferia do
dendrmero PAMAM. Em (A) observado o espectro experimental e em (B1), (B2) E (B3) o espectro terico.
absoro em 290 nm corresponde absoro por parte de grupos carbonila (grupo
funcional constitudo de um tomo de carbono e um tomo de oxignio)
provenientes dos grupamentos amida da molcula de PAMAM [2].
84
(A)
(B) (C)
Figura 5.3: Espectros FTIR do tericos do dendrmero PAMAM G1. As bandas de absoro em 3201 cm-1 (C)
e 2079cm-1 (B) caracterizam as freqncias caractersticas vibracionais das aminas primrias existentes na
periferia do dendrmero PAMAM.
A Figura 5.2 apresenta os espectro FTIR terico e experimental para o
dendrmero PAMAM G0 entre 3500 e 500 cm
-1
. As bandas de absoro em 3210
cm
-1
e 1647 cm
-1
caracterizam as freqncias vibracionais caractersticas das
aminas primrias existentes na periferia do dendrmero. No FTIR terico as bandas
que caracterizam as aminas primrias esto nas freqncias 3265 e 1675 cm
-1
.
Estes valores esto em boa concordncia com os valores obtidos
experimentalmente, ou seja, so bem prximo. Tambm possvel afirmar que as
demais bandas obtidas experimentalmente (entre 1000 e 1500 cm
-1
) parecem
concordar com os valores obtidos teoricamente atravs da modelagem. Esta
85
proximidade do resultado terico com o experimental esperada, visto que o
mtodo utilizado neste trabalho (MNDO/d) o mtodo que apresenta o menor erro
no comprimento e ngulo de ligao para o tomo de carbono. Assim podemos
verificar que esta melhor conformao para a molcula, ou seja, a conformao
est no mnimo global.
5.2 Modelagem Molecular
5.2.1 Orbitais de Fronteira HOMO-LUMO
As Figuras 5.4 e 5.5 representam a distribuio espacial
dos orbitais de fronteira (HOMO-LUMO) e suas energias para uma dendrmero
PAMAM G0 e G1, respectivamente. Em azul, est representado a parte negativa
da funo de onda e em vermelho a parte positiva. A diferena de energia entre os
orbitais de fronteira (HOMO-LUMO) pode contribuir para a compreenso das
propriedades eltricas de um material. Em uma primeira aproximao, esta
diferena de energia representa para molculas orgnicas, o que o band gap
representa para semicondutores inorgnicos, correspondendo o HOMO banda de
valncia e o orbital LUMO banda de conduo.
O band gap para o dendrmero de gerao 0 menor que o gap do
dendrmero de gerao 1, 7,772 eV e 7,981 eV, respectivamente. Este resultado
terico est em boa concordncia com os resultados experimentais obtidos neste
trabalho, evidenciando que dendrmeros de baixas geraes possuem um baixo
band gap relativamente a dendrmeros de geraes mais altas, como observado a
partir da espectroscopia UV/Vis (Figura 5.2).
86

Figura 5.4: Distribuio espacial dos orbitais de fronteira do PAMAM G0 : HOMO (a) e LUMO (b).
87

HOMO - 9,695 eV
(b)
(a)

LUMO - 1,923 eV
Figura 5.5: Distribuio espacial dos orbitais de fronteira do PAMAM G1: HOMO (a) e LUMO (b).
5.2.2 Potencial Eletrosttico
O potencial eletrosttico exprime a medida do nvel de energia potencial
associada a partculas carregadas. Os potenciais eletrostticos, para o dendrmero
88
HOMO -9,555 eV

LUMO 1,574 eV

PAMAM G0 e G1 so mostrados nas Figuras 5.6 e 5.7, respectivamente. Existe
uma maior concentrao de cargas na regio do ncleo do dendrmero. A
concentrao de carga no ncleo do dendrmero aumenta com o nmero de
gerao do dendrmero, o que evidencia que h uma barreira potencial elevada
para a transferncia eletrnica do ncleo superfcie do dendrmero, sendo esta
barreira tanto maior quanto maior for a gerao do dendrmero PAMAM. Esta
observao est de acordo com a diferena de energia entre os orbitais de
fronteira HOMO-LUMO como explicado anteriormente e com os resultados
experimentais referentes espectroscopia UV/Vis observados na Figura 5.2.
Foi, tambm, determinado a polarizabilidade que uma medida da
facilidade com que a nuvem eletrnica de um tomo pode ser distorcida em funo
do efeito de dipolo de um campo eltrico externo, tendo desta forma uma maior
disperso de eltrons (maior deslocalizao). Esta medida pode ser obtida atravs
da diferena de energia LUMO HOMO
E

. Neste caso, quanto maior for a diferena

de energia LUMO HOMO
E

menor ser a polarizabilidade do monmero.

59
Neste
trabalho, seguindo a Tabela 5.1, observaram-se os valores
LUMO HOMO
E

de
-11.02 eV e -10,65 eV para o PAMAM G0 e G1, respectivamente. Esta
observao sugere que o PAMAM G1 possui uma menor polarizabilidade.
Figura 5.6: Potencial eletrosttico para o PAMAM G0.
89


Figura 5.8: Potencial eletrosttico para o PAMAM G1.
Figura 5.7: Potencial eletrosttico para o PAMAM G1
5.2.3 Distribuio das cargas de Mulliken
Neste trabalho, analisamos as cargas atmicas derivadas de populaes
Mulliken de orbitais atmicos o qual tem dado uma boa descrio da distribuio
eletrnica (Figura 5.8). Como era esperado, o carga total do PAMAM G1 maior
do que a carga total do PAMAM G0.
90
Figura 5.8: Distribuio de cargas (MNDO/d) do PAMAM G0 (A) e G1 (B)
91
eV Q 1824 . 0

eV Q 7353 . 0

Tabela 5.1: Valores encontrados para o PAMAM G0 e G1

G Volume
Molecular
(cm
3
/mol)
Moment
o dipolar
(D)
HOMO
Ev
LUM
O
eV
Gap
Teor.
(eV)
Gag
Exp.
(eV)
Calor de
Formao
kcal/mol
0 1705.94
3
3.453 - 9.695 1.923 7,772 5,165 - 135.2286835
1 4468.80
3
8.207 - 9.555 1.574 7,981 - 394.2615356
Da Tabela 5.2 tambm podemos verificar que o volume molecular,
momento dipolar e o calor de formao alteram de uma gerao para outra nas
propores de 2,6; 2,4 e 2,9 respectivamente, ou seja, existe uma correlao
quase proporcional. Isto no acontece com os orbitais de fronteira, pois
97 , 0
0
1

G
G
HOMO
HOMO
e
602 , 0
0
1

G
G
LUMO
LUMO
.
Tambm da Tabela 5.2 pode-se verificar que os valores encontrados para
o band gap do PAMAM G0 e G1 esto em concordncia com os valores
experimentais, visto que no clculo terico o band gap aumenta do PAMAM G0
para o PAMAM G1, igualmente como acontece com os valores encontrados
atravs dos experimentos. A diferena entre os valores do band gap experimental e
terico se deve, possivelmente, a interferncia do solvente, pois o clculo terico
foi realizado no vcuo e o experimental foi realizado no metanol. Alm disso, a
diferena apurada entre os dois mtodos (tericos e experimental) est o fato de
que o mtodo MNDO/d utiliza parmetros de tomos isolados.
5.3 Estudos das Propriedades Biocompatveis do Dendrmero PAMAM
A perda de um rgo ou de uma parte do corpo gera, alm da perda da
funo biolgica, transtornos sociais e psicolgicos. Os avanos alcanados na
medicina e odontologia modernas, com o conseqente aumento da expectativa de
vida, tm possibilitado o desenvolvimento de materiais sintticos com propriedades
que mimetizam o tecido biolgico, visando reposio do rgo perdido
proporcionando uma melhor qualidade de vida para o paciente.
Os materiais sintticos desenvolvidos especialmente para a utilizao em
implantes permanentes ou temporrios na medicina so chamados de biomateriais.
Um biomaterial pode ser definido como um material sinttico ou de origem natural
92
utilizado em contato com o organismo humano, substituindo desta maneira o tecido
biolgico, rgo ou mesmo uma funo do corpo humano.
Por sua vez, a propriedade de um biomaterial ou seja, sua
biocompatibilidade pode ser definida como a habilidade de um material em
desempenhar uma funo especfica de um tecido biolgico ou rgo em produzir
qualquer resposta biolgica adversa local ou sistmica, o material deve ser no-
txico, no-carcinognico, no antignico e no-mutagnico.
As complicaes oriundas dos dispositivos implantados iro variar de
acordo com a sua aplicao. Por exemplo, infeces e biodegradao iro afetar
dispositivos que tm aplicaes de longa durao como prteses permanentes e
vlvulas cardacas. Em aplicaes cardiovasculares, os biomateriais devem ser
no trombognicos ou seja, no poder haver a formao de trombos na superfcie
do material sinttico quando este est em contato com o sangue.
O organismo humano tem um modelo de funcionamento que pode ser
afetado por agresses de diversas naturezas. Qualquer situao, no identificada
pelo organismo como normal ou fisiolgica, pode despertar um conjunto de
reaes relacionadas aos mecanismos de defesa ou de compensao. O agente
que desencadeia a reao considerado o agente agressor e a reao do
organismo sua presena, a resposta ao agente agressor.
A introduo no sistema biolgico de um polmero sinttico identificado
pelo organismo humano como um agente agressor, e como tal, suscita uma srie
de reaes que leva a alteraes significativas no equilbrio fisiolgico do
organismo constituindo um agente agressor complexo e multifatorial.
As alteraes induzidas pelo uso de materiais sintticos na rea
cardiovascular so de natureza hemodinmica, fsica, e qumica. A introduo de
stents por exemplo, uma condio anormal, em que o sangue est,
continuamente, em contato com superfcies estranhas, no endoteliais. O
aparecimento de um conjunto de alteraes no sistema hemodinmico ,
provavelmente, devido a uma resposta ou reao inflamatria, desencadeada pela
ativao dos sistemas do complemento e da coagulao, da cascata fibrinoltica
bem como dos sistemas das cininas ou calicreina. Essa ativao dos sistemas
humorais especficos, ocorre imediatamente aps a introduo do dispositivo
sinttico e tem relao com a durao do implante.O primeiro evento resultante da
93
interao entre uma superfcie sinttica e o sangue a adsoro protica, que
pode influenciar nos demais eventos como adeso plaquetria e a formao de
trombos.
A adsoro de fibrinognio tem grande importncia no fenmeno da
hemocompatibilidade dos materiais polimricos uma vez que por ser um dos
fatores da coagulao, facilita a adeso de plaquetas, participando de reaes de
troca com outras protenas, importantes no mecanismo de coagulao sangnea.
81
Diversos estudos tem relacionado a absoro preferencial de albumina ao
carter no trombognico das superfcies sintticas orgnicas. A Figura 5.9 mostra
a adsoro de HSA e HFb sobre as superfcies revestidas por PAMAM. Observa-se
que a quantidade de HSA adsorvida nas superfcies sintticas significativamente
maior no PAMAM de maior gerao, enquanto que a adsoro de HFb
relativamente menor.
Figura 5.9: Adsoro de HSA (A) e HFb (B) nas superfcies dos dendrmeros PAMAM de gerao 0 e 1.
No caso especificamente da rea cardiovascular, o sangue pode circular
atravs de tubos ou cmaras de material plstico sinttico, rgido, apenas
razoavelmente biocompatvel aos quais faltam, obviamente; um revestimento
interno com as propriedades do endotlio vascular.
94
7,70 7,75 7,80 7,85 7,90 7,95 8,00 8,05 8,10
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0


1 0
A
d
s
o
r

o

d
e

H
S
A

(
.
c
m
-
2
)

PAMAM (Gerao)
(A)
0
5
10
15
20
25
30
1 0


A
d
s
o
r

o

d
e

H
F
b

(
.
c
m
-
2
)
PAMAM (Gerao)
(B)
Durante o contato com a superfcie sinttica, as clulas sanguneas esto
sujeitas ao de diversas foras que diferem das foras que atuam na circulao
normal. As hemcias, os leuccitos e as plaquetas podem ser profundamente
afetados pelo contato com as superfcies da prtese sinttica. Fenmenos como a
adeso e agregao plaquetria so desencadeados, deprimindo
significativamente a funo das clulas sanguneas.
O primeiro evento decorrente da exposio de uma superfcie sinttica ao
sangue a adsoro de protenas sricas seguido da adeso plaquetria na forma
de monocamadas ou agregados. Estudos indicam que o processo de adeso de
plaquetas envolve a interao fsica ou qumica dos receptores de membrana desta
clula com a superfcie do polmero sinttico.
A interao entre a superfcie sinttica e o sangue envolve uma
fenomenologia ainda no totalmente esclarecida pela literatura. Entretanto, sabe-
se que aps exposio ao sangue uma srie de eventos dominantemente de
adsoro dos elementos presentes no fludo vital iniciam-se na interfase
macromolcula-tecido biolgico. Desta maneira as propriedades fsico-qumicas da
macromolcula tais como presena de microdomnios hidroflico/hidrofbico,
topologia e presena de cristlitos so fatores que podem influenciar nas
interaes entre a superfcie sinttica e o sistema cardiovascular.
82
De uma maneira geral, a srie de fatores que determinam a formao de
uma interfase por deposio plaquetria sobre a superfcie de um biomaterial so
influenciadas pela termodinmica do sistema que atravs de variaes entlpicas e
entrpicas dirigem o potencial termodinmico de Gibbs para o processo de adeso
e agregao da clula sangunea na superfcie sinttica.
83
Entretanto, deve-se
recordar que o carter no temporal da termodinmica impede o estabelecimento
de uma avaliao mais criteriosa da dinmica da interao clula
sangnea/superfcie sinttica.
A adeso de plaquetas na superfcie sinttica mediada pelo fator VII da
coagulao sangnea, podendo ser liberados alguns constituintes do agregado
plaquetrio dentro do plasma. Estas transformaes esto sob o controle das
prostaglandinas, ons Ca
+2
, AMP e ADP. As protenas especficas e fosfolipdeos
da membrana plaquetria so de importncia primordial para a acelerao e
controle do processo de coagulao. Por sua vez, as plaquetas aderidas sobre a
95
superfcie sinttica podem ser ativadas levando ao incio de um conjunto de
reaes complexas que conduzem formao de trombos.
Embora mais de trs dcadas tenham se passado na tentativa de se
estabelecer um mecanismo preciso da interao entre a plaqueta sangnea e a
superfcie dos polmeros sintticos, semelhantemente fsica contempornea, falta
uma teoria unificada que seja capaz de prever tanto os processos de adeso
quanto os de ativao plaquetria, independente da estrutura da macromolcula
sinttica em estudo.
A Figura 5.10 mostra as micrografias MEV para as superfcies do
dendrmero PAMAM G0 e G1, respectivamente aps exposio ao plasma rico em
plaquetas. As superfcies de PAMAM G0 apresentaram menos plaquetas aderidas
comparativamente ao PAMAM G1, evidenciando uma tendncia bastante
significativa na melhora das caractersticas hemocompatveis do dendrmero de
gerao um (G1). Entretanto, deve ser observado que este dendrmero no o
ideal ainda para sua aplicao na rea cardiovascular uma vez que se notam
plaquetas ativadas e com membranas desestruturadas pela interao com o
dendrmero.

Figura 5.10: Micrografia MEV das superfcies do dendrmero PAMAM G0 (A) e G1 (B).
Os resultados para a formao de trombos so apresentados na Figura
5.11. Observa-se na microscopia de epi-fluorescncia que o nmero de agregados
96
(A) (B)
significativamente maior nas superfcies do PAMAM G0, o que parece estar em
boa concordncia com os resultados de adeso plaquetria e adsoro protica.
Entretanto, ainda podem ser observados trombos formados na superfcie do
PAMAM G1, que o desqualifica como material para aplicaes cardiovasculares.
Figura 5.11: Microscopia de epi-fluorescncia dos dendrmeros PAMAM de gerao G0 (A) e G1(B) aps
exposio ao sangue humano.
97
(A)
(B)
6
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Considerando-se a investigao da estrutura eletrnica do dendrmero
PAMAM G0 e G1 utilizou-se mtodos computacionais aplicados na mecnica
quntica. Foram feitas otimizaes geomtricas para estas molculas com o intuito
de obter a estrutura com a mnima energia, ou seja, em eu estado fundamental.
A diferena bsica entre as estruturas de PAMAM G0 e G1 parece estar
no fato de que a densidade eletrnica se concentra no ncleo do dendrmero,
observao esta comprovada pelo Mapa do Potencial Eletrosttico. A diferena de
energia dos orbitais HOMO-LUMO parece estar ligada aos processos de adsoro
das protenas HSA e HFb e indicam que a anlise da biocompatibilidade do
PAMAM pode ser feita via mtodos in silcio, minimizando assim a experimentao
animal. Contudo, a anlise da biocompatibilidade do dendrmero PAMAM deve ser
analisada de forma mais segura e rigorosa, utilizando-se outros mtodos da
mecnica quntica e ampliando-se o nmero de geraes da macromolcula.
Uma vez que o processo de coagulao do sangue envolve um processo
de oxi-reduo, havendo transferncia de eltrons do fibrinognio para a fibrina,
parece razovel assumir a diferena de energia dos orbitais HOMO-LUMO como
um possvel descritor para o estudo da hemocompatibilidade do dendrmero
PAMAM.
Da mesma forma, encontrou-se entre as transies eletrnicas uma
variedade de possveis transies correspondendo as mais importantes e que so
as responsveis por gerarem o espectro eletrnico UV-VIS e vibracional (FTIR) do
PAMAM..
Alm dos resultados j apresentados, este trabalho permite idealizar as
seguintes perspectivas:
a) Investigar a mudana conformacional e eletrnica para os
primeiros estados excitados (singleto e tripleto) com o intuito de descobrir a
forma como age o PAMAM de diferentes geraes sob excitao que faz
98
parte do processo de interao com outras molculas biolgicas como
protenas e enzimas;
b) Investigar a mudana conformacional e eletrnica para os
dendrmeros protonados e desprotonados quando os tomos de hidrognio
evoluem do/para o sistema. Este tambm pode vir a ser outro mecanismo do
processo de interao com outras molculas biolgicas;
c) Investigar, via mtodos de dinmica molecular, a interao
formal (formal no aspecto fsico) entre os dendrmeros e as protenas HSA e
HFb;
d) Comparar com resultados experimentais que podem vir a ser
obtidos dentro do grupo de biomateriais e biomimticos visando um melhor
entendimento do processo de excitao e interao entre sistemas
biolgicos.
99
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