FARMACOLOGIA GENERAL COMPARADA

Dr. Pedro Angulo H. , Laboratorio de Farmacologa, Toxicologa y Teraputica Veterinaria La farmacologa constituye uno de los componentes bsicos de la Medicina, Farmacia, Odontologa y las dems ciencias de la salud humana y animal. Comprende el estudio de la Historia, Origen, Propiedades fsico-qumicas, Asociaciones de frmacos, los efectos bioqumicos y fisiolgicos, los mecanismos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excresin, y los usos, con fines teraputicos o no, en de las drogas. DROGA en un sentido amplio es cualquier agente qumico que afecta los procesos vivientes. Etimolgicamente la palabra farmacologa procede de la voz griega "pharmakia": empleo de medicamentos que a su vez deriva de "pharmakon": medicamento. La relacin entre la dosis de una droga recibida por el paciente y la utilidad de esa droga para tratar la enfermedad de aqul se describe en dos campos bsicos de la farmacologa= farmacocintica y farmacodinamia. Operativamente, estos trminos pueden definirse como lo que el organismo hace a la droga (farmacocintica) y lo que la droga le hace al organismo (farmacodinamia). La FARMACOCINETICA se ocupa de la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excresin de las drogas. Muchos de los principios bsicos de la bioqumica y la enzimologa y los principios fsicos y qumicos que rigen la transferencia activa y pasiva y la distribucin de las sustancias a travs de las membranas biolgicas se aplican a este aspecto de la farmacologa. Una vez que se ha determinado la farmacocintica de una droga, se puede iniciar los regmenes racionales del dosaje. El estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas y sus mecanismos de accin se denomina FARMACODINAMIA que utiliza aspectos y tcnicas experimentales de la Fisiologa, Bioqumica, Biologa Celular y Molecular, Microbiologa, Inmunologa, Gentica y Patologa. Los efectos de las drogas se caracterizan, a menudo por presentar significativas variaciones entre diferentes especies animales as como tambin en distintos estados patolgicos. No obstante , consideraciones tcnicas,legales y ticas limitan, la evaluacin farmacolgica en el hombre y la eleccin de drogas debe basarse en la evaluacin farmacolgica en animales. Por consiguiente el conocimiento de la farmacologa animal y de la farmacologa comparada ayuda a decidir en que medida las cualidades de una droga, que ha sido objeto de estudios en animales, pueden aplicarse razonablemente en el hombre. TOXICOLOGIA.- Es el aspecto de la farmacologa que estudia los efectos adversos de las drogas, se especializa en venenos y contravenenos que pueden afectar a los animales y al hombre. ASPECTOS HISTORICOS DE LA FARMACOLOGIA EN EL PERU La historia de la farmacologa se remonta a los albores mismos de la existencia humana y puede afirmarse que donde quiera que el hombre se agrup en sociedad surgi tambin el empleo de sustancias de todo tipo a las que adjudicaron diversas propiedades curativas. El dolor, el sufrimiento, la curacin, el misterio de la vida y la muerte. Estos problemas universales han sido enfrentados por los hombres de todas las razas y partes del planeta en formas extraordinariamente diversas. Los Incas se valan del xtasis producido por varias sustancias para alcanzar el contacto con la divinidad. El mtodo consista en beber "ayahuasca", narctico con un profundo efecto sobre el SNC. Un sacerdote narcotizado con coca efectuaba el ritual de adivinacin. Otro elemento empleado por los incas era el extracto de Anendathena coluberina, planta muy cercana a Anendathena peregrina, que crece silvestre en las planicies de la cuenca del Orinoco. La chicha se reforzaba con willca, nombre genrico de las especies de Anendathena. 1

ACCION FARMACOLOGICA
Se denomina accin de una droga a la modificacin que produce de las funciones del organismo, en el sentido del aumento o disminucin de las mismas; las drogas nunca crean funciones nuevas, ni alteran las caractersticas del sistema sobre el cual actan; solamente las modifican.
TIPOS DE ACCION FARMACOLOGICA:

1.- ESTIMULACION: Es el aumento de la funcin de las clulas de un organo sistema del organismo; la cafena incrementa las funciones de la corteza cerebral, la estricnina la actividad refleja de la mdula espinal. 2.- DEPRESION: La depresin inhibicin es la disminucin de la funcin de las clulas de un rgano sistema del organismo, si la depresin llega hasta la abolicin de las funciones se llama parlisis; el cese de todas las funciones es la muerte. 3.- IRRITACION: Es la estimulacin violenta que produce lesin, con alteraciones de la nutricin, crecimiento y morfologa celular pudiendo llegar hasta la inflamacin, p.e. las sales de los metales pesados. 4.- REEMPLAZO: Es la sustitucin de una secrecin que falta en el organismo, por la hormona correspondiente, p.e. insulina en diabetes. Como las hormonas modifican las funciones del organismo, el reemplazo constituye una accin farmacolgica. 5.- ANTIINFECCIOSA: Existen drogas que introducidas en el organismo son capaces de atenuar destruir los microorganismos productores de infecciones, sin producir efectos notables sobre el husped; estas drogas se denominan quimioterpicos y la Quimioterapia se ocupa de ellas. SITIO DE ACCION DE LAS DROGAS: Para que una droga desarrolle accin farmacolgica debe alcanzar las partes del organismo, en una concentracin determinada y dichas partes deben poseer una capacidad de respuesta hacia la droga. La accin del frmaco puede ser: A) LOCAL.- Producido en el lugar de aplicacin de la droga sin penetrar a la circulacin, esta accin puede ser mecnica como la accin laxante de la vaselina; fsica como el efecto del caoln que al depositarse en la mucosa gastrointestinal forma una cubierta protectora que lo protege de las irritaciones; qumica por ejemplo la accin astringente de los taninos que precipitan las proteinas formando combinaciones insolubles. B) ACCION GENERAL O SISTEMICA.- Se produce despus que se absorve la droga a la circulacin; la accin sistmica de un medicamento produce los efectos primarios y secundarios; aunque algunos frmacos tienen accin selectiva p.e. la estricnina acta sobre las clulas de la mdula espinal; la digitalis tiene preferencia por la fibra muscular cardiaca. La selectividad o afinidad de los frmacos por ciertos tejidos es generalmente cuantitativa. As, tenemos que, la atropina a pequeas dosis es parasimpticoltico y a grandes dosis produce estimulacin del sistema nervioso central. C) ACCION INDIRECTA O REMOTA.- La ejerce en un rgano que no est en contacto con la droga merced a su accin sobre otras estructuras en relacin nerviosa o humoral p.e. la fisostigmina eserina estimula el parasimptico inhibiendo la enzima colinesterasa que hidroliza la acetil colina. EFECTO O RESPUESTA FARMACOLOGICA.- La respuesta a la accin de una droga es la manifestacin de la accin farmacolgica, que puede apreciarse con los sentidos del observador mediante aparatos sencillos; as la morfina, al deprimir el centro respiratorio, disminuye la frecuencia y la amplitud de los movimientos respiratorios. No ha de confundirse accin con efecto; ste ltimo es siempre consecuencia del primero y corresponde a un conocimiento descriptivo del fenmeno a partir del cual se deduce la accin de la droga. Un mismo efecto farmacolgico puede ser la consecuencia de distintos mecanismos de accin. Es decir diversas acciones biolgicas pueden dar como resultado final el mismo efecto farmacolgico, p.e. la parlisis muscular producida por el magnesio, curare decametonio el efecto espasmdico producido por frmacos con diferentes mecanismos de accin como la acetilcolina, histamina, serotonina, noradrenalina, cloruro de bario, etc. TIPOS DE EFECTOS: 1) EFECTO PRINCIPAL: Que es el predominante y por el cual se identifica y clasifica al frmaco. 2) EFECTOS COLATERALES: Se presentan simultneamente con el efecto principal, pueden ser efectos indeseables que son expresin inevitable de la multiplicidad de efectos que produce en el organismo una determinada accin farmacolgica, p.e. la accin antiespasmdica de la atropina se acompaa de sequedad de la boca transtornos de la visin. Para resolver este problema se ha buscado molculas activas

"selectivas". Otro ejemplo es la morfina que adems de su poderoso efecto analgsico, ejerce otras menos deseables como la depresin del centro respiratorio y el acostumbramiento. Efectos secundarios: a diferencia de los anteriores, no son debidos a la propia accin farmacolgica primaria de los frmacos, sino constituyen una eventual consecuencia de esta accin teraputica, p.e. cuando al administrar un antibacteriano se produce la liberacin de endotoxinas por la muerte masiva de grmenes. FARMACOCINETICA A) PRINCIPIOS GENERALES DE LA ABSORCION: I.- TRANSPORTE DE LA DROGA: El movimiento de las molculas de una droga afecta su absorcin, distribucin y excresin. Las drogas pueden atravezar membranas celulares mediante difusin simple, difusin transmitida por un portador, filtracin, transporte activo o endocitosis. La membrana celular, siendo una capa lpida biomolecular, tambin puede actuar como una barrera para algunas drogas. TRANSPORTE PASIVO 1.- DIFUSION PASIVA: La mayora de los compuestos extraos penetran en las clulas mediante difusin como la porcin no ionizada a travs de la membrana lipdica. Los factores que afectan el pasaje de una molcula a travs de una membrana son la carga y el tamao de dicha molcula, el coeficiente de particin entre agua y lpido, y la gradiente de concentracin. Los dos tipos de transporte pasivo de drogas son la difusin simple y la filtracin. 1.1.- DIFUSION SIMPLE: La difusin simple est basada en la Ley de Fick dQ/dt = (-D)(A)(dc/dx) donde dQ/dt es la tasa del flujo de droga (es decir, el cambio de concentracin de una droga en un tiempo dado); D es la constante de difusin de la molcula dependiente de la temperatura; A es el rea de la superficie de absorcin; y dc/dx es la gradiente de concentracin.Cuando mayor sea la gradiente de concentracin, mayor ser la tasa de absorcin; cuando mas grande sea la superficie de absorcin, mas grande ser el flujo de la droga.La constante de difusin D, es directamente proporcional a la temperatura y est relacionada inversamente con el tamao de la molcula. Cuanto mayor sea el coeficiente de particin de lpido/agua, mayor ser el flujo de la droga. - En la difusin simple las molculas atraviezan la membrana lipdica en una forma sin carga. La distribucin de la forma sin carga es una funcin del pKa del compuesto y el pH del medio y est expresado por la Ecuacin Henderson-Hasselbalch: 1.1.1.- Si la droga es una ACIDO DEBIL:

Conc. acid. no ioniz. pKa = pH + log ----------------------Conc. acid. ionizado 1.1.2.- Si la droga es una BASE DEBIL: Con. de base ioniz. pKa = pH + log ---------------------Conc. de base no ioniz. - El pH del medio, por lo tanto, afecta la absorcin y la excrecin de una droga de difusin pasiva: La aspirina y otros cidos dbiles son mejor absorvidos en el estmago debido a su medio ambiente cido. Las drogas alcalinas son mejor absorvidas en el intestino delgado, que tiene un pH mayor. Ya que el pH de la orina es cido, una droga debilmente cida puede ser tubularmente reabsorvida. Si se incrementa el pH de la orina,se puede incrementar la excrecin de la droga.

1.2.- FILTRACION: - El agua,los iones y algunas molculas polares y no polares de bajo peso molecular pueden propagarse a travs de las membranas,sugiriendo que puedan existir poros canales. - Los capilares de algunas bases vasculares (ej. el rin) tienen poros grandes, que permiten el pasaje de molculas tan grandes como las protenas. TRANSPORTE ESPECIALIZADO 1.- TRANSPORTE ACTIVO: Este mecanismo requiere de gasto de energa celular se realiz a travs de barreras biolgicas,en contra de una gradiente de concentracin. Se caracteriza por: A) El frmaco puede transportarse de un lugar de menor concentracin a otro de mayor concentracin. B) El sistema es especfico de una sustancia o un grupo de sustancias por lo que puede haber competencia entre varias sustancias. C) Requiere energa celular por ejemplo ATP,por lo tanto los venenos metablicos inhibirn dicho transporte. D) El transporte activo es saturable,es decir al aumentar la concentracin de un lado de la barrera por niveles arriba de la capacidad de transporte,el sistema se saturar,la velocidad de transporte no podr seguir una curva exponencial y seguir una curva asinttica.Por ejemplo la bomba de sodio y potasio, expulsin de H de las clulas gastroepiteliales,reabsorcin tubular de la glucosa. 2.- DIFUSION FACILITADA: El compuesto es un transportador o acarreador. El complejo frmacotransportador pasa con mayor facilidad la barrera y se disocia al llegar al otro lado dejando libre al transportador y difiere del transporte activo en que solamente ocurre de mayor a menor concentracin. Por lo tanto el nmero de transportadores es finito y se puede saturar el sistema con concentraciones elevadas de frmaco; puede haber competencia por el carrier.Por ejemplo la absorcin de la glucosa en los eritrocitos,hepatocitos, miocitos,etc. PINOCITOSIS.- Este transporte es sobre todo para macromolculas en el tracto gastrointestinal (clulas epiteliales); tejido pulmonar(macrfagos alveolares),en el hgado(clulas de Kupffer). II.- BIODISPONIBILIDAD; Es la tasa y extensin relativa con las cuales una droga administrada alcanza la circulacin general; esto es especialmente importante cuando una droga es administrada oralmente. Los factores que influyen en la biodisponibilidad son: a) Solubilidad de la droga en el contenido del estmago. b) Modelos dietticos. c) Tamao de la pastilla. d) Control de calidad en la fabricacin y formulacin. B) FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION DE MEDICAMENTOS: Adems de los fsico-qumicos, la absorcin de una droga depende de: a) Concentracin: una gradiente de concentracin adecuado promover la absorcin de frmacos ms concentrados, de forma que se establece en la mayor parte de los casos una relacin lineal entre concentracin creciente y velocidad de difusin. b) Presentacin Farmacutica: tardar ms en absorverse una tableta comprimida que un polvo una suspensin, si se toma en cuenta que para que el frmaco se absorva debe de estar en solucin. c) Area de Absorcin: cuanto mayor sea el rea de absorcin ms rpidamente ser sta. Este conocimiento puede resultar til en algunas intoxicaciones del gato con fenol. En este caso se puede empapar una toalla con alcohol y envolver al gato con ella. Utilizando as a toda la piel como una barrera en donde se puede captar mas rpidamente el fenol, que por diferencia en gradientes de concentracin y en funcin de su liposolubilidad tendr a pasar hacia la toalla empapada en alcohol. Otro ejemplo podra ser la absorcin de aspirina en monogstricos que es ms eficiente en estmago, sin embargo,la mayor parte de la dosis se absorbe en intestino donde se compensa la ionizacin aumentada con una gran superficie de absorcin.

d) Irrigacin del Area: un rea mas perfundida ser ms eficiente para absorver el frmaco de su sitio de aplicacin. Por ejemplo, la aplicacin intramuscular pondr al frmaco en contacto con una perfunsin profusa, equivalente a un promedio de 1000 capilares por mm2, por lo que el frmaco tiende a recorrer una distancia mnima para llegar a los capilares. e) Motilidad Gstrica: por lo general,la absorcin a partir del estmago es de poca importancia, por lo que su vaciamiento resultar clave para determinar la velocidad de paso del frmaco al intestino. En monogstricos, la comida grasosa retarda dicho vaciamiento, en tanto que el agua lo acelera. Por superficie de contacto el intestino es ms importante que el estmago en trminos de absorcin. f) Disolucin de la Forma Farmacutica y Uniones Inespecficas: si el frmaco es dosificado como tableta muy comprimida, se disolver los jugos gastrointestinales a velocidad muy lenta. Por lo tanto el gradiente de concentracin del medio que est contenido a la parte del frmaco que se disuelve, respecto a sangre, ser escaso y por ello la velocidad de absorcin ser lenta. Por ejemplo, la Penicilina G procanica en monoesterato de aluminio se absorve lentamente, pues el vehculo se disuelve en forma muy gradual. Este efecto resulta en niveles sanguneos prolongados no muy elevados. Por ltimo, es de hacer notar que existen algunos medicamentos que pueden atravezar las barreras biolgicas debido a su alta solubilidad; entre estas se pueden mencionar los fosforados orgnicos, el disulfuro de metilo y otros. Esta propiedad se aprovecha en veterinaria para administrar medicamentos por va cutnea,por ejemplo: los antiparasitarios (Fenthion). En los rumiantes se ha observado que a pesar de sus cmaras digestivas son muy grandes y, en consecuencia almacenan grandes cantidades de alimento, la absorcin de algunos medicamentos (sulfas) es bastante eficaz y confiable, a tal grado que en la prctica clnica diaria se utilizan bolos de sulfabromometazina o de trisulfas por va oral para el control eficaz del gabarro y las neumonas. En los animales domsticos el sistema digestivo presenta diferencias de especies muy marcadas; en consecuencia, es interesante si los agrupamos en funcin de la capacidad absortiva de sus sistemas digestivos. Por ejemplo, en el caballo, que fisiolgicamente posee un aparato gastrointestinal adaptado para comer en forma contnua, la medicacin por va oral es poco recomendable porque los medicamentos no se absorven con la confiabilidad teraputica deseada. Sin embargo, en las aves y en los cerdos sus intestinos son cortos y muy eficientes, lo cual permite la medicacin grupal; incluso no solo de antimicrobianos sino tambin de vacunas. PRINCIPALES MECANISMOS DE DISTRIBUCION DE LOS MEDICAMENTOS Cuando el frmaco llega a la circulacin general, es distribuido por todo el organismo. El trmino distribucin indica por s solo que el frmaco absorvido y presente en la sangre se concentrar en diferentes proporciones en todas las partes del organismo. Esta distribucin obedecer a varios factores y de ellos depender el grado de concentracin del frmaco en las distintas partes del organismo. Entonces, una vez que el frmaco ha sido absorvido hacia la circulacin general puede esperarse que llegue a todas las clulas del cuerpo. Este hecho a menudo se pone de manifiesto por la aparicin de efectos adversos en tejidos muy alejados del supuesto sitio de accin teraputica. Sin embargo, antes de que un frmaco pueda actuar en los receptores especficos, debe de salir de la sangre. El corazn, el hgado, el rin, el cerebro y otros rganos con buena irrigacin recibe la mayor parte del frmaco durante los primeros minutos despus de la absorcin. La mayora de las vsceras,piel, y grasa requerirn de varios minutos a varias horas de alcanzar el equilibrio. Los frmacos que se han acumulado en un tejido dado pueden actuar como reservorio prolongando la accin del agente en ese mismo tejido o en un sitio distante al cual llega mediante la circulacin. Un ejemplo que ilustra mucho de estos factores es el uso del tiopental, un anestsico intravenoso muy liposoluble. Dado que el flujo sanguneo en el cerebro es muy elevado, el compuesto alcanza su concentracin mxima en el primer minuto despus de su administracin. Una vez que ha finalizado la inyeccin la concentracin plasmtica decae a medida que el tiopental se difunde a otros tejidos, como el msculo. La concentracin del frmaco en el cerebro es paralela a la del plasma, ya que existe poca fijacin del frmaco a los constituyentes cerebrales. As el comienzo de la anestesia es rpida, pero tambin lo es su finalizacin. Ambos estn directamente relacionados con la

concentracin del frmaco en el cerebro. Con la administracin de dosis sucesivas de tiopental, el compuesto se acumula en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades del frmaco. UNION DE LOS FARMACOS A LAS PROTEINAS PLASMATICAS La distribucin tambin puede estar restringida por la fijacin del frmaco a las protenas plasmticas. Un agente que se encuentra fijado firmemente y en proporcin elevada tiene un acceso limitado a los sitios de accin celulares y puede ser metabolizado y eliminado. La albmina es la principal protena del plasma en trminos de la unin con los frmacos. Con un pH de 7.4, la albmina es capaz de interactuar con aniones y cationes. Si bien esta interaccin es casi siempre reversible,la vida media del complejo puede variar de menos de un segundo a ms de un ao. Dado que el peso molecular del complejo es de ms de 69,000, el complejo no puede atravezar la pared capilar. Mientras est unido a las protenas plasmticas, el frmaco no contribuye al gradiente de concentracin, no puede ser filtrado por los riones y, en general, es farmacolgicamente inerte. Sin embargo debe hacerse notar que la unin reversible de los frmacos con las protenas plasmticas puede actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los agentes activos. La unin a protenas plasmticas puede llegar a presentar un punto de saturacin, momento en el que se romper la proporcin del frmaco unido a protenas plasmticas y frmaco libre. Por consecuencia, se aumentar el efecto del medicamento y muy probablemente su excresin. Cabe hacer notar que los frmacos que no se unan a las protenas plasmticas, sern capaces de penetrar a las clulas donde producirn su efecto biolgico, se almacenarn o se metabolizarn. El frmaco se une de manera inespecfica con las albminas plasmticas; esta protena tiene aproximadamente 200 grupos ionizados funcionales por molcula y diversas sustancias se unen a ella en forma anloga a la accin frmaco-receptor, obedeciendo la ley de accin de masas. En situaciones donde se reduce la protena plasmtica (nefrosis, desnutricin, parasitosis, diabetes) el nivel de saturacin ser fcilmente alcanzado y por lo tanto habr una modificacin del porcentaje de frmaco unido a protena plasmtica. El frmaco unido a las protenas plasmticas no puede pasar al sistema microsomal heptico y por lo tanto no se puede metabolizar. Tampoco puede atravesar la barrera glomerular,por lo que la unin a las protenas plasmticas altera la biotransformacin y la excresin de los medicamentos. Por otro lado,el hecho de que un frmaco como la penicilina G se una en una gran proporcin a las protenas plasmticas no indica que permenacer mucho tiempo en el organismo. Esto se debe a que los procesos activos de excresin a nivel del tubulo son tan eficientes que todo el frmaco libre es excretado. Como la unin a protenas plasmticas ha provocado la concentracin de la penicilina G en sangre, esta sufre desunin y excresin subsecuente, por lo que se desprende que la velocidad de excresin de la penicilina se acelera en virtud de que las protenas plasmticas concentran la penicilina en el compartimiento plasmtico. En otras palabras, la unin de penicilina G a las protenas plasmticas hace que la penicilina se concentre en sangre, ya que la capacidad de excresin renal de penicilina G es mucho mayor que la concentracin total (unida+libre) del frmaco en el plasma, y su excresin se ver facilitada. REDISTRIBUCION El efecto del frmaco usualmente finaliza con su biotransformacin y excresin, pero tambin puede deberse a la redistribucin del frmaco, desde su sitio de accin a otros tejidos. La redistribucin es un factor que interviene en la finalizacin del efecto principalmente cuando un frmaco con una solubilidad elevada en los lpidos, que acta sobre el cerebro o el sistema cardiovascular, es administrado rpidamente por va intravenosa o inhalacin. CARACTERISTICAS DE LA UNION A PROTEINAS * Es una unin poco especfica. * Es una unin reversible. * Existe competencia por los sitios de unin entre sustancias endgenas y exgenas. CARACTERISTICAS DE LA UNION DE LOS FARMACOS A LAS PROTEINAS

* Concentraciones del medicamento. * Concentraciones de la protena fijadora. * Nmero de sitios de unin. * El complejo es farmacolgicamente inactivo. * Es protegido de la biotransformacin. * Es eliminado lentamente (alto P.M.) * Prolonga su tiempo de vida media. * Actua como reservorio. * Acceso limitado al sitio de accin. BARRERAS BIOLOGICAS Barrera digestiva Las sustancias liposolubles pueden absorverse en la boca por simple difusin,(las papilas gustativas,localizadas en la boca,pueden actuar como farmacorreceptores). El contenido del estmago genarlmente es cido (pH=2 en el humano; pH=1 en el perro); por lo tanto los cidos dbiles no estn disociados, son liposolubles y pueden absorverse fcilmente,mientras que los compuestos bsicos, altamente ionizados en la solucin cida, se absorven mal. El intestino delgado es el centro fisiolgico de absorcin de los alimentos y los medicamentos. En el proceso del mantenimiento de su funcin fisiolgica, el intestino dispone de mecanismos de transporte especifico para una diversidad de sustancias. La mayora de los frmacos se absorven por difusin simple cuando la liposolubilidad del frmaco es clave. El intestino grueso no dispone de ningn mecanismo de transporte para la absorcin preferencial de los frmacos,los cuales pasan por difusin pasiva. Barrera pulmonar Los bronquios y alveolos estn cubiertos por una capa de epitelio bajo la cual se situa el tejido subepitelial muy vascularizado. Los pulmones pueden absorver sustancias en estado slido,lquido o gaseoso. La absorcin de slidos de partculas de gran tamao est limitada y se produce principalmente por fagocitosis. Los lquidos pueden hacerse llegar a los pulmones en forma de fino aerosol como las ferhormonas en spray para cerdos. Estos pasan a travs de la berrera luz-sangre como si esta ltima fuese una membrana lipdica porosa. La rapidez del transporte de los solutos depende de su relativa solubilidad en las grasas. Como regla, los gases son solubles en los lpidos y atraviezan rpidamente la membrana celular. El factor limitante en la velocidad de absorcin de los gases es la rapidez de aclaramiento del gas a partir de los alveolos. Como la membrana plasmtica no presenta ninguna barrera a los gases, en cualquier momento determinado existe un equilibrio entre la presin parcial del gas en el interior del alveolo y la capa de agua en el lado externo de la membrana. El equilibrio esta determinado por la solubilidad relativa del gas en la sangre. En este sentido, la sangre se comporta casi como el agua, de forma que las proporciones de concentraciones en agua y en la fase de gas se mantienen en equilibrio. Dicha relacin se expresa por el Coeficiente de Particin agua/gas (coeficiente Ostwald). Barrera capilar Un frmaco absorvido penetra a la circulacin y es transportado por la sangre a los diversos rganos. Sin embargo para alcanzar los receptores debe de abandonar de nuevo la circulacin y penetrar en el espacio extracelular. El intercambio entre ste ltimo y la sangre tiene lugar a travs de los capilares. La pared de los capilares est formada por clulas endoteliales no densamente concentradas y que permite el paso libre practicamente de todas las molculas, con excepcin de las protenas. Los frmacos tambin se intercambian a travs de la pared capilar, a menos de que est unidos a las protenas plasmticas. Barrera Hematoenceflica Esta barrera no existe para las sustancias liposolubles por lo que se comporta basicamente como una membrana lipdica. Al microscopio electrnico se ha observado que los capilares del cerebro no se comucan directamente con el espacio extracelular sino que lo hacen a travs de las astroglias, que cubren

apretadamente a los capilares. Por tanto,es razonable suponer que las clulas gliales forman realmente una barrera hematoenceflica. Las sustancias hidrosolubles solo pasan si la glia tiene un mecanismo de transporte especfico para ellas. Los experimentos realizados con clulas gliales aisladas mantenidas en cultivo hstico indican la existencia de una diversidad de mecanismos de transporte especfico en el tejido. Barrera Placentaria La barrera placentaria no es una barrera biolgica como tal,mas bien, como la barrera hematoenceflica es una barrera solo selectiva. Las capas de la placenta son muchas durante las primeras semanas de gestacin, con respecto a las ltimas semanas. La posible transferencia de los frmacos a travs de la placenta es muy importante ya que puede causar anomalas congnitas. Si se administran inmediatamente antes del parto,tambien pueden ejercer efectos adversos en el producto. Los frmacos atraviesan la placenta principalmente por difusin simple. Los agentes no ionizados, liposolubles,pasan con facilidad desde la circulacin materna a la sangre fetal. Este pasaje es mnimo para los compuestos que poseen un alto grado de disociacin o baja liposolubilidad. As pues, el concepto de que la placenta constituye una barrera para los frmacos no es exacto. Una aproximacin ms apropiada es que el feto, al menos en cierto grado,est expuesto a todos los frmacos administrados a la madre. Rin El rin tiene un papel importante en el mantenimeinto de la concentracin corporal de un frmaco. En el rin se producen simultneamente 3 procesos: Filtracin, Resorcin y Secrecin. El lquido producido por el glomrulo esencialmente es un ultrafiltrado del plasma que contiene todos los solutos plasmticos, excepto las protenas. Los frmacos tambin se filtran,pero solo si no estn ligados a las protenas plasmticas. Durante la resorcin, el 99% del agua y muchos solutos se eliminan de la orina y vuelven a transportarse a la sangre. Las sustancias liposolubles son fcilmente resorbidas por difusin pasiva, al igual que muchos componentes hidrosolubles a travs de mecanismos de transporte especfico. Como muchos frmacos son liposolubles y, por lo tanto, son resorbidos por los tbulos renales, la nica forma de excretarlos consiste en tranformarlos en sustancias hidrosolubles. En este proceso participan principalmente enzimas hepticas. Los tubulos renales tambin secretan activamente bases y cidos orgnicos,incluyendo la penicilina. BIOTRANSFORMACION Son los diferentes cambios qumicos inducidos por enzimas, que sufre el frmaco en el organismo antes de su eliminacin. En general los XENOBIOTICOS lipoflicos son transformados a productos ms polares que se excretan con mayor facilidad. La intervencin que puede tener el metabolismo en la inactivacin de los frmacos liposolubles puede ser notorio. Por ejemplo,los barbitricos lipoflicos como el tiopental y el fenobarbital tendran vidas medias de ms de 100 aos a no ser por la conversin metablica a compuestos hidrosolubles. A menudo los metabolitos tienen una actividad menor que el frmaco original e inclusive puede ser inactivos. Sin embargo algunos productos de la biotransformacin tienen un aumento en la actividad en las propiedades txicas como: mutagenicidad,teratogenicidad y carcinogenicidad. Por otro lado,las pro-drogas son inactivas poseen una actividad muy baja y son metabolizadas a una forma activa en el cuerpo. La mayor parte de las biotransformaciones metablicas ocurren entre la absorcin del frmaco y su eliminacin renal. Algunas ocurren en la luz intestinal en su pared. Todas estas reacciones se pueden atribuir a alguna de las dos categoras principales llamadas reacciones de la fase I y de la fase II,las reacciones de fase I convierten al frmaco original a un metabolito con mayor polaridad mediante la introduccin de un grupo funcional (-OH,-NH2,-SH). Si los metabolitos de la fase I tienen una polaridad suficiente pueden ser excretados con facilidad. No obstante,muchos productos de la fase I no se eliminan con rapidez y participan en una reaccin subsecuente en la cual un substrato endgeno como el cido glucornico,el cido sulfrico,el cido actico o una combinacin de aminocidos se unen con el nuevo grupo funcional para formar un conjugado con una polaridad elevada. Estas reacciones de conjugacin de sntesis constituyen las caractersticas del metabolismo de la fase II.

Si bien todos los tejidos tienen una capacidad para metabolizar a los frmacos, el hgado es el principal rgano donde se metabolizan. Entre otros tejidos que tienen una actividad considerable estn el aparato gastrointestinal,los pulmones,la piel y los riones. Los frmacos despus de su administracin por va bucal se absorven en el intestino y se transportan en forma primaria hacia el hgado por el sistema portal donde son sometidos a un metabolismo intenso. Este proceso ha sido llamado "efecto del primer paso" y puede limitar en gran parte su biodisponibilidad por lo que se debe emplear vas de administracinalternativas para logar concentraciones sanguneas teraputicas. A nivel subcelular las enzimas catalizadoras pueden localizarse en el retculo endoplasmtico, o en las mitocondrias,en el citosol, en los los lisosomas o incluso en la envoltura nuclear o la membrana plasmtica. El sistema microsomal.- Muchas enzimas que metabolizan frmacos se logran en las membranas lipoflicas del retculo endoplasmtico de las clulas hepticas y en otros tejidos. Cuando esas membranas laminares son aisladas mediante homogenizacin y fraccionamiento de la clula, son retransformadas en vesculas llamadas microsoma. microsoma Estas retienen la mayor parte de las caractersticas morfolgicas y funcionales de las membranas ntegras como la rugosidad y lisura de la superficie del retculo endoplasmtico rugoso (que contiene ribosomas) y del liso (que no contiene ribosomas). Metabolismo oxidativo de frmacos: En particular los microsomas contienen la variedad de enzimas conocidas como oxidasas de funcin mixta monooxigenasas. La actividad de este sistema enzimtico requiere la presencia de un agente reductor (NADPH) y de oxgeno molecular; es una reaccin caracterstica que consume una molcula de oxgeno(que es reducido) por cada molcula de substrato,un tomo de oxgeno aparece en el producto y la otra en forma de agua. En este proceso de oxidacin y reduccin,intervienen dos enzimas microsomales de manera fundamental. La primera de ellas es una flavoprotena,reductasa P-450 citocromo(discucion discucion de seminario). seminario) Un mol de esta enzima citocromo P-450 reductasa (de peso molecular aproximado de 80,000) contiene una mol de mononucletido de flavina(MNF) y uno de dinucletido de adenina (DAF). A menudo esta enzima es llamada reductasa del citocromo CNADPH en virtud de que el citocromo C acepta electrones. La segunda enzima microsomal es la hemoprotena llamada citocromo P-450 y funciona como una oxidasa terminal,denominada as debido a que absorve la luz a 450 nm cuando se expone al monxido de carbono. Al igual que otras protenas naturales que contienen grupos heme,el hierro que se encuentra presente en esta molcula forma un complejo con la protoporfirina IX. Casi la mitad del heme que se sintetiza en el hgado pasa a formar citocroma P-450 en ste rgano. La abundancia relativa del citocromo P-450 comparada con la reductasa en el hgado,contribuye a que la reduccin del heme citocromo P-450 sea el paso que limite la velocidad de las oxidaciones de los frmacos en el hgado. EN RESUMEN, para que se lleven a cabo las oxidaciones de los frmacos en los microsomas se requiere la presencia del citocromo P-450, citocromo P-450 reductasa, NADPH, y oxgeno molecular. El citocromo P450 oxidado (Fe+3) se combina con el substrato de un frmaco para formar un complejo binario (paso 1) el NADPH dona un electrn a la reductasa de la flavoprotena,la cual a su vez reduce el complejo citocromo oxidado P-450-frmaco(paso 2). El NADPH dona un segundo electrn el cual se introduce por medio de la misma reductasa de la flavoprotena,y que sirve para reducir el oxgeno molecular y para formar un complejo de "oxgeno activado"-citocromo P-450-substrato (paso 3), este complejo a su vez transfiere el oxgeno "activado" hacia el frmaco que sirve de substrato para formar el producto activado(paso 4). Las propiedades oxidantes potentes de este oxgeno activado permite la oxidacin de un gran nmero de substratos. En este complejo enzimtico,la especificidad del substrato es muy baja. La velocidad de biotransformacin por el sistema mixto-oxidasa est determinada por la concentracin del citocromo P-450, las proporciones de las diferentes formas de este citocromo,as como sus afinidades por el substrato, concentracin de citocromo reductasa y velocidad de la reduccin del complejo frmaco-citocromo P-450. Estos factores pueden ser responsables de las marcadas diferencias entre las especies(as como individuales) en el metabolismo del frmaco por el sistema microsomal. Induccin enzimtica: Existen substratos farmacolgicos que tienen capacidad de inducir al citocromo P450 a elevar la velocidad de su sntesis a reducir su velocidad de degradacin,cuando se administran en forma repetida. La induccin tiene como resultado una aceleracin del metabolismo y por lo general una disminucin de la accin farmacolgica del inductor y de los frmacos que se administran junto con l, lo cual podra ser uno de los mecanismos de tolerancia o resistencia a un frmaco despus de su empleo frecuente. Sin embargo el caso de frmacos que se transforman por el metabolismo a intermediarios reactivos, la induccin enzimtica puede exacerbar la toxicidad tisular mediada por el frmaco; otro

resultado de la induccin enzimtica es el aumento del peso del hgado por incremento en la sntesis de enzimas protenicas. Al parecer diversos substratos inducen formas de citocromo P-450.Las dos isozimas que se han estudiado con ms profundidad es(1) el citocromo P-450b LM2 la cual es inducida por el fenobarbital, lo que lleva a una destruccin acelerada de drogas como fenilbutazona, aspirina, dipirona y de anticoagulanteswarfarina, cenocumarol, biscumacetato de etilo- que obliga a emplear dosis ms elevadas de dichos medicamentos. La induccin enzimtica producida por el fenobarbital se utiliza para prevenir y tratar la hiperbilirrubinemia del recin nacido, pues al inducir la sntesis de la enzima glucoroniltransferasa se produce la conjugacin con la bilirrubina y su fcil eliminacin a la bilis. Otro ejemplo del aprovechamiento de la induccin enzimtica es la administracin diaria de fenobarbital en el alimento del ganado lechero, se reduca la carga corporal de DDT, ya que aumentaba su biotransformacin y por lo tanto su excresin.(2) Citocromo P-448 (citocromo P1-450 P-450c o LM4), el cual es inducido por hidrocarburos aromticos policclicos de los cuales el prototipo es el 3-metilcolantreno; p.e. se sabe que la exposicin al benzo(a)pireno, que est presente en el humo del tabaco,en la carne asada con carbn de lea y en otros productos de pirolisis orgnica inducen el citocromo P-448 y que alteran la velocidad del metabolismo de frmacos en los animales de experimentacin y en los seres humanos. Otras sustancias qumicas ambientales que inducen isozimas especficas de citocromo P-450 son los bifenilos policlorados(PCB) usados en la industria como material aislante y plastificante. Inhibicin enzimtica: Existen drogas que pueden deprimir las enzimas de la biotransformacin y as aumentar la accin de las drogas. El proadifeno(SK&F 525-A) es un inhibidor conocido de tal manera que inhibe el metabolismo de los substratos potenciales. La cimetidina disminuye el metabolismo del clordiazepxido,diacepam, warfarina. Algunos substratos inhiben en forma irreversible el citocromo P-450 mediante interaccin covalente de un intermediario reactivo generado por el metabolismo que puede reaccionar con la apoprotena o con la mitad del citocromo que corresponde al hem. En una lista creciente estn los esteroides etinilestradiol, espironolactona , los barbitricos secobarbital y alobarbital, etc. Sistemas enzimticos no microsmicos: adems de los sistemas enzimticos que se encuentran en los microsomas,existen otros sistemas enzimticos en las mitocondrias (oxidaciones celulares monoaminooxidasa, glicinacilasa); en la fraccin soluble citosol del hgado (sulfotransferasas, metiltransferasas, deshidrogenasas); en el plasma sanguneo (esterasas, que hidrolizan la procana y la succinilcolina) y en el sistema retculo endotelial del hgado, bazo y pulmn (acetilasas) N0MENCLATURA DE P450S: Los mtodos standard de nomenclatura enzimatica basada en las reacciones catalizadas resultaron inadecuadas. El Dr. Daniel Nebert propuso un sistema de nomenclatura con la siguiente linea de gua, el cual fue ampliamente aceptado; estas proteinas P-450 de todas las fuentes con mas de 40% de identidad secuencial primaria de aminocidos cuando ellos se vuelven disponibles, estn incluidas en la misma familia designado por un nmero arbico, y los que tienen ms del 55% de identidad estn incluidos dentro de la misma subfamilia, designados por una letra mayscula; los genes individuales (y los productos de estos) estn designados arbitrariamente con nmeros. Estos son ahora 28 familias. Por ejemplo el ms abundante en el hgado de conejo es el citocromo inducible por fenobarbital,originalmente llamado P-450 LM2, le fue asignada la familia 2 y la subfamilia B, la enzima puede llamarse P-450 2B4. La literatura indica que al menos 13 diferentes P-450 han sido purificados de hgado de rata; 13 han sido purificados de hgado de conejo, 4 de hgado de cerdo y 9 han sido purificados de hgado de humanos. Las vidas medias de los P-450 varan de 8 a 35 horas en hgado de rata. La designacin de P-450 es usada todava, aunque este nombre fu acuado para un pigmento rojo de funcin desconocida, teniendo un espectro de co-diferencia reducida con una mayor banda alrededor de 450 nm y demostr luego estar envuelto en la oxidacin de drogas y esteroides. An el trmino de citocromo es inadecuado porque en la mayora de reacciones estos tienen una funcin cataltica como oxigenasas y no como transportador de electrones. REACCIONES DE LA FASE II

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Los frmacos originales o sus metabolitos de la fase I son sometidos a reacciones de acoplamiento de conjugacin con sustancias endgenas para producir conjugados farmacolgicos. Los grupos funcionales de las drogas que pueden actuar como centros de conjugacin,pueden ser: amino (-NH2); carboxilo (COOH),sulfhidrilo (-SH) hidroxilo (-OH),el agente conjugante es el cido glucornico derivado de la glucosa. Conjugacin con sulfatos.- Para que un frmaco lleve a cabo la formacin de derivados sulfato,se requiere la activacin primaria del sulfato mediante una serie de reacciones que incluyen ATP. La enzima que transfiere el sulfato al fenol se encuentra en la fraccin soluble del hgado, rin, e intestino. Algunos compuestos como los fenoles, los alcoholes alifticos y las aminas aromticas forman derivados sulfato. En el caso de alcoholes y fenoles, los conjugados se denominan sulfato etreo. La mayor parte de las especies es capaz de formar derivados sulfato. Sin embargo, el cerdo y probablemente algunos peces no lo pueden sintetizar. Conjugacin con aminas endgenas.- El tipo de amina que se utiliza para la conjugacin depende de la especie. Por ejemplo el hombre y algunos monos pueden emplear glutamina para conjugar cidos orgnicos (fenil actico). En arcnidos se puede reemplazar la glicina por arginina. En reptiles y ciertas aves (gallina, pato, pavo) se usa la ornitina. Conjugacin con cidos endgenos.- La acetilacin es la reaccin ms comn de este grupo. Se lleva a cabo en muchos tejidos con aminas aromticas primarias,aminas alifticas primarias endgenas, hidrcidos, sulfonamidas, colina, etc. La conjugacin con grupos acetil pueden alterar la solubilidad relativa y aumentar la toxicidad renal. Esta reaccin se lleva a cabo en las clulas reticuloendoteliales del hgado, pulmn, bazo y mucosa. El perro es una de las especies que exhibe una tasa baja de excresin de los derivados acetilados de las aminas aromticas e hidrazidas. En general los conjugados son molculas polares que se excretan con facilidad y que a menudo son inactivos. La formacin de conjugados afecta a intermediarios de alta energa y a enzimas de transferencia especficas(transferasas) que pueden estar localizados en los microsomas en citosol. Catalizan el acoplamiento de una sustancia endgena activada (como el uridin 5'-difosfato[UDP] derivado del cido glucornico) con un frmaco. La nutricin interviene de manera crtica en la regulacin de la conjugacin de los frmacos en virtud de que los cosubstratos endgenos se originan en la dieta. La especie ms deficiente para llevar a cabo estas reacciones es el gato. Con respecto a la actividad de los sistemas enzimticos, se debe considerar: EDAD: Los animales recin nacidos ( muy jvenes) no poseen capacidad para metabolizar las drogas;ya que requieren aproximadamente cuatro semanas para el desarrollo de este sistema. Los seniles son an menos capaces de metabolizar los frmacos,debido a su incapacidad para sintetizar enzimas (protenas) que intervienen en la biotransformacin. SEXO: Las diferencias atribuibles al sexo,ha sido demostrado en ratas. Normalmente la rata macho poseen mayor actividad de su sistema microsomal enzimtico(SME) que las hembras,tal vez debido a la accin de las hormonas sexuales masculinas. ESTADO NUTRICIONAL: Este ejerce un marcado efecto sobre la actividad del SME,por lo cual los animales mal nutridos o en inanicin presentan baja actividad metabolizante de las drogas en comparacin con animales bien alimentados. ESTADO FUNCIONAL DEL HIGADO: Cuando un animal sufre alguna alteracin enfermedad heptica,sta disminuir la actividad del SME. DIFERENCIAS DE ESPECIE EN LA ACTIVIDAD DEL SME: Se refiere a que en ocasiones la va metablica utilizada por determinada especie para la degradacin de una droga puede no estar presente o no poder ser utilizada por otra especie. Por ejemplo,el gato biotransforma los salicilatos con mucha dificultad. Otro ejemplo de la diferencia de especie es la variacin en biotransformacin de la succinilcolina,ya que la cantidad de esterasas plasmticas responsables de su biotransformacin son altas en el hombre y en el caballo, y bajas en el bovino. Tal es el caso de la biotransformacin de la meperidina en el hombre y el perro. Por ejemplo. El hombre biotransforma El perro biotransforma 17% /hora 90% /hora

Vida media del hexobarbital por especie: Ratn 19 minutos

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Rata Hombre Perro

140 minutos 360 minutos 260 minutos

DIFERENCIAS GENETICAS: Se ha demostrado que la deficiencia o carencia de enzimas necesarias para la biotransformacin puede ser hereditaria. La disminucin en la temperatura corporal ocasiona una baja en la velocidad de la biotransformacin;tal cosa sucede durante la anestesia el estado de choque. METABOLISMO DE LOS FARMACOS A PRODUCTOS TOXICOS Cada vez existen ms pruebas de que el metabolismo de los frmacos y de otras sustancias qumicas extraas al organismo no siempre constituyen un proceso bioqumico inocuo, que ocasione una destoxificacin y eliminacin del compuesto. En realidad,se ha demostrado que varios compuestos son transformados por el metabolismo en intermedios reactivos que son txicos para varios rganos. Esas reacciones txicas pueden ser inaparentes a bajos niveles de exposicin de los compuestos originales cuando los mecanismos de detoxificacin alternativos an no se han saturado o alterado y no se ha limitado la disponibilidad de los cosubstratos destoxificantes endgenos (glutation). Sin embargo cuando se agotan esas posibilidades la va metablica txica puede prevalecer originando una toxicidad orgnica potente carcinognesis. Un ejemplo es la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofn (paracetamol). Este frmaco es muy seguro a dosis teraputicas, de ordinario es sometido a glucoronidacin y a sulfatacin a los conjugados correspondientes, los cuales juntos corresponden al 95% del total de los metabolitos excretados. La va metablica de conjugacin alternativa del glutation dependiente del citocromo P-450 (GSH) metaboliza 5% restante. Cuando el ingreso del acetaminofen sobrepasa las dosis teraputicas se saturan las vas metablicas de glucoronidacin y de sulfatacin, y la va metablica del citocromo P-450 se hace cada vez ms importante. En tanto que haya glutation disponible para la conjugacin aparece poca ninguna hepatotoxicidad. Sin embargo con el tiempo, el glutation heptico se depleta con ms rapidez de la que puede ser regenerado y se observa acumulacin de un metabolito reactivo y txico. En ausencia de nucleoflicos intracelulares como el glutation,este metabolito reactivo (que se piensa que es un producto Nhidroxilado una N-acetil benzoiminoquinona) reacciona con los grupos nucleoflicos que se encuentran presentes en las macromolculas celulares como las protenas, lo que ocasiona una hepatotoxicidad. La caracterstica qumica y toxicolgica de la naturaleza electroflica del metabolito reactivo del acetaminofn ha permitido la produccin de antdotos eficaces -cisteamina y acetilcistena- Se ha demostrado que la administracin de la acetilcistena (menos peligrosa de las dos) dentro de las veinticuatro horas que siguen a la sobredosis de acetaminofen, protege a las vctimas de la aparicin de la hepatotoxicidad fulminante y muerte. Se pueden mencionar interpretaciones mecansticas parecidas para explicar la nefrotoxicidad de la fenacetina y la hepatotoxicidad de la aflatoxina y del benzo(a)pireno, un producto piroltico de la materia orgnica que se encuentra presente en el humo en las cenizas del tabaco y en los alimentos ahumados. FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCION FARMACOLOGICA 1.- POR ESPECIES ANIMAL: No todas las especies animales responden en igual forma a la accin de los medicamentos;por ejemplo: - La morfina es una droga empleada como depresor en el hombre y el perro; pero administrada al gato le produce estimulacin del SNC. - El acetaminofn se emplea como analgsico-antipirtico en el hombre, perro y otras especies con excepcin del gato en el que produce intoxicacin a dosis teraputicas de las otras especies. - La monensina y salinomicina son coccidiostticos ionforos para aves, pero producen intoxicacin y muerte en caballos de raza. - La rotenona es txica para animales de sangre fra (peces, crustaceos); pero no para animales de sangre caliente: mamferos. - Los invertebrados y aves toleran grandes dosis de estricnina por va oral sin mostrar efecto txico. En cambio los mamferos de evolucin superior (humanos) sufren convulsiones con cantidades relativamente pequeas.

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- La belladona es txica para la mayora de especies animales, como el cerdo; en cambio el conejo tolera grandes cantidades de esta droga. El tipo y condiciones del aparato digestivo entre las especies animales da lugar a enormes diferencias. Existe gran diferencia en los rumiantes y en los mamferos de estmago simple. En este grupo tambin hay diferencias entre los herbvoros y carnvoros. El perro tiene un aparato digestivo corto y relativamente eficaz mientras que el caballo tiene un aparato digestivo ms largo, adaptado a los forrajes y granos. La absorcin de medicamentos en el perro es ms eficaz que en el caballo. Algunos medicamentos se destruyen en el rumen durante el proceso de maceracin,adems una dosis de medicamento puede haberse mezclado en tal proporcin con la fibra no digerible, que en gran parte pasa por el conducto digestivo sin absorve. Estas situaciones conducen a respuestas al medicamento algo ms variables en los rumiantes que en otras especies animales. En los animales carnvoros y en menor grado en el cerdo y el caballo,la hora del pienso influye en la velocidad y grado de absorcin del medicamento. La absorcin es ms rpida cuando se administra al animal con su estmago vaco. Si el medicamento es irritante, conviene administrarlo en estmago lleno. Otro ejemplo de la variacin por especie animal, es la administracin de la ciromazina va oral para el control de pulgas en gallinas ponedoras de piso, en el ave esta sustancia se elimina en su mayor porcentaje por las heces lo que facilita su difusin en la gallinacea donde se encuentra las larvas; lo que no ocurre en los mamferos en los cuales se elimina por la orina. Las diferencias de especie en intensidad y vas metablicas de los frmacos implican un problema importante al extrapolar datos de potencia farmacolgica y toxicidad derivados de pruebas en animales. Caben algunas generalizaciones sobre las diferencias de especie en las vas del metabolismo; los perros no acetilan las aminas aromticas; los gatos carecen de actividad de Nacetiltransferasa y UDP-glucoroniltransferasa; los cobayos no forman conjugados del cido mercaptrico; en el cerdo no hay conjugacin del sulfato; en el hombre y otros antropoides hay aromatizacin por reduccin del cido qunico en cido fenilactico, cosa que no ocurre en roedores ni en carnivoros. El cido qunico se encuentra en muchas verduras. Se ha demostrado que la esterilizacin del intestino impide su aromatizacin. Por lo tanto, las diferencias en su metabolismo segn las especies se debe a las distintas colonias bacterianas en el intestino. Hay muchos ejemplos de diferencias metablicas entre las especies. Por ejemplo, el metabolito p-hidroxi de la fenitona es producido por el sistema de enzimas microsomas hepticas en el hombre, el ratn y la rata, pero el perro forma el metabolito m-hidroxi. La hidroxilacin de la acetanilida en el conejo es la desaminacin oxidativa, pero en el perro y en la rata una gran proporcin se hidroxila. Las diferencias en las vas metablicas pueden explicar las variaciones de toxicidad de ciertos frmacos segn las especies. As la N-desacetilacin de la fenacetina en perro, que produce fenitidina como metabolito principal, ocasiona mucho ms metahemoglobinemia; en el hombre no constituye un problema porque la va metablica principal de la fenacetina produce paracetamol. Otro derivado es la fluronilacetamida que es convertida al derivado carcingeno N-hidroxilado por los sistemas microsmicos hepticos de pollo, perro, criceto, ratn, conejo y rata, pero no por el cobayo ni el hombre. 2.- VARIACION INDIVIDUAL.- "variacin biolgica", es un hecho ampliamente conocido que no todos los individuos reaccionan de igual manera ante una droga, eso se debe a la variacin biolgica inherente a los seres vivos; que hace que no existan dos animales personas iguales. Si se elige animales de la misma cepa, edad similar, del mismo peso y sexo, y an de la misma camada, sometidos a una dieta tipo y en similares condiciones ambientales, an as existe una amplia variacin individual en la respuesta a las drogas. La mejor forma de encarar este problema desde el punto de vista cientfico es la aplicacin de los mtodos estadsticos, es decir aquellos adaptados a la dilucidacin de datos afectados por una multiplicidad de causas -variacin aleatoria- y que se basan en el clculo de probabilidades y la teora matemtica de errores.

FARMACODINAMIA
CONSECUENCIAS DE LA INTERACCION FARMACO-RECEPTOR Para ciertas aplicaciones de la teora de la ocupacin de los receptores, es necesario hacer algunas suposiciones acerca de la interaccin entre frmaco y receptor y su relacin con la intensidad del efecto farmacolgico. Aunque quedan por identificar los receptores de la mayora de los frmacos, es indudable

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que en la accin de los frmacos intervienen combinaciones entre receptores de las clulas y los frmacos. Esta combinacin obedece a la ley de accin de masas. Fu A. J. Clark en 1933 quien contribuy importantemente en la aplicacin de esta ley a la interaccin frmaco receptor. El propsito fundamental de la farmacometra consiste en establecer la relacin entre la dosis de un frmaco y la magnitud del efecto farmacolgico. Estas relaciones expresadas grficamente constituyen las llamadas curvas dosis-efecto y dosis-respuesta. Es importante sealar que la relacin entre la dosis de un frmaco y el efecto obtenido no es constante in vivo entre las distintas especies y ni siquiera entre individuos de la misma especie. esto se conoce como variabilidad biolgica. Sin embargo in vitro,esa relacin es mucho ms constante,debido a que se eliminan algunos factores que modifican la cantidad del frmaco disponible para ejercer su accin a nivel de la biofase. Es decir se estn eliminando los factores de variabilidad biolgica. Considerando lo anterior, tenemos que la relacin entre la dosis y la reaccin obtenida puede ser de dos tipos: en el primero de ellos se denomina relacin dosis-efecto. Este tipo de curva relaciona la dosis con la magnitud del efecto de un objeto biolgico de experimentacin que puede ser de un rgano aislado, o un individuo. En este caso la magnitud del efecto vara gradualmente y va desde un valor mnimo hasta un mximo y la magnitud del efecto depende de la dosis. Por otro lado la relacin dosis-respuesta, para un grupo de objetos biolgicos, involucra la relacin entre la dosis y el nmero de individuos que reaccionan con un efecto determinado. Estas curvas se denominan cuantales es decir la reaccin est presente o ausente,todo o nada,guila o sol. La proporcin de respuestas positivas en el ensayo depende de la dosis administrada. CURVA DOSIS-EFECTO La forma caracterstica de las curvas dosis-efecto se explica sobre la base de una reaccin entre el frmaco y su receptor. Aplicando la teora de la ocupacin las interacciones de este tipo pueden escribirse como un equilibrio sencillo: [F] + [R] ==============> [FR] ------> Efecto (E) (1)

En esta teora de la ocupacin, se supone que el efecto de una funcin simple de la cantidad de receptores ocupadaos,es decir, la magnitud del efecto es proporcional a la fraccin de receptores ocupados [FR]/[Rt], donde [Rt] es la concentracin de receptores totales y [FR] es la concentracin del complejo frmaco-receptor esta interaccin es reversible. Al aproximarse el coeficiente a 1.0, es decir cuando todos los recptores estn ocupados se obtendr el efecto mximo, o 100% de efecto. Las curvas dosis-efecto tambin pueden interpretarse como una curva dosis-respuesta para una poblacin de unidades efectoras en las cuales cada unidad efectora reacciona con una respuesta de "todo o nada", es decir que cada unidad efectora aade una contribucin determinada y constante al efecto. En otras palabras, estamos suponiendo que se desencadena un estmulo todo o nada por cada combinacin de frmaco con el receptor y que estos estmulos son sumables. La curva dosis-efecto representa entonces, en forma acumulativa, las contribuciones de las unidades efectoras individuales. Las dosis a las cuales diferentes unidades efectoras reaccionan nuestran una dispersin en torno a la dosis a la cual reacciona el 50% de las unidades. Esta es la dosis a la cual se obtiene el 50% del efecto mximo. Esta dosis representa el valor de KD, la constante de disociacin del complejo frmaco-receptor, es decir KD = [F] mx/2 cuando las suposiciones de la teora de la ocupacin son vlidas. Otra forma de expresar [F] mx/2 es como valor de pF2=log. 1/[F]mx/2. El valor de pF2 es una medida de afinidad. Para poder desarrollar su accin, en principio, una sustancia debe mostrar afinidad por sus receptores especficos. Mientras ms alta sea la dosis ms baja la afinidad. Por otro lado el frmaco debe de tener capacidad de producir cambios en la molcula del receptor (cambios conformacionales) necesarios para causar, va una serie de reacciones, la produccin de un efecto. Esta caracterstica del frmaco se denomina actividad intrnsica (a). Es decir la magnitud del efecto es proporcional a a[FR], cuando estn ocupados todos los receptores y a vale 1.0 se obtiene el efecto mximo. este trmino fue propuesto por Ariens y cols. La aplicacin de la ley de accin de masas y manipulaciones algebraicas sencillas nos llevan a ecuaciones

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diferentes que describen los diferentes tipos de grficas que se presentan a continuacin (Tomado Goodman & Gilman) INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA COMPETITIVO Un antagonista competitivo puede actuar de la misma forma que el agonista, solo que en este caso el valor de a para el antagonista es cero. Sin embargo se establece el mismo equilibrio. La ecuacin que describe la magnitud del efecto del antagonista cuando se encuentra presente una cantidad determinada de antagonista es la siguiente: E= [FR]/[Rt]= KA[F]/KDKA+KD[A]+KA[F] Donde [A] representa la concentracin del antagonista y KA representa la constante de disociacin del antagonista. La constante de disociacin del antagonista se puede calcular a partir de la ecuacin siguiente: [F]A/[F]0-1 = [A]/KA Donde [F]A y [F]0 representan las concentraciones de frmaco en presencia y ausencia de antagonista que produce la misma magnitud de respuesta. Cuando la concentracin del antagonista es tal que se requiere el doble de la concentracin de agonista para producir la misma respuesta,es decir [F]A/[F]0 equivale a 2, a entonces,[A]=KA y se denomina [A]2. Tambin se puede expresar como pA2. Este valor representa la constante de afinidad del antagonista. En las grficas log.dosis-efecto para antagonistas competitivos se observa un desplazamiento hacia la derecha de la curva en ausencia de antagonista. Y en presencia de antagonistas no competitivos el efecto mximo no se puede alcanzar a pesar de incrementar la concentracin de agonista lo que no ocurre con el antagonismo competitivo el cual se dice que es superable con el incremento de la dosis de agonista. La Ecuacin de Line-weaver y Burk que describe el antagonismo no competitivo es la siguiente: 1/E=(1+[A]/KA)(KD/Emx)(1/[F]) + (1+[A]/KA)(1/KD) CURVAS DOSIS-RESPUESTA Las curvas dosis-respuesta se obtienen tomando uno de los efectos observados como resultado de la administracin de un frmaco, la decisin de cual ser el efecto es totalmente arbitraria, as, se puede tomar cualquier efecto teraputico, farmacolgico o efecto txico, y se cuantifica el porcentaje de un grupo de animales u objetos experimentales que reacciona con este efecto a una dosis determinada es decir cada individuo se considera reaccionante o no reaccionante de acuerdo con el tipo de criterio que se adopte como respuesta. Cuando el criterio es la muerte en los estudios de toxicidad letal de cada individuo se clasifica como muerto o vivo a un tiempo especfico despus de la administracin del frmaco. Para cualquier frmaco tendremos una dosis baja en la que no responde ningn animal,una dosis alta en la que responden todos y una dosis intermedia en la que responde una fraccin de la poblacin estudiada. La sensibilidad de los animales a diferentes dosis de un frmaco se distribuye normalmente con respecto al logaritmo de la dosis. Cuando graficamos la frecuencia relativa Vs log. de la dosis por lo regular se obtiene una grfica como la siguiente: Esta grfica representa una distribucin gauss o normal, en donde la media (m) representa la dosis a la que la mitad de los objetos de experimentacin responden, esta dosis se llama DE50 (dosis efectiva 50% o dosis), cuando el efecto de es un efecto deseado y se denomina DT50 o DL50, dosis txica 50% y dosis letal 50%. Cuando se grafica la frecuencia acumulativa vs el log. de la dosis,se obtienen grficas sigmoideas tales como las observadas en las curvas graduales. Estas curvas tambin se pueden transformar a rectas graficando unidades logit o unidades probit vs el logaritmo de la dosis, como en las grficas siguientes:

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INDICE TERAPEUTICO Y MARGEN DE SEGURIDAD La relacin que existe entre la dosis txica 50 (DT50) y la dosis efectiva 50 (DE50) nos proporciona el ndice teraputico (IT). El IT nos proporciona poca informacin sobre lo inocuo del frmaco por lo que es preferible calcular el ndice de seguridad (IS), DT95/DE5. En algunas ocasiones se puede observar una distribucin bimodal, como en el caso de la isoniazida, antibitico usado como antituberculoso, aqu se dsitinguen dos poblaciones que se han dividido en acetiladores lentos y rpidos, esta caracterstica est determinada genticamente. BIBLIOGRAFIA Ariens, J.E.; Lehmann, P.A & Simonis, A.M. Introduccin a la Toxicologa General. Ed. Diana (1978). Csaky,T.Z.: Introduccin a la Farmacologa General. Editorial SALVAT. Barcelona, Espaa 1983. Fuentes,H.V.O.: Farmacologa y Teraputica Veterinaria. Edicin Revisada. ED. Interamericana. Mxico 1985. Goltein, A.; Aronow,L. & Kalman,S.M. Farmacologa. Ed. Limusa. 2da. Ed. (1978) Goodman, G.A.; Rall,T.W.; Nies,A.S.; & Taylor,P.: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 8a. ed. Editorial Medica Panamericana. Buenos Aires, Argentina. 1990. Johnson, H.M.; Bazer,W.F.; Szente, B.E.; Jarpe,M.A. (1994) How Interferon Fight Disease. Scientific Am. 270-5:40-47 Lewis D.L., Lechleiter,J.L.; Kim,D.; Nanavati,C. & Clapan, D.E. Intracelular Regulation of ion Channels in Cell Membranes.(1990) Mayo Clin Proc 65:1127-1143. Linder, M.E. & Goodman, A.G. (1992). G. proteins. Scientific Am. 267-1:36-43. Prontuario de Especialidades Farmacuticas. 13a. ed. Editorial Medica Panamericana. Buenos Aires, Argentina. 1991. Smith,C.M.: Reynard, A.M.: FARMACOLOGIA. 1a. ed. ED. Medica Panamericana. Mxico 1993. Sumano, L.H.; Ocampo, C.L.: Farmacologa Veterinaria. 1a. ed. Editorial Mc Graw Hill. Mxico 1987. Sumano, L.H.; Farmacologa Clnica de Bovinos. S.U.A.-M.V.Z.; U.N.A.M. Mxico 1990. W.C. Bowman & Rand,M.J. Farmacologa: Bases Bioqumicas y Patolgicas aplicaciones clnicas. Ed. Interamericana. 2da. Ed.(1984). Zafforoni, A.: Therapeutic Implications of Controlled Drug Delivery. En: Future Trends In Therapeutics. McMahon, F.C. ed. Futura. Mxico. New York. 143-160. 1978.

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