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Servicio de Farmacia

IMPLICACIONES CLNICAS DE LA TERAPIA SECUENCIAL

M Jos Izquierdo Pajuelo Servicio de Farmacia. Hospital Infanta Cristina 20 Noviembre 2008

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Terapia secuencial, switch therapy o switch

Se entiende por terapia secuencial la sustitucin de un determinado medicamento parenteral de una clase por el mismo va oral o bien por otro equivalente terapetico.

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Historia 9 En 1988, Nightingale y cols, proponen las bases para la aplicacin de un programa de terapia secuencial con antibiticos en los hospitales, a travs del a Comisin de Farmacia y Teraputica.

9 Este programa surge como estrategia, ante la necesidad de racionalizar el uso de estos frmacos cuyo gasto representa un porcentaje importante de los recursos destinados a tratamiento farmacolgico

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El porqu de estos estudios surge de: Importante presin de los sistemas de salud para tratar de reducir los costes sanitarios. No olvidar: disminucin de las complicaciones asociadas a la va IV, confort en la administracin (va oral) y posibilidad de alta hospitalaria precoz.

A qu frmacos? Fundamentalmente a la terapia antiinfecciosa: Tradicional opinin de mantener la va IV para el control de la infeccin Por la reciente aparicin de antiinfecciosos con una elevada biodisponibilidad oral.

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Terapia secuencial con antiinfecciosos Tradicin: la mejor forma de conseguir una rpida instauracin de la accin y unos niveles teraputicos adecuados tratamiento IV Certeza: pacientes con infecciones graves presentan una cierta inestabilidad hemodinmica, problemas gastrointestinales y bajo nivel de consciencia hospitalizacin Actualidad: importante arsenal teraputico de antimicrobianos con buena biodisponibilidad por va oral.

Objetivo
..paso precoz de un antibitico intravenoso a va oral, aceptando que este cambio debe producirse tan pronto como se observe una mejora clnica de los signos y sntomas de la infeccin, generalmente entre las 48-96 horas a partir del inicio del tratamiento antibitico intravenoso.

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Etapas de un proceso infeccioso grave no tratado

Deterioro clnico del paciente momento de tratamiento antibitico Instauracin del tratamiento: a) Fase de recuperacin: curacin b) Muerte

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Momento idneo para aplicar programa de terapia secuencial

Fase de recuperacin: 3 etapas a) En las primeras 24-72 horas: paciente que se estabiliza b) Mejora clnica precoz: sntomas y signos vuelven a la normalidad c) Mejora clnica definitiva: signos y sntomas se normalizan

Terapia secuencial

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Indicaciones y contraindicaciones de la terapia secuencial

Infecciones candidatas a terapia secuencial Neumona extrahospitalaria y nosocomial Infeccin intrabdominal Neutropenia febril Infeccin urinaria alta Bacteriemia Infeccin de piel y tejidos blandos Infeccin osteoarticular Enfermedad plvica inflamatoria Infecciones no candidatas a terapia secuencial Endocarditis estafiloccica izquierda Infecciones protsicas endovasculares Meningitis y acceso cerebral Abscesos no drenados Empiemas y mediastintis

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Condiciones para poder implantar un programa de terapia secuencial Criterios clnicos: 9 Paciente clnica y hemodinmicamente estable 9 Mejora de signos y sntomas 9 Sin fiebre 9 Recuento de leucocitos normales 9 Tolerancia gastrointestinal 9 No indicacin por caractersticas de la infeccin Antimicrobiano: 9 Frmula oral disponible 9 Buena biodisponibilidad por va oral 9 Elevadas concentraciones sistmicas y tisulares 9 Elevado ndice AUC/ CMI para el germen a tratar.

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Ventajas e inconvenientes de la administracin intravenosa y oral Administracin IV Ventajas Biodisponibilidad 100% Inconvenientes Mayor toxicidad por dosis (todo el frmaco pasa a circulacin sangunea) Mayor riesgo de reacciones alrgicas inmediatas Riesgo de flebitis Riesgo de infeccin asociado al acceso venoso Administracin inadvertida de burbujas de aire Necesidad de hospitalizacin o atencin IV domiciliaria

Evita el posible metabolismo de primer paso Inicio inmediato de la accin Menos dolorosa que la administracin IM Rpido acceso sistmico en pacientes incapaces de adecuada absorcin oral

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Ventajas e inconvenientes de la administracin intravenosa y oral Administracin ORAL Ventajas Menor coste de adquisicin Menor necesidad de accesorios para preparacin y administracin Menor tiempo de preparacin Mayor confort al paciente (movilidad e independencia) Permite acortar la estancia hospitalaria Menor riesgo de complicaciones (flebitis 70%) Posibles interacciones farmacolgicas Falta de cumplimiento por parte del paciente Inconvenientes

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Caracterstica farmacocinticas de los antibiticos candidatos a terapia secuencial

Biodisponibilidad: Es la fraccin (F) o porcentaje de frmaco administrado que llega inalterado a la circulacin sistmica. Cuando un medicamento se administra por va intravenosa tiene por definicin una biodisponibilidad de 100% (F=1). La biodisponibilidad de la va oral est condicionado por la absorcin y el efecto de primer paso heptico. Comprende dos aspectos: Masa: Se expresa en trminos de AUC (rea bajo la curva) que representa la exposicin corporal total al medicamento (Cp/t). Velocidad de absorcin: Concentracin plasmtica mxima (Cmx) versus tiempo en alcanzarla (Tmx) Equivalentes biolgicos o bioequivalentes: son dos medicamentos que siendo equivalentes, presentan perfiles de concentracin plasmtica versus tiempo (rea bajo la curva, Cmax y Tmax) estadsticamente iguales. (se presupone el mismo efecto)

Pautas propuestas para terapia secuencial

ANTIBITICO IV Ampicilina 1g q6 h Amoxicilina-cido clavulnico 1 g/125mg 2 g/125mg q8 h Ciprofloxacino 200 mg q12 h Ciprofloxacino 400 mg q12 h Clindamicina 600-900 mg q8 h Voriconazol 200 mg q 12 h Cotrimoxazol 160-320 mg q12 h Cotrimoxazol 160-320 mg q6 h Doxiciclina 100 mg q12 h Levofloxacino 500 mg q24 h Metronidazol 500 mg q6-8 h Vancomicina 1 g q12 h Fluconazol 200-400 mg q24 h Pantoprazol 40 mg q 24 h Omeprazol 40 mg q 24 h Paracetamol 1 g q 6 h Ketorolaco 30 mg q 6 h

ANTIBITICO ORAL Amoxicilina 875 mg q8 h Amoxicilina-cido clavulnico 875 mg/125 mg q8 h Ciprofloxacino 250 mg q12 h Ciprofloxacino 500-750 mg q12 h Clindamicina 450-600 mg q8 h Voriconazol 200 mg q 12 h Cotrimoxazol 160-320 mg q12 h Cotrimoxazol 160-320 mg q6 h Doxiciclina 100 mg q12 h Levofloxacino 500 mg q24 h Metronidazol 500 mg q6-8 h Linezolid 600 mg q12 h Fluconazol 200-400 mg q24 h Pantoprazol 40 mg q 24h Omeprazol 20 mg q 24h Paracetamol 1 g q 6 h Ketorolaco 30 mg q 6 h

BIODISPONIBILIDAD ORAL (%) 75-89 75 70-75 70-75 90 96 90-100 90-100 90-100 100 100 100 100 77 79 98 80-100

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Estudios clnicos sobre terapia secuencial con antibiticos Anlisis multicntrico 54 hospitales con 78 farmacuticos clnicos implicados. 766 pacientes que fueron tratados inicialmente con antibioterapia parenteral diversa para cuatro tipo de infecciones severas: ITU, respiratoria de vas bajas, de piel y partes blandas y sea o de articulaciones. No se utiliz grupo control, lo que impide determinar el impacto real de la intervencin. El farmacutico clnico intervino para promover por parte del mdico responsable del paciente el paso de la vo con ciprofloxacino cuando esta conversin era posible. La mediana de antibioterapia parenteral fue 4, 6, 6 y 7.5 das para la cuatro infecciones. En cuanto a ciprofloxacino por vo la mediana de das hasta el alta hospitalaria fue de 2, 2, 2 y 4 das respectivamente. Los autores estiman 16.732 dosis de antibitico parenteral evitadas (reduccin de las complicaciones asociadas a la va)

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Estudios clnicos sobre terapia secuencial con antibiticos Programa de intervencin farmacutica realizado por Hunter y Dormaier1. En este caso la intervencin tiene lugar sobre 10 medicamentos (6 de ellos antiinfeciosos, incluyendo clindamicina, cefuroxima y ciprofloxacino) y se realiza con ayuda de una hoja informativa indicando las ventajas de la TS, la pauta recomendada y el ahorro que se obtiene para cada frmaco en concreto. El encargado de valorar si un paciente cumple criterios para el cambio a vo es el farmacutico con la colaboracin, cuando es preciso, con un especialista de enfermedades infecciosas. En un periodo de 7 meses, los autores realizan 223 recomendaciones para el cambio a vo, de las que el 80% fueron aceptadas

1 Hunter

KA, Dormaier GK. Pharmacist managed intravenous to oral step-down program. Clin Ther 1995, 17: 534- 40.

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Estudios clnicos sobre terapia secuencial con antibiticos Estudio abierto, controlado y aleatorizado que incluye a 541 pacientes con infeccin del tracto respiratorio inferior. Compara un grupo de pacientes que recibe exclusivamente terapia oral con otro que recibe terapia secuencial, ambos con amoxicilina/c. Clavulnico, e incluye adems, un tercer grupo que recibe TS con cefotaxima (3 das) seguido de cefuroxima-axetilo PO. No hubo diferencias en la evolucin clnica de los tres grupos, pero si una reduccin significativa de la estancia y consecuente coste en el grupo que recibi la terapia oral. Los autores reflexionan sobre la necesidad de seleccionar a los pacientes que ingresan por infeccin respiratoria en un hospital, puesto que un elevado porcentaje de los mismos podra beneficiarse de la va de administracin oral. Como crtica al artculo hay que indicar que los pacientes con infeccin grave fueron excluidos para la TS. Chan R et al. Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial. BMJ 1995; 310: 1360-2

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Estudios clnicos sobre terapia secuencial con antibiticos Utilizacin de TS en infecciones urinarias Trabajo de Cox1 realizado sobre pacientes con ITU complicada, compara ciprofloxacino secuencial con Ceftazidima . Incluye 77 pacientes, con una duracin media de 4 das de Ciprofloxacino IV y 7 das para la va oral frente a 9 das IV para el grupo de Ceftazidima. El autor concluye una eficacia significativamente mayor en el grupo de ciprofloxacino (p=0.002), con buena tolerancia en ambos regmenes.

1 Cox

CE. Brief report: Sequential intravenous and oral ciprofloxacin versus intravenous ceftazidime in the treatment of complicated urinary tract infections. Am J Med 1999.

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Estudios clnicos sobre terapia secuencial con antibiticos

Estudio prospectivo y comparativo para evaluar el impacto de la intervencin farmacutica en la
promocin de la terapia secuencial con fluorquinolonas. Farm Hosp 2004; 419-425.

250 pacientes (113 levofloxacino y 137 ciprofloxacino), siendo 76 y 70, respectivamente, candidatos a un programa de TS. El estudio se realiz en 2 fases de 3 meses de duracin cada una. Envo de un mensaje al mdico en el sistema informtico de prescripcin y se adjuntaba a la hoja de prescripcin una nota informativa sobre TS.
Variables Levofloxacino
Fase observacin Fase intervencin

Ciprofloxacino
Fase observacin Fase intervencin

N dias IV N dias OR Da conversin Duracin estancia Coste total

6,4 2,7 2,8 3,2 6,3 14,6 199,5

3,2 0,9 5,2 3,1 4,1 11,4 109,9

6,6 4,3 4,1 6,6 7,0 23,8 269,0

3,2 1,0 6,0 6,7 4,1 17,8 153,3

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Proyectode deterapia terapiasecuencial secuencialen enel elComplejo ComplejoHospitalario Hospitalario Proyecto Universitariode deBadajoz Badajoz Universitario

PASADO

UTILIZACIN DE LA VA PARENTERAL (CHUB VS HP) (U)

280.000 270.000 260.000 250.000 240.000 230.000 220.000 210.000 200.000
H C B U HP

276.170

231.717

UTILIZACIN DE LA VA ORAL (CHUB VS HP) (U)

187.000 186.000 185.000 184.000 183.000 182.000 181.000 180.000 179.000 178.000 177.000 176.000
CH UB HP

186.208

179.759

DIFERENCIA DE UTILIZACIN DE LA VA PARENTERAL Y ORAL (CHUB vs. HP) (U)

50.000 40.000 30.000 20.000 10.000 0
PA O RA
44.453

-10.000

E NT RE RA L O RD

-6.449

L D LI SO

CONCLUSIONES
EXCESO DE UTILIZACIN DE LA VA PARENTERAL en vez de la oral Habra que potenciar el uso de la VO Cmo? Protocolos que permitan la aplicacin del cambio a la VO de forma automtica en determinados frmacos (buena BDP oral). Ej: levofloxacino Mediante el SDMDU (S Farmacia Validacin Farmacutica) Gua de Terapia Secuencial de la SEIMC

PRESENTE

FASE OBSERVACIONAL : Primera fase del estudio (1 de Julio 31 de Agosto)

Objetivo: Observar pautas de tratamiento, la duracin de tratamiento intravenoso, cambio a va oral y duracin total del tratamiento con Levofloxacino / Ciprofloxacino cuando no hay intervencin para el cambio de la va IV a la va oral.

Material y mtodo: Seleccin diaria de los pacientes con tratamiento IV de estos antibiticos travs de la aplicacin informtica de dispensacin de dosis unitaria (SDMDU) Hoja de Recogida de datos Registro en relacin al coste del tratamiento por paciente.

FASE INTERVENCIN : Segunda fase del estudio: (1 de Septiembre 30 de Octubre)

Objetivo: Evaluar el impacto de la intervencin farmacutica en la implantacin de un programa de Terapia secuencial (TS).

Material y mtodos: Seleccin de los pacientes (base de datos de SDMDU) Hoja de recogida de datos. Criterios de inclusin y exclusin. Seguimiento y propuesta de cambio a la va oral (nota informativa al facultativo) Grado de aceptacin y causas de no aceptacin (55% aceptadas) Registro en relacin al coste del tratamiento por paciente.

Resultados Levofloxacino HPS

Fase Observacional Levofloxacino Total pacientes Edad Sexo Candidatos a TS No candidato a TS Dosis IV (mg/da) Dosis VO (mg/da) N das IV N das VO Da de Conversin Duracin total tto Coste real Coste ideal Coste incremental 25 73,92 19,02 H:15 / M: 10 15 (60%) 10 (40%) 500 500 6,32 3,54 1,72 3,59 7 8,04 4,70 194,65 117,86 76,79 Fase Intervencin Levofloxacino 28 78,81 9,39 H:11 / M:17 21 (75%) 7 (25%) 500 500 4,10 1,97 3,55 1,72 4,94 7,07 3,49 146,31 115,53 30,78

Resultados Levofloxacino HIC

Fase Observacional Levofloxacino Total pacientes Edad Dosis IV (mg/da) Dosis VO (mg/da) N das IV N das VO Da de Conversin Duracin total tto Coste real Coste ideal Coste incremental 46 69,37 16,90 537,23 500 5,49 4,14 3,31 3,57 5,06 6,62 4,84 173,91 93,39 80,52

Fase Intervencin Levofloxacino 32 63,62 19,14 500 500 4,31 3,89 4,54 2,42 3,54 131,52 99,79 31,73

Resultados Ciprofloxacino HPS

Fase Observacional Ciprofloxacino Total pacientes Edad Sexo Candidatos a TS No candidato a TS Dosis IV (mg/da) Dosis VO (mg/da) N das IV N das VO Da de Conversin Duracin total tto Coste real Coste ideal Coste incremental 12 77,75 11,70 H:5 / M:7 4 (33,33%) 8 (66,66%) 666,66 1000 4,75 3,10 0,92 1,93 5,66 5,66 3,60 155,72 118,33 37,39 Fase Intervencin Ciprofloxacino 7 76,86 7,13 H:0 / M:7 4 (57,15%) 3 (42,85%) 571,43 1000 3,5 1,91 1,66 1,15 3,2 4,75 2,15 116,37 92,75 23,62

Resultados Ciprofloxacino HIC

Fase Observacional Ciprofloxacino Total pacientes Edad Sexo Candidatos a TS No candidato a TS Dosis IV (mg/da) Dosis VO (mg/da) N das IV N das VO Da de Conversin Duracin total tto Coste real Coste ideal Coste incremental 57 61,8 21,10 H:34 / M:23 40 (70,2%) 17 (29,8%) 638,6 972,2 7,72 6,7 3,38 2,30 6,41 8,94 6,65 232,03 113,56 118,5 Fase Intervencin Ciprofloxacino 39 62,2 17,42 H:26/ M:13 27 (69,2%) 12 (30,8%) 656,4 1000 4,8 3,94 4,31 4,09 4,42 6,61 5,57 157,17 109,4 47,8

RESULTADOS
HIC Levofloxacino: Se consigui una disminucin de 1,5 das la duracin media del tto IV y aumentara 1,2 das la duracin media del tto OR. El dia de conversin se logr reducir del 5 da al 3, mientras que la duracin del tratamiento se mantuvo. El coste medio de tratamiento por paciente fue de 173.9 euros en la fase observacional frente a 131.5 en la fase de intervencin, lo que representa un 24.4% de disminucin Ciprofloxacino: Se consigui una disminucin de 3 das la duracin media del tto IV y aumentara 1 da la duracin media del tto OR. El dia de conversin se logr reducir del 6 da al 4, mientras que la duracin del tratamiento se redujo en 2 das. El coste medio de tratamiento por paciente fue de 232,03 euros en la fase observacional frente a 157,17 en la fase de intervencin, lo que representa un 32.3% de disminucin

RESULTADOS
HPS Levofloxacino: Se consigui una disminucin de 2,22 das la duracin media del tto IV y aumentara 1,8 das la duracin media del tto OR. El da de conversin se logr reducir del 7 da al 5, mientras que la duracin del tratamiento disminuy en un da. El coste medio de tratamiento por paciente fue de 194,65 euros en la fase observacional frente a 146,31 en la fase de intervencin, lo que representa un 24.8% de disminucin Ciprofloxacino: Se consigui una disminucin de 1,25 das la duracin media del tto IV y aumentara 1 da la duracin media del tto OR. El da de conversin se logr reducir, mientras que la duracin del tratamiento disminuy en un da. El coste medio de tratamiento por paciente fue de 155.72 euros en la fase observacional frente a 116.37 en la fase de intervencin, lo que representa un 25.3% de disminucin

FUTURO

CONCLUSIONES
Comisin de Farmacia y Teraputica Seguimiento del programa de TS Automatizar la validacin a travs del SDMDU (sistemas de prescripcin electrnica) La intervencin directa del mdico en el momento de establecer la indicacin de TSA en un paciente determinado constituye un elemento crucial en la instauracin de esta estrategia teraputica. Nuevos estudios (Ej: complicaciones relacionadas con la va IV) TS en otros grupos farmacolgicos. (ej: pantoprazol/omeprazol) Profundizar en el conocimiento de la TS como estrategia teraputica para reducir contraindicaciones de la va optimizando los costes, sin comprometer la eficacia del tratamiento antibitico.

Muchas gracias por vuestra atencin!!