Pathophysiology

An understanding of the pathophysiology of sterile corneal ulceration requires a review of the processes involved in epithelial and stromal wound healing, as well as an examination of the role of precorneal tear film, corneal nerves, proteolytic enzymes, and cytokines.

Epithelial wound healing

Corneal ulceration always begins with an epithelial defect. A persistent epithelial defect allows the corneal stroma to be exposed to the external environment and permits the process of stromal degradation. Within minutes after a small corneal epithelial injury, cells at the edge of the abrasion begin to migrate centripetally to cover the defect rapidly at a rate of 60-80 m/h. A longer delay of 4-5 hours is seen in larger defects. This delay is required for preparatory cellular changes prior to rapid cell movement. Epithelial cells adjacent to the area of the defect flatten, lose their hemidesmosome attachments, and migrate on transient focal contact zones that are formed between cytoplasmic actin filaments and extracellular matrix proteins. Vinculin, a plasma protein, links fibers to talin, which is a cell membrane protein. It, in turn, is linked to integrin. Contraction of actin fibers pulls the cell body forward. Vinculin, integrin, fibronectin, fibrinogen, and fibrin are formed continuously and cleaved to allow for cell migration. Plasmin is the protease responsible for cleaving fibrinogen and fibrin at these focal contact zones. The basement membrane is also important for epithelial migration, and abnormalities in basement membrane structure, whether due to trauma (eg, recurrent erosion syndrome) or dystrophy (eg, basement membrane dystrophy), can lead to persistence of corneal epithelial defects and stromal ulceration. After 24-30 hours, mitosis begins to restore epithelial cell population. Basal and limbal stem cells contribute to mitosis. A sufficient supply of progenitor stem cells to facilitate epithelial cell proliferation is important for the cornea. A deficiency of limbal stem cells, from either disease (eg, aniridia) or trauma (eg, chemical burn), can preclude adequate epithelial wound healing.

Stromal wound healing

Stromal wound healing occurs via stromal keratocyte migration, proliferation, and deposition of extracellular matrix molecules, including collagen (specifically type III), adhesion proteins (eg, fibronectin, laminin), and glycosaminoglycans. These processes are facilitated by a phenotypic change among quiescent keratocytes to become active myofibroblasts, a task mediated by transforming growth factor-beta (of presumptive epithelial origin).

Stromal necrosis and degradation

The corneal wound repair process is intricately linked to a complex inflammatory response that must be precisely regulated to ensure proper healing.

Invasion of monocytes/macrophages is critical in wound healing; however, in the corneal stroma, excessive infiltration of monocytes/macrophages is considered to be unfavorable because they secrete matrix metalloproteinases (MMPs) and other proteins undesirable for tissue healing. Numerous cytokines and growth factors that are up-regulated in corneal cells further contribute to tissue inflammation. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a group of structurally related endopeptidases that require a metal cofactor. To date, more than 25 have been identified and are categorized into 6 groups according to their substrate specificity. The main function of metalloproteinases is to degrade extracellular matrix and basement membrane components. MMP-2 and MMP-9 are known as gelatinases and are involved in cleaving collagen types IV, V, VII, and X, as well as fibronectin, laminin, elastin, and gelatins. MMP-1 (neutrophil collagenase) and MMP-8 (fibroblast or keratocyte collagenase) are involved in cleaving collagen types I, II, and III. Barely detected in an unwounded cornea, MMPs are strongly induced during wound healing. Metalloproteinases are secreted as proenzymes by neutrophils infiltrating the wound, injured epithelial cells, and keratocytes. They are activated by proteolytic cleavage of the N-terminal region in the extracellular compartment. In vivo, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) inhibit collagenase activity. TIMPs represent a multigene family that includes at least 4 members. They exert their action by blocking the activation of MMPs and inhibiting proteinase activity. A relatively higher degree of collagenolysis relative to synthesis is thought to result in degradation, progressive corneal thinning, and, hence, ulceration of the corneal stroma. MMPs are induced at the transcriptional level by various cytokines and growth factors, such as interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), epidermal growth factor (EGF), platelet derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), and transforming growth factor-beta (TGF-beta). Synthetic inhibitors of mammalian metalloproteinase (SIMP) have been studied to determine their effect on the cornea after an alkali burn. It has been shown that SIMP effectively inhibits corneal ulceration when started earlier in treatment as well as in established ulcers.[1] Studies have shown a role for the extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN), a cell membrane glycoprotein enriched on epithelial cells during corneal wound healing. It has been shown that it is up-regulated on epithelial cells by EGF and TGFbeta. This, in turn, induces fibroblasts, by direct interaction, to increase their own level of EMMPRIN, leading to induction of MMP. Inhibition of EMMPRIN may represent a promising future therapeutic strategy in situations of excess extracellular matrix degradation associated with chronic wound healing.[2] Since all metalloproteinase enzymes require metal cofactors Ca2+ and Zn2+, such chelating agents as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), acetylcysteine, and penicillamine inhibit collagenase activity; however, these agents have been found to have limited efficacy in vivo. Tetracyclines also possess anticollagenolytic activity. As a result of collagen breakdown, tripeptide products of collagen are released. These are chemotactic for neutrophils, which migrate into the injured tissue where they release additional MMPs as well as superoxide radicals. These agents potentiate further

collagenolytic action and corneal degradation. Superoxide dismutase (SOD) enzymatically reduces the superoxide radical to hydrogen peroxide, thus effectively eliminating highly reactive oxygen metabolites before any further damage. Isozymes of SOD are widely found in the corneas of mammals. Therefore, the use of topical SOD is helpful in preventing corneal damage. Studies have shown a beneficial effect of lecithinated SOD, which is retained on the ocular surface longer than native SOD when applied as an eye drop solution.[3] In cells along the leading edge of the wound, there is a specific activation of the Ser/Thr kinase, Cdk5. Cdk5 activity limits the accumulation of active Src. Active Src promotes epithelial cell migration. However, excessive Src activity can also cause degradation of Ecadherin and a complete loss of cell-cell adhesion, so its activity and localization must be stringently controlled. Inhibiting Cdk5 activity in organ culture after debridement wounding significantly increases the rate of migration but also causes some separation of cells along the leading edge. The topical application of a Cdk5 inhibitor, olomoucine, increases the rate of debridement wound closure without causing appreciable dissociation or detachment of epithelial cells.[4]

The role of corneal nerves

The cornea is densely innervated by fibers of the ophthalmic division of the trigeminal nerve and sympathetic nerve fibers from the superior cervical ganglion. Corneal nerves provide important protective and trophic functions, and interruption of corneal innervation may result in altered epithelial morphology and function, poor tear film, and delayed wound healing. Decreased corneal sensation from denervation can result in stromal ulceration and perforation. These ulcers result from decreased metabolic and mitotic rates in the corneal epithelium and reduced acetylcholine, choline acetyltransferase, and substance P concentrations. In 1954, the classic experiment by Sigelman et al demonstrated that ocular surface changes associated with neurotropic keratitis in denervated animals persist despite tarsorrhaphy, suggesting a trophic effect of the corneal nerves.[5] Evidence suggests that sensory neuron loss leads to a severe depletion of acetylcholine in an otherwise acetylcholine rich tissue, resulting in a relative decrease in epithelial cell growth. Other studies attributed the depletion of substance P associated with sensory denervation as the cause of the changes associated with neurotrophic keratitis. It has been reported that substance P administered with insulinlike growth factor 1 (IGF-1) or EGF synergistically facilitates corneal epithelial migration and adhesion. Nakamura and coworkers (1999) determined that only the four-amino-acid sequence (FGLM) from the C terminal of substance P is necessary.[6] This finding has implications for the clinical use of topically applied neuropeptides, since full-length peptides are more readily degraded and inactivated by peptidases in the tear film and corneal epithelium. Clinical trials of nerve growth factor (NGF) by Bonini et al (2000) demonstrated a beneficial effect in promoting corneal epithelial wound healing and, possibly, in improving sensitivity in patients with neurotrophic keratitis.[7] The mechanism of action of NGF on the ocular surface is not well defined. It may involve a direct mechanism of sensory innervation and the proliferation and differentiation of epithelial cells. An indirect mechanism, such as increasing

the neuropeptides that promote epithelial healing or invoking immune cells through the release of cytokines, could also be involved.

The role of the precorneal tear film in ulceration

The exposure of the bare corneal stroma to its environment secondary to deficient or impaired epithelial wound healing is thought to contribute to stromal degradation through environmental factors, cytokines, lytic enzymes, and neutrophils in the tear film. Direct neutrophil adhesion to the corneal stroma theoretically allows hydrolytic and collagenolytic enzymes, including MMP-8 (neutrophil collagenase), to contribute to the degradation of the corneal stromal extracellular matrix. Dohlman et al (1969) and subsequently Kenyon et al (1979) demonstrated that a glued on methylacrylate lens applied to a rabbit alkali burn model of corneal ulceration protected the stroma from collagenolysis by neutrophils and injured epithelial cells.[8, 9] Keratocyte fibroblasts also may contribute to this milieu. The prevention of neutrophil infiltration and the promotion of epithelialization are thought to be at least some of the mechanisms responsible for the beneficial effect of amniotic membrane graft use in preventing stromal ulceration. In addition, cytokines, such as hepatocyte growth factor (HGF), keratocyte growth factor (KGF), and EGF, are produced by the lacrimal gland and, thus, are present in tears. HGF is up-regulated in response to corneal injury in parallel with increased aqueous tear production. In the wounded cornea, these cytokines may play an important role in regulating epithelial healing. Inflammatory cytokines, including IL-1alpha, are detectable in normal human tears and may be important in causing further degradation of the corneal stroma, either directly by inducing keratocyte apoptosis or by recruiting inflammatory cells via their chemotactic properties. In addition, an irregular tear film and a decreased tear film breakup time over the area of the bare stroma can cause a delle effect that may contribute to an unfavorable cellular environment for the viability and proliferation of stromal keratocytes.

The role of cytokines

The complex autocrine and paracrine functions of the cytokines involved in the interactions between the corneal epithelium and stromal keratocytes are important in achieving the appropriate responses to corneal wound healing. While their precise triggers and interactions are still being elucidated, cytokines can induce and mediate many of the fundamental steps involved in wound healing. Epithelial cell migration, proliferation, and differentiation are influenced by the stromal keratocyte cytokines, KGF and HGF. The cornea is not unique with respect to the stromalepithelial interactions of these 2 cytokines, which are mediators of similar interactions in the breast, skin, and lung. Although the expression profiles of these cytokines lend themselves toward a linear interpretation of their stromal-epithelial interactions, these cytokines clearly are modulated further in vivo by the effects of other cytokines and truncated receptors of these molecules. In what is likely to be merely the tip of the iceberg with respect to the understanding of cytokine-cytokine interactions, both KGF and HGF mRNA production are altered by the fibroblast cytokines, EGF, TGF-alpha, PDGF, and IL-1. In addition, EGF, PDGF, IL-1alpha,

IL-6, and TNF at low concentrations appear to enhance fibronectin (FN)-induced epithelial cell migration. Not to be eclipsed by stromal influences, epithelial cells modulate important keratocyte responses to epithelial cell injury. Keratocyte wound healing processes, including MMP production and regulation, HGF and KGF production, and keratocyte apoptosis, are mediated via various cytokines, including stimulators like IL-1 and soluble Fas ligand and major inhibitor TGF-beta2. Anterior stromal keratocyte cell death is an important feature of corneal wounding and stromal degradation. Beyond keratocyte cell death caused by mechanical injury or necrosis associated with neutrophil infiltration, IL-1 and Fas ligandmediated apoptosis is an important stromal response to epithelial injury. Since both of these cytokines can be produced by keratocytes, autocrine modulation of these responses may occur. IL-1 and PDGF also regulate MMP expression in stromal keratocytes. The exact keratocyte response to IL-1 is likely to be determined by the cytokine milieu in which the targeted keratocyte resides. Other cytokine systems that have demonstrated fibroblast apoptosis include TNF and bone morphogenic protein (BMP). Studies have shown that autologous serum and umbilical cord serum harbor many growth factors and neuropeptides like EGF, TGF-beta, vitamin A, fibronectin, substance P, IGF-1, NGF, and other cytokines that are essential for the proliferation, differentiation, and maturation of the ocular surface epithelium. Treatment with autologous serum and umbilical cord serum eye drops seem promising for the restoration of the ocular surface epithelial integrity in patients with neurotrophic keratitis and severe dry eye syndrome.[10] Platelets are known for their ability to heal epithelial and internal wounds. They have storage pools of growth factors, including platelet-derived growth factors, TGF-beta, epithelial growth factors, fibroblast growth factors, insulinlike growth factor I, and vascular endothelial growth factors. Autologous platelet-rich plasma has a large quantity of growth factors that have been found to promote the healing of dormant corneal ulcers and to reduce pain and inflammation.[11] Platelet-activating factor (PAF) is a potent bioactive lipid that is generated in the cornea after injury. Corneal cells synthesize PAF as early as 30 minutes after injury and increased accumulation is observed at later times, which is, in part, due to the presence of inflammatory cells that arrive at the cornea and actively produce PAF. PAF is a strong inflammatory mediator and inducer of the expression of specific genes, such as some metalloproteinases, urokinase plasminogen activators, and TIMPs. It delays corneal epithelial wound healing by inhibiting adhesion of epithelial cells to the basement membrane and by increasing apoptosis of stromal cells. All these activities exerted by PAF are receptor mediated. Corneal epithelial cells, keratocytes, and endothelial cells express the PAF receptor, and, in corneal epithelial cells, injury up-regulates PAF receptor gene expression. The role of PAF receptor antagonists in preventing corneal injury is under investigation. Plasminogen is synthesized in the cornea and can be activated to plasmin by a plasminogen activator. This synthesis is stimulated by IL-1alpha and IL-1beta. In turn, plasmin is able to activate latent collagenase. This system could lead to the collagen degradation of corneal ulceration. Studies have demonstrated that uPA (urokinase plasminogen activator), but not tPA (tissue plasminogen activator), is induced in the migrating epithelial cells during corneal

epithelial wound healing. Amiloride, a specific uPA inhibitor, effectively decreases uPA activity in the cornea as well as in the tear fluid and favorably affects corneal healing. A majority of inflammatory cytokines use the nuclear factor (NF)-B pathway for signaling. Saika et al 2005 studied a mouse corneal alkali burn model to evaluate the therapeutic potential of topical administration of SN50, a cell-permeable peptide inhibitor of NF-B.[12] They showed that topical administration of SN50 prevents epithelial defects and corneal ulceration after a central alkali burn.[12] Thymosin beta-4 is a water-soluble polypeptide that promotes corneal wound healing and decreases inflammation.[13] Thymosin beta-4 interferes with NF-B signaling pathways and suppresses NF-B phosphorylation, activity, and nuclear translocation in cultured human corneal epithelial cells. Thymosin beta-4 can potentially be used as a potent antiinflammatory therapy in inflammatory corneal conditions.[13] Saika et al (2007) concluded that overexpression of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) may represent an effective new strategy for the treatment of ocular surface burns.[14] Adenoviral gene introduction of PPARgamma inhibited activation of ocular fibroblasts and macrophages in vitro and also induced anti-inflammatory and antifibrogenic responses in an alkali-burned mouse cornea. Cytokines and trophic factors from the corneal nerves, tear film, conjunctiva, conjunctival vessels, endothelium, and anterior chamber may have important modulating effects on corneal epithelial and stromal healing responses and, thus, corneal ulceration.

Patofisiologi Pemahaman tentang patofisiologi ulkus kornea steril memerlukan tinjauan proses yang terlibat dalam penyembuhan luka epitel dan stroma, serta pemeriksaan peran film air mata precorneal, saraf kornea, enzim proteolitik, dan sitokin. Epitel penyembuhan luka Ulserasi kornea selalu dimulai dengan cacat epitel. Sebuah cacat epitel persisten stroma kornea memungkinkan untuk terkena lingkungan eksternal dan memungkinkan proses degradasi stroma. Dalam beberapa menit setelah cedera epitel kornea kecil, sel-sel di tepi abrasi mulai bermigrasi centripetally untuk menutupi cacat dengan cepat pada tingkat 60-80 pM / h. Penundaan lebih lama 4-5 jam terlihat dalam cacat lebih besar. Penundaan ini diperlukan untuk perubahan seluler persiapan sebelum gerakan sel yang cepat. Sel epitel yang berdekatan dengan daerah cacat meratakan, kehilangan lampiran hemidesmosome mereka, dan bermigrasi pada zona kontak fokal transien yang terbentuk antara filamen aktin sitoplasma dan protein matriks ekstraseluler. Vinculin, protein plasma, link serat untuk Talin, yang merupakan protein membran sel. Ini, pada gilirannya, terkait dengan integrin. Kontraksi serat aktin menarik sel tubuh ke depan. Vinculin, integrin, fibronektin, fibrinogen, dan fibrin terbentuk terus menerus dan dibelah untuk memungkinkan migrasi sel. Plasmin adalah protease bertanggung jawab untuk membelah fibrinogen dan fibrin pada zona ini kontak fokus. Membran basal juga penting untuk migrasi epitel, dan kelainan dalam struktur membran basement, apakah karena trauma (misalnya, sindrom erosi berulang) atau distrofi (misalnya, basement distrofi membran), dapat menyebabkan kegigihan cacat epitel kornea dan ulserasi stroma. Setelah 24-30 jam, mitosis mulai untuk memulihkan populasi sel epitel. Sel induk limbal basal dan berkontribusi ke mitosis. Sebuah kecukupan pasokan sel induk progenitor untuk memfasilitasi proliferasi sel epitel penting bagi kornea. Kekurangan sel induk limbal, baik dari penyakit (misalnya, aniridia) atau trauma (misalnya, kimia terbakar), dapat menghalangi penyembuhan luka yang memadai epitel. Stroma penyembuhan luka Penyembuhan luka terjadi melalui migrasi stroma stroma keratocyte, proliferasi, dan deposisi matriks ekstraselular molekul, termasuk kolagen (khusus tipe III), protein adhesi (misalnya, fibronektin, laminin), dan glycosaminoglycans. Proses ini difasilitasi oleh perubahan fenotipik antara keratocytes diam menjadi myofibroblasts aktif, tugas dimediasi oleh faktor pertumbuhan transformasi-beta (asal epitel dugaan). Stroma nekrosis dan degradasi Proses perbaikan luka kornea berhubungan erat dengan respon inflamasi yang kompleks yang harus tepat diatur untuk memastikan penyembuhan yang tepat. Invasi monosit / makrofag sangat penting dalam penyembuhan luka, namun, dalam stroma kornea, infiltrasi berlebihan monosit / makrofag dianggap tidak menguntungkan karena mereka mengeluarkan metaloproteinase matriks (MMPs) dan protein lain yang tidak

diinginkan untuk penyembuhan jaringan. Sejumlah sitokin dan faktor pertumbuhan yang updiatur dalam sel kornea lebih berkontribusi untuk peradangan jaringan. Metaloproteinase matriks (MMPs) adalah kelompok endopeptidases struktural terkait yang memerlukan kofaktor logam. Untuk saat ini, lebih dari 25 telah diidentifikasi dan dikategorikan ke dalam 6 kelompok sesuai dengan spesifisitas substrat mereka. Fungsi utama adalah untuk menurunkan metaloproteinase matriks ekstraselular dan komponen membran basement. MMP-2 dan MMP-9 dikenal sebagai gelatinases dan terlibat dalam membelah kolagen tipe IV, V, VII, dan X, serta fibronektin, laminin, elastin, dan gelatin. MMP-1 (neutrofil kolagenase) dan MMP-8 (fibroblast atau kolagenase keratocyte) terlibat dalam membelah kolagen tipe I, II, dan III. Hampir tidak terdeteksi dalam kornea unwounded, MMPs sangat diinduksi selama penyembuhan luka. Metaloproteinase disekresikan sebagai proenzymes oleh neutrofil menyusup luka, cedera sel epitel, dan keratocytes. Mereka diaktifkan oleh pembelahan proteolitik dari daerah N-terminal dalam kompartemen ekstraseluler. In vivo, jaringan penghambat metaloproteinase (TIMPs) menghambat aktivitas kolagenase. TIMPs mewakili keluarga multigene yang mencakup minimal 4 anggota. Mereka mengerahkan aksi mereka dengan memblokir aktivasi MMPs dan aktivitas proteinase menghambat. Gelar yang relatif lebih tinggi relatif collagenolysis untuk sintesis diduga mengakibatkan degradasi, kornea menipis progresif, dan, karenanya, ulserasi stroma kornea. MMPs diinduksi pada tingkat transkripsi oleh berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), tumor nekrosis faktor alfa (TNF-alpha), faktor pertumbuhan epidermal (EGF), platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), dan mengubah faktor pertumbuhan-beta (TGF-beta). Inhibitor sintetis dari metaloproteinase mamalia (SIMP) telah dipelajari untuk mengetahui efeknya pada kornea setelah terbakar alkali. Telah ditunjukkan bahwa SIMP ulserasi kornea efektif menghambat saat mulai di awal pengobatan serta dalam borok didirikan. [1] Studi telah menunjukkan peran untuk induser metaloproteinase matriks ekstraselular (EMMPRIN), glikoprotein membran sel pada sel epitel diperkaya selama penyembuhan luka kornea. Telah ditunjukkan bahwa itu adalah up-diatur pada sel epitel oleh EGF dan TGFbeta. Hal ini, pada gilirannya, mendorong fibroblast, dengan interaksi langsung, untuk meningkatkan tingkat mereka sendiri EMMPRIN, menyebabkan induksi MMP. Penghambatan EMMPRIN mungkin merupakan strategi terapi yang menjanjikan masa depan dalam situasi degradasi matriks ekstraseluler berlebih yang terkait dengan penyembuhan luka kronis. [2] Karena semua enzim memerlukan kofaktor logam metaloproteinase Ca2 + dan Zn2 +, seperti chelating agen sebagai asam ethylenediaminetetraacetic (EDTA), acetylcysteine, dan penisilamin menghambat aktivitas kolagenase, namun agen ini telah ditemukan memiliki khasiat terbatas dalam vivo. Tetrasiklin juga memiliki aktivitas anticollagenolytic. Sebagai hasil dari kerusakan kolagen, produk tripeptide kolagen dilepaskan. Ini adalah chemotactic untuk neutrofil, yang bermigrasi ke jaringan yang terluka di mana mereka melepaskan MMPs tambahan serta radikal superoksida. Agen ini mempotensiasi tindakan lebih lanjut collagenolytic dan degradasi kornea. Superoksida dismutase (SOD) enzimatis mengurangi superoksida radikal untuk hidrogen peroksida, sehingga secara efektif

menghilangkan metabolit oksigen yang sangat reaktif sebelum kerusakan lebih lanjut. Isozymes SOD secara luas ditemukan di kornea mamalia. Oleh karena itu, penggunaan topikal SOD sangat membantu dalam mencegah kerusakan kornea. Penelitian telah menunjukkan efek menguntungkan SOD lecithinated, yang dipertahankan pada permukaan mata lebih dari SOD asli ketika diterapkan sebagai solusi tetes mata [3]. Dalam sel-sel sepanjang tepi terkemuka luka, ada aktivasi khusus dari Ser / Thr kinase, Cdk5. Cdk5 kegiatan membatasi akumulasi Src aktif. Aktif Src mempromosikan migrasi sel epitel. Namun, kegiatan Src berlebihan juga dapat menyebabkan degradasi E-kaderin dan hilangnya lengkap adhesi sel-sel, sehingga kegiatan dan lokalisasi harus dikontrol ketat. Menghambat aktivitas Cdk5 dalam budaya organ setelah melukai debridement secara signifikan meningkatkan laju migrasi, tetapi juga menyebabkan beberapa pemisahan sel sepanjang tepi terkemuka. Aplikasi topikal dari, inhibitor Cdk5 olomoucine, meningkatkan tingkat penutupan debridement luka yang cukup tanpa menyebabkan disosiasi atau detasemen sel epitel. [4] Peran saraf kornea Kornea padat dipersarafi oleh serat dari divisi oftalmik dari saraf trigeminal dan serabut saraf simpatis dari ganglion cervicalis superior. Saraf kornea menyediakan fungsi pelindung dan trofik penting, dan gangguan persarafan kornea dapat menyebabkan morfologi dan fungsi epitel diubah, air mata film yang buruk, dan penyembuhan luka tertunda. Sensasi kornea menurun dari denervasi dapat menyebabkan ulserasi dan perforasi stroma. Ini hasil dari metabolisme menurun ulkus dan tingkat mitosis di epitel kornea dan asetilkolin berkurang, kolin asetiltransferase, dan konsentrasi substansi P. Pada tahun 1954, percobaan klasik oleh Sigelman et al menunjukkan bahwa perubahan permukaan mata terkait dengan keratitis neurotropic pada hewan denervated bertahan meskipun tarsorrhaphy, menunjukkan efek trofik dari saraf kornea [5] Bukti. Menunjukkan bahwa hilangnya neuron sensorik mengarah ke penurunan berat asetilkolin dalam jaringan asetilkolin dinyatakan kaya, mengakibatkan penurunan relatif dalam pertumbuhan sel epitel. Penelitian lain disebabkan menipisnya substansi P yang terkait dengan denervasi sensorik sebagai penyebab perubahan terkait dengan keratitis neurotropik. Telah dilaporkan bahwa substansi P diberikan dengan faktor pertumbuhan insulin 1 (IGF-1) atau EGF sinergis memfasilitasi migrasi epitel kornea dan adhesi. Nakamura dan rekan kerja (1999) menetapkan bahwa hanya urutan empat asam amino (FGLM) dari terminal C substansi P yang diperlukan. [6] Temuan ini memiliki implikasi untuk penggunaan klinis dari neuropeptida dioleskan, karena full-length peptida lebih mudah terdegradasi dan dilemahkan oleh peptidases dalam film air mata dan epitel kornea. Uji klinis faktor pertumbuhan saraf (NGF) oleh Bonini et al (2000) menunjukkan efek yang menguntungkan dalam mempromosikan penyembuhan luka kornea dan epitel, mungkin, dalam meningkatkan sensitivitas pada pasien dengan keratitis neurotropik [7]. Mekanisme aksi NGF pada permukaan mata tidak didefinisikan dengan baik. Ini mungkin melibatkan mekanisme langsung dari persarafan sensoris dan proliferasi dan diferensiasi sel epitel. Mekanisme tidak langsung, seperti meningkatkan neuropeptida yang mempromosikan penyembuhan epitel atau memanggil sel-sel imun melalui pelepasan sitokin, juga bisa terlibat. Peran air mata film precorneal di ulserasi

Pemaparan dari stroma kornea telanjang untuk lingkungan sekunder untuk penyembuhan luka kekurangan atau terganggu epitel dianggap berkontribusi terhadap degradasi stroma melalui faktor-faktor lingkungan, sitokin, enzim litik, dan neutrofil dalam film air mata. Adhesi neutrofil langsung ke stroma kornea secara teoritis memungkinkan enzim hidrolitik dan collagenolytic, termasuk MMP-8 (neutrofil kolagenase), untuk berkontribusi terhadap degradasi matriks ekstraseluler stroma kornea. Dohlman dkk (1969) dan kemudian Kenyon dkk (1979) menunjukkan bahwa terpaku pada lensa methylacrylate diterapkan pada model kelinci alkali membakar ulserasi kornea dilindungi stroma dari collagenolysis oleh neutrofil dan sel epitel terluka [8, 9] fibroblas. Keratocyte juga dapat berkontribusi untuk lingkungan ini. Pencegahan infiltrasi neutrofil dan promosi epitelisasi dianggap setidaknya beberapa mekanisme yang bertanggung jawab untuk efek menguntungkan dari cangkok membran amnion digunakan dalam mencegah ulserasi stroma. Selain itu, sitokin, seperti faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), faktor pertumbuhan keratocyte (kgf), dan EGF, diproduksi oleh kelenjar lakrimal dan, dengan demikian, hadir dalam air mata. HGF yang up-diatur dalam menanggapi cedera kornea secara paralel dengan peningkatan produksi air mata berair. Dalam kornea terluka, sitokin ini mungkin memainkan peran penting dalam mengatur penyembuhan epitel. Sitokin inflamasi, termasuk IL-1alpha, terdeteksi dalam air mata manusia normal dan mungkin penting dalam menyebabkan degradasi lebih lanjut dari stroma kornea, baik secara langsung dengan menginduksi apoptosis keratocyte atau dengan merekrut sel-sel inflamasi melalui properti chemotactic mereka. Selain itu, film air mata tidak teratur dan film menurun waktu perpisahan air mata atas daerah stroma telanjang dapat menyebabkan delle efek yang dapat berkontribusi pada lingkungan seluler tidak menguntungkan bagi kelangsungan hidup dan proliferasi keratocytes stroma. Peran sitokin Fungsi autokrin dan parakrin kompleks sitokin yang terlibat dalam interaksi antara epitel kornea dan keratocytes stroma yang penting dalam mencapai respon yang tepat untuk penyembuhan luka kornea. Sementara pemicu yang tepat dan interaksi masih sedang dijelaskan, sitokin dapat menginduksi dan memediasi banyak langkah dasar yang terlibat dalam penyembuhan luka. Migrasi sel epitel, proliferasi, dan diferensiasi dipengaruhi oleh sitokin keratocyte stroma, kgf dan HGF. Kornea tidak unik sehubungan dengan stroma-epitel interaksi dari 2 sitokin, yang merupakan mediator dari interaksi yang sama dalam, kulit payudara paru-paru, dan. Meskipun profil ekspresi sitokin ini meminjamkan diri ke arah interpretasi linear dari stromaepitel interaksi mereka, ini jelas adalah dimodulasi sitokin lebih lanjut dalam vivo dengan efek dari sitokin dan reseptor lainnya dipotong dari molekul-molekul. Dalam apa yang mungkin hanya ujung gunung es sehubungan dengan pemahaman sitokinsitokin interaksi, baik kgf dan produksi HGF mRNA diubah oleh sitokin fibroblast, EGF, TGF-alfa, PDGF, dan IL-1. Selain itu, EGF, PDGF, IL-1alpha, IL-6, dan TNF pada konsentrasi rendah muncul untuk meningkatkan fibronektin (FN)-diinduksi migrasi sel epitel. Tidak akan dikalahkan oleh pengaruh stroma, sel-sel epitel memodulasi respon keratocyte penting untuk cedera sel epitel. Proses penyembuhan luka Keratocyte, termasuk produksi

MMP dan regulasi, HGF dan produksi kgf, dan apoptosis keratocyte, dimediasi melalui berbagai sitokin, termasuk stimulator seperti IL-1 dan ligan Fas larut dan inhibitor TGF-beta2 utama. Kematian sel stroma keratocyte anterior merupakan fitur penting dari degradasi melukai kornea dan stroma. Selain kematian sel yang disebabkan oleh cedera keratocyte mekanik atau nekrosis yang terkait dengan infiltrasi neutrofil, IL-1-dan Fas ligan-dimediasi apoptosis adalah respon stroma penting untuk cedera epitel. Karena kedua sitokin dapat diproduksi oleh keratocytes, modulasi autokrin tanggapan ini mungkin terjadi. IL-1 dan PDGF juga mengatur ekspresi MMP di keratocytes stroma. Tanggapan keratocyte tepat untuk IL-1 kemungkinan akan ditentukan oleh lingkungan sitokin di mana keratocyte ditargetkan berada. Sistem sitokin lain yang telah menunjukkan apoptosis fibroblas termasuk TNF dan tulang morphogenic protein (BMP). Penelitian telah menunjukkan bahwa autologous serum dan serum tali pusat pelabuhan banyak faktor pertumbuhan dan neuropeptida seperti EGF, TGF-beta, vitamin A, fibronektin, substansi P, IGF-1, NGF, dan sitokin lain yang penting untuk proliferasi, diferensiasi, dan pematangan epitel permukaan okular. Pengobatan dengan serum autologus dan tali pusat serum tetes mata tampak menjanjikan untuk pemulihan integritas epitel permukaan mata pada pasien dengan keratitis neurotropik dan sindrom mata kering parah. [10] Trombosit dikenal karena kemampuan mereka untuk menyembuhkan luka epitel dan internal. Mereka memiliki kolam penyimpanan faktor pertumbuhan, termasuk platelet-derived faktor pertumbuhan, TGF-beta, faktor pertumbuhan epitel, faktor pertumbuhan fibroblast, faktor pertumbuhan insulin I, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular. Autologous trombosit plasma yang kaya memiliki jumlah besar faktor pertumbuhan yang telah ditemukan untuk mempromosikan penyembuhan ulkus kornea aktif dan untuk mengurangi nyeri dan peradangan. [11] Platelet-activating factor (PAF) adalah lipid bioaktif kuat yang dihasilkan di kornea setelah cedera. Sel-sel kornea mensintesis PAF sedini 30 menit setelah cedera dan akumulasi meningkat diamati pada waktu-waktu kemudian, yang adalah, sebagian, karena adanya selsel inflamasi yang tiba di kornea dan secara aktif menghasilkan PAF. PAF merupakan mediator inflamasi yang kuat dan inducer dari ekspresi gen tertentu, seperti beberapa metaloproteinase, aktivator plasminogen urokinase, dan TIMPs. Ini penundaan penyembuhan luka kornea epitel oleh adhesi menghambat sel-sel epitel untuk membran basal dan oleh apoptosis meningkat sel stroma. Semua kegiatan ini diberikan oleh PAF yang dimediasi reseptor. Sel epitel kornea, keratocytes, dan sel endotel mengekspresikan reseptor PAF, dan, dalam sel epitel kornea, cedera up-mengatur ekspresi reseptor gen PAF. Peran antagonis reseptor PAF dalam mencegah cedera kornea sedang diselidiki. Plasminogen disintesis di kornea dan dapat diaktifkan menjadi plasmin aktivator plasminogen oleh. Sintesis ini dirangsang oleh IL-1alpha dan IL-1beta. Pada gilirannya, plasmin mampu mengaktifkan kolagenase laten. Sistem ini bisa mengarah pada degradasi kolagen dari ulserasi kornea. Penelitian telah menunjukkan bahwa UPA (urokinase aktivator plasminogen), tetapi tidak TPA (aktivator plasminogen jaringan), diinduksi dalam sel epitel bermigrasi selama penyembuhan luka kornea epitel. Amilorid, inhibitor UPA tertentu, secara efektif menurunkan aktivitas UPA pada kornea serta dalam cairan air mata dan positif mempengaruhi penyembuhan kornea.

Sebagian besar sitokin inflamasi menggunakan faktor nuklir (NF)-kB jalur untuk sinyal. Saika dkk 2005 mempelajari model tikus membakar kornea alkali untuk mengevaluasi potensi terapi administrasi topikal SN50, sel-permeabel peptida penghambat NF-kB [12]. Mereka menunjukkan bahwa pemberian topikal SN50 mencegah cacat epitel dan ulserasi kornea setelah membakar alkali pusat [12]. Thymosin beta-4 adalah larut dalam air polipeptida yang mempromosikan penyembuhan luka kornea dan menurunkan peradangan [13]. Thymosin beta-4 mengganggu NF-kB dan menekan sinyal jalur NF-kB fosforilasi, aktivitas, dan translokasi nuklir dalam kultur epitel kornea manusia sel. Thymosin beta-4 potensial dapat digunakan sebagai terapi anti-inflamasi ampuh dalam kondisi inflamasi kornea. [13] Saika et al (2007) menyimpulkan bahwa berlebih dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma-(PPARgamma) mungkin merupakan strategi baru yang efektif untuk pengobatan luka bakar permukaan mata [14] gen pengenalan adenoviral dari PPARgamma. Menghambat aktivasi fibroblas dan makrofag pada okular vitro dan respon anti-inflamasi dan antifibrogenic juga diinduksi dalam kornea tikus alkali dibakar. Sitokin dan faktor trofik dari saraf kornea, film air mata, konjungtiva, pembuluh konjungtiva, endotelium, dan ruang anterior mungkin memiliki efek modulasi yang penting pada respon kornea epitel dan stroma penyembuhan dan, dengan demikian, ulserasi kornea.

History

In diagnosing this condition, differentiating between infectious and noninfectious etiologies is crucial. Since the clinical management of any corneal ulcer is dependent on its etiology, obtaining all of the salient factors (eg, endogenous, exogenous, local) is important. Therapies for sterile persistent ulcerations should be considered only after adequately addressing infectious and systemic factors. Key points to assess in obtaining the history of a patient with a corneal ulcer include the following: o Prior ocular history - Prior ocular and adnexal surgery, recurrent episodes or infections (eg, herpes), and corneal dystrophy o Past medical history - Immune status, collagen vascular diseases, systemic infections, diabetes, malnutrition, alcoholism, and chronic debilitating diseases o History of trauma - Foreign bodies and their origin (eg, soil, vegetation, water), chemical splashes, and lid lacerations o Contact lens use - Type, frequency, duration, overnight use, and hygiene o Medications - Ocular and otherwise o History of present illness - Duration, ocular symptoms (eg, degree of pain vs clinical impression), and chronicity o Social history - Patient from an area endemic for certain infectious processes, nutritional status, and any alcohol abuse The etiology of a sterile ulcer is often multifactorial; in this setting, identifying the coconspirators in this process is important. A thorough evaluation to identify potential factors, including medications (medicamentosa), impaired corneal sensation (neurotrophic), exposure (eg, lagophthalmos), and reduced tear production (sicca), is necessary in most cases of persistent noninfectious ulceration.

Physical

The physical examination should begin with a gestalt impression of the entire patient, with attention to the following: o General health of the patient - Skin lesions, skeletal abnormalities, mental status, degree of discomfort, hearing aids, scars, and limitations to ambulation that may indicate a systemic illness o Local ocular adnexa and related organs - Eyelids, lacrimal system, blink rate, scars, mucous membranes (eg, lips/mouth, conjunctiva), orbit, symmetry, and evidence of inflammation or infection o Palpation - If indicated for orbital resiliency (thyroid/exposure), lymphadenopathy, and lacrimal or other adnexal masses o Observation - Lagophthalmos and blink rate o Assessment of vital signs of the eye - Visual function, corneal sensation, tonometry, pupil function, and motility of the eye (Corneal sensation should be checked prior to tonometry.) On slit lamp examination of the cornea, note the appearance of and evaluate the following: o Conjunctiva, sclera, and lids - Erythema, pattern of injection (ciliary flush, diffuse or deep), perilimbal nodules, discharge, lid closure, lid margin disease, and flipped upper lid to exclude foreign body and floppy eyelid syndrome o Tear film - Degree, symmetry, regularity, and presence of debris

o o o o o o o o

Epithelium - Location of epithelial defect (localized or diffuse), regularity, and microcysts Stroma - Thinning and presence/pattern of infiltrates (eg, ring, feathery, radial) Endothelium - Keratic precipitates Anterior chamber - Hypopyon and inflammation Corneal sensation Symmetry between the eyes Fluorescein examination Dilated examination (if necessary)

Causes
A thorough history and physical examination should allow a clinician to narrow down the differential diagnosis.

Infectious causes (which need to be ruled out first) include the following: o Bacterial (focal infiltrate) o Fungal (vegetable matter, eg, branch; appearance of satellite lesions; feathery borders to infiltrate; chronic) o Acanthamoeba (contact lens wear, tap water, soil, severe pain out of proportion to the appearance, radial keratitis, ring ulcer) o Herpes simplex virus (history, dendrites, decreased sensation, disciform keratitis, increased intraocular pressure) o Herpes zoster virus (vesicles over dermatome; pseudodendrites, no true terminal bulbs; decreased sensation; increased intraocular pressure) o Contact lens related (infectious or noninfectious) Noninfectious causes include the following: o Chemical burns, including alkali/acid burn (check pH) o Thermal/radiation burns (history) o Sicca (filaments, Sjgren syndrome) o Neurotrophic (decreased sensation, may have minimal pain, rolled edges, oval, lower one half of cornea, may be quite thin, herpes zoster virus/herpes simplex virus, postsurgery, fifth-nerve palsy, chemical burns, abuse of topical anesthetics, neurotrophic keratitis, diabetes mellitus, multiple sclerosis) o Exposure (lagophthalmos, lid abnormalities, inadequate blink, facial palsy, proptosis, thyroid disease) o Medicamentosa (drops) o Atopic (history, follicles/papillae) o Vitamin A deficiency (primary deficiency due to prolonged dietary deprivation; secondary deficiency due to diseases that interfere with fat absorption and storage, eg, celiac disease, cystic fibrosis, cholestasis) o Basement membrane abnormalities (microcysts, evidence of map-dotfingerprint or anterior stromal dystrophies, history of trauma, other dystrophy) o Factitious Immune-related causes (usually peripheral) include the following: o Wegener granulomatosis o Rheumatoid arthritis o Other collagen vascular diseases (indicated from history and associated systemic findings)

Sejarah Dalam mendiagnosis kondisi ini, membedakan antara etiologi menular dan tidak menular sangat penting. Karena manajemen klinis dari setiap ulkus kornea tergantung pada etiologinya, memperoleh semua faktor penting (misalnya, endogen, eksogen, lokal) adalah penting. Terapi untuk ulserasi persisten steril harus dipertimbangkan hanya setelah cukup mengatasi faktor menular dan sistemik. Poin kunci untuk menilai dalam memperoleh sejarah pasien dengan ulkus kornea adalah sebagai berikut: Sebelum mata sejarah - okular Sebelum dan operasi adneksa, episode berulang atau infeksi (misalnya, herpes), dan distrofi kornea Telah riwayat medis - status kekebalan, penyakit pembuluh darah kolagen, infeksi sistemik, diabetes, malnutrisi, alkoholisme, dan penyakit kronis melemahkan Riwayat trauma - Benda asing dan asal mereka (misalnya, tanah, vegetasi, air), percikan kimia, dan tutup laserasi Lensa kontak digunakan - Jenis, frekuensi, durasi, gunakan semalam, dan kebersihan Obat - okuler dan sebaliknya Sejarah penyakit ini - Durasi gejala okular, (misalnya, derajat nyeri vs kesan klinis), dan kronisitas Sosial sejarah - Pasien dari daerah endemik untuk proses infeksi tertentu, status gizi, dan penyalahgunaan alkohol Etiologi ulkus steril sering multifaktorial, dalam pengaturan ini, mengidentifikasi coconspirators dalam proses ini adalah penting. Sebuah evaluasi menyeluruh untuk mengidentifikasi faktor potensial, termasuk obat-obatan (medicamentosa), gangguan sensasi kornea (neurotropik), eksposur (misalnya, lagophthalmos), dan produksi air mata berkurang (sicca), diperlukan dalam kebanyakan kasus tidak menular ulserasi persisten. Fisik Pemeriksaan fisik harus dimulai dengan kesan gestalt dari seluruh pasien, dengan memperhatikan hal berikut: Kesehatan umum pasien - Lesi kulit, kelainan rangka, status mental, tingkat ketidaknyamanan, alat bantu dengar, bekas luka, dan keterbatasan untuk ambulasi yang mungkin mengindikasikan suatu penyakit sistemik Okular lokal dan organ adneksa terkait - Kelopak mata, sistem lakrimal, tingkat berkedip, bekas luka, selaput lendir (misalnya, bibir / mulut, konjungtiva), orbit, simetri, dan bukti peradangan atau infeksi Palpasi - Jika diindikasikan untuk ketahanan orbital (tiroid / paparan), limfadenopati, dan massa adneksa lacrimalis atau lainnya Pengamatan - Lagophthalmos dan tingkat berkedip Penilaian tanda vital mata - fungsi Visual, sensasi kornea, tonometri, fungsi pupil, dan motilitas mata (kornea sensasi harus diperiksa sebelum tonometri.) Pada pemeriksaan lampu celah kornea, perhatikan penampilan dan mengevaluasi berikut: Konjungtiva, sklera, dan tutup - Eritema, pola injeksi (flush silia, difus atau mendalam), nodul

perilimbal, debit, penutupan tutup, penyakit tutup margin, dan membalik kelopak atas untuk mengecualikan benda asing dan sindrom kelopak mata disket Tear film - Gelar, simetri, keteraturan, dan kehadiran dari puing-puing Epitel - Lokasi cacat epitel (lokal atau difus), keteraturan, dan microcysts Stroma - Thinning dan kehadiran / pola infiltrat (misalnya, cincin, berbulu, radial) Endothelium - Keratic presipitat Ruang anterior - Hypopyon dan peradangan Kornea sensasi Simetri antara mata Fluorescein pemeriksaan Dilated pemeriksaan (jika perlu) Penyebab Riwayat menyeluruh dan pemeriksaan fisik harus memungkinkan dokter untuk mempersempit diagnosis diferensial. Penyebab infeksi (yang perlu dikesampingkan terlebih dahulu) meliputi: Bakteri (fokus menyusup) Jamur (sayur materi, misalnya, cabang; munculnya lesi satelit; perbatasan berbulu untuk menyusup; kronis) Acanthamoeba (lensa kontak memakai, keran air, tanah, sakit parah tidak sesuai dengan penampilan, keratitis radial, ulkus cincin) Herpes simplex virus (sejarah, dendrit, sensasi menurun, keratitis disciform, peningkatan tekanan intraocular) Herpes zoster (vesikel selama dermatom; pseudodendrites, tidak ada lampu terminal benar; sensasi menurun; tekanan intraocular meningkat) Hubungi terkait lensa (infeksi atau noninfectious) Penyebab noninfeksius meliputi: Kimia luka bakar, termasuk alkali / asam membakar (periksa pH) Termal / radiasi terbakar (sejarah) Sicca (filamen, sindrom Sjgren) Neurotropik (penurunan sensasi, mungkin rasa sakit yang minimal, tepi digulung, oval, lebih rendah setengah dari kornea, mungkin cukup tipis, herpes zoster virus herpes / simplex virus, pascaoperasi, kelima Kelumpuhan nervus, kimia terbakar, penyalahgunaan anestesi topikal, neurotropik keratitis, diabetes melitus, multiple sclerosis) Paparan (lagophthalmos, tutup kelainan, berkedip yang tidak memadai, facial palsy, proptosis, penyakit tiroid) Medicamentosa (tetes) Atopik (sejarah, folikel / papila) Kekurangan vitamin A (defisiensi primer karena kekurangan makanan yang berkepanjangan; defisiensi sekunder karena penyakit yang mengganggu penyerapan lemak dan penyimpanan, misalnya, penyakit celiac, fibrosis kistik, kolestasis) Membran basement kelainan (microcysts, bukti dari peta-sidik jari atau dot-dystrophies stroma anterior, riwayat trauma, distrofi lainnya)

Tiruan Kekebalan terkait penyebab (biasanya perifer) meliputi: Wegener granulomatosis Rheumatoid arthritis Penyakit vaskular kolagen lainnya (ditunjukkan dari sejarah dan terkait temuan sistemik)

Medical Care
Individual treatment should be tailored toward the coconspirators that are identified by the history and physical examination. Again, the importance of first excluding infectious etiologies is paramount. Once identified, each contributing factor needs to be treated appropriately. All toxic drops should be eliminated if medicamentosa is suspected. Lagophthalmos should be treated with copious lubrication, with taping for variable amounts of time, beginning with sleeping hours. Tarsorrhaphy is indicated if previous method fails. Patients with sicca need copious lubrication and punctal plugs. Evaluate these patients for systemic rheumatologic disease if suspected by clinical history or examination. If immune disease is suspected, systemic immunomodulatory therapy may be necessary. Treatment modalities are outlined below.

Antibiotics are used to treat the ulcer or as a prophylactic but do encourage resistant microbial strains. Long-term use with certain antibiotics may cause medicamentosa, epitheliopathy, and crystal deposits. Immunomodulatory medications (eg, cyclophosphamide, cyclosporine, methotrexate, azathioprine) are indicated if necessary. Topical cyclosporine A drops are being evaluated in clinical trials. Lubrication (eg, artificial tears) is recommended, but preservatives should be avoided. For chemical burns, corticosteroids (ie, prednisone) are useful for reducing surface inflammation; however, after 10-14 days, collagen synthesis becomes important in the repair process. Prednisone may alter the balance of collagen synthesis versus degradation. Although they have weaker anti-inflammatory properties, progestational steroids (eg, medroxyprogesterone) demonstrate less suppression of collagen synthesis (wound repair). Medroxyprogesterone (eg, Provera) Oral tetracycline or minocycline can be combined with topical tetracycline preparations or with other therapeutic modalities, such as topical antibiotics, cycloplegics, ocular hypotensives, sodium citrate, ascorbic acid, and acetylcysteine. Use of vitamin A is investigational. Initial trials demonstrated clinical efficacy that was not replicated subsequently. Although investigational, fibronectin has been shown to improve epithelialization in vitro; however, clinical trials did not demonstrate efficacy. Use of ascorbic acid/citrate for burns only is investigational. Serum derived tears are under investigation. Cell proliferation and trophic factors (eg, KGF, EGF, NGF) are investigational. Recombinant human tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein (etanercept) can be used in progressive disease or in cases that are unresponsive to traditional therapies.

PAF receptor antagonists are under investigation. Topical administration of NGF is under investigation. Topical application of lecithinated SOD analog (PC-SOD) has proven to be beneficial. Metalloproteinase inhibitors o Synthetic thiols o N-acetylcysteine o Cysteine o Sodium and calcium EDTA o Penicillamine o Tetracyclines o TIMPs Punctal occlusion includes plugs/cautery. A primary barrier method (eg, therapeutic soft contact lenses, scleral lenses, glued on contact lens) should be created and used. Tissue adhesives are best for impending or actual perforations that are 1 mm or smaller in size. They may be removed or allowed to extrude spontaneously after 6-8 weeks when a fibrovascular scar has formed and eliminated the risk of stromal ulceration. Amniotic membrane transplantation (alone or with ex vivo expansion or limbal stem cell transplantation) Conjunctival flap/graft or Tenon-plasty (for reestablishment of limbal vascularization in alkali burns) Tarsorrhaphy (temporary vs permanent lateral) Corneal transplant (lamellar or penetrating) or tectonic graft (temporizing measure until graft bed is vascularized and arrests further ulceration) Mucous membrane grafting Keratoprosthesis

Perawatan Medis Perawatan individu harus disesuaikan terhadap coconspirators yang diidentifikasi oleh sejarah dan pemeriksaan fisik. Sekali lagi, pentingnya pertama tidak termasuk etiologi infeksi adalah yang terpenting. Setelah diidentifikasi, masing-masing faktor perlu diobati dengan tepat. Semua tetes racun harus dihilangkan jika medicamentosa dicurigai. Lagophthalmos harus diperlakukan dengan pelumasan berlebihan, dengan merekam untuk jumlah variabel waktu, dimulai dengan jam tidur. Tarsorrhaphy diindikasikan jika metode sebelumnya gagal. Pasien dengan sicca perlu pelumas berlebihan dan steker punctal. Mengevaluasi pasien untuk penyakit rheumatologic sistemik jika dicurigai oleh sejarah klinis atau pemeriksaan. Jika penyakit kekebalan dicurigai, terapi imunomodulator sistemik mungkin diperlukan. Modalitas pengobatan yang diuraikan di bawah ini. Antibiotik digunakan untuk mengobati ulkus atau sebagai profilaksis tetapi mendorong strain mikroba yang resisten. Penggunaan jangka panjang dengan antibiotik tertentu dapat menyebabkan medicamentosa, epitheliopathy, dan deposito kristal. Obat imunomodulator (misalnya, siklofosfamid, siklosporin, metotreksat,

azathioprine) ditandai jika perlu. Siklosporin topikal A tetes sedang dievaluasi dalam uji klinis. Pelumas (misalnya, air mata buatan) dianjurkan, tetapi pengawet harus dihindari. Untuk luka bakar kimia, kortikosteroid (misalnya, prednison) berguna untuk mengurangi peradangan permukaan, namun setelah 10-14 hari, sintesis kolagen menjadi penting dalam proses perbaikan. Prednisone dapat mengubah keseimbangan sintesis kolagen dibandingkan degradasi. Meskipun mereka telah lemah sifat antiinflamasi, steroid progestasional (misalnya, medroksiprogesteron) menunjukkan penindasan kurang dari sintesis kolagen (perbaikan luka). Medroksiprogesteron (misalnya, Provera) Tetrasiklin oral atau minocycline dapat dikombinasikan dengan tetrasiklin persiapan topikal atau dengan modalitas terapi lainnya, seperti antibiotik topikal, cycloplegics, hypotensives okular, natrium sitrat, asam askorbat, dan acetylcysteine. Penggunaan vitamin A adalah penelitian. Percobaan awal menunjukkan kemanjuran klinis yang tidak direplikasi selanjutnya. Meskipun diteliti, fibronektin telah ditunjukkan untuk meningkatkan epitelisasi in vitro, namun, uji klinis tidak menunjukkan keberhasilan. Penggunaan asam askorbat / sitrat untuk luka bakar hanya penelitian. Air mata berasal serum berada di bawah penyelidikan. Proliferasi sel dan faktor trofik (misalnya, kgf, EGF, NGF) yang diteliti. Tumor necrosis factor rekombinan reseptor Fc fusi protein manusia (etanercept) dapat digunakan dalam penyakit progresif atau dalam kasus-kasus yang tidak responsif terhadap terapi tradisional. Antagonis reseptor PAF berada di bawah penyelidikan. Administrasi topikal NGF sedang diselidiki. Aplikasi topikal dari analog SOD lecithinated (PC-SOD) telah terbukti bermanfaat. Metalloproteinase inhibitor Tiol sintetis N-acetylcysteine Sistein Natrium dan kalsium EDTA Penicillamine Tetrasiklin TIMPs Punctal oklusi termasuk busi / kauter. Sebuah metode penghalang utama (misalnya, lensa kontak terapi lunak, lensa scleral, terpaku pada lensa kontak) harus dibuat dan digunakan. Jaringan perekat yang terbaik untuk perforasi yang akan datang atau aktual yang 1 mm atau lebih kecil dalam ukuran. Mereka dapat dihapus atau diizinkan untuk mengusir secara spontan setelah 6-8 minggu ketika bekas luka fibrovascular telah membentuk dan menghilangkan risiko ulserasi stroma. Membran ketuban transplantasi (sendiri atau dengan ekspansi ex vivo atau transplantasi sel induk limbal) Flap konjungtiva / korupsi atau Tenon-plasty (untuk pembentukan kembali vaskularisasi limbal dalam luka bakar alkali) Tarsorrhaphy (sementara vs permanen lateral) Transplantasi kornea (pipih atau penetrasi) atau cangkok tektonik (raguan mengukur sampai tidur graft adalah vascularized dan penangkapan ulserasi lebih lanjut)

Mukosa membran mencangkok Keratoprosthesis

Complications

Complications include corneal scarring, neovascularization, decreased vision, central corneal perforation, and endophthalmitis. Other possible complications include cataract, glaucoma, and blindness.

Prognosis

Prognosis depends on the severity of the condition and the patient response to therapy in addition to associated local and systemic factors.

Komplikasi Komplikasi termasuk jaringan parut kornea, neovaskularisasi, visi menurun, perforasi kornea sentral, dan endophthalmitis. Komplikasi lain yang mungkin termasuk katarak, glaukoma, dan kebutaan. Prognosa Prognosis tergantung pada keparahan kondisi dan respon pasien terhadap terapi selain faktor lokal dan sistemik yang berhubungan.

Chemical Burns
SIGNS AND SYMPTOMS
The diagnosis of chemical trauma to the eye is typically based upon the history, rather than the signs and symptoms. Patients generally report varying degrees of pain, photophobia, reduced vision, and colored haloes around lights. In mild to moderate burns, the eye is hyperemic and may display conjunctival chemosis, eyelid edema, first degree burns to the skin, and cells and flare in the anterior chamber. Corneal findings may range from diffuse superficial punctate keratopathy to focal epithelial erosion with mild stromal haze. When the chemical injury is severe, the eye is not red but appears white due to ischemia of the conjunctival vessels. Chemosis of the lids and conjunctiva is evident, and surrounding facial areas may demonstrate second or third degree burns. Corneal findings include total epithelial erosion with edema and dense stromal hazing, and sometimes complete opacification.

PATHOPHYSIOLOGY
Both acidic (pH<4) and alkaline (pH>10) solutions are capable of inducing a chemical burn. Acids tend to bind with tissue proteins and coagulate the surface epithelium. This bars further penetration so acid burns are typically confined to superficial tissues. Most commonly, acid burns to the eye result from exploded car batteries, which contain sulfuric acid. Alkaline burns occur more frequently and are generally more severe than acid burns. These solutions destroy the cell structure not only of the epithelium but also of the stroma and endothelium. While acids create an initial burn and then cease, alkalis may continue to penetrate the cornea long after the initial trauma. Common sources of alkalis include ammonia, lye and lime.

MANAGEMENT
A chemical burn requires immediate care. The patient needs prompt, copious fluid irrigation of the affected eye, particularly with alkaline trauma. If the initial contact with the patient is by telephone, advise flushing the eye with water for twenty to thirty minutes before coming to the office or clinic. If a patient presents without having irrigated the eye, perform a prolonged lavage with saline solution before any other procedures. Next, test the eye with litmus paper to establish the residual pH. If near neutral (i.e. 6 to 8), the lavage may be discontinued. Check the lids and fornices and remove any particulate matter (more common with drain cleaners, cement, etc.). Debride any necrotic corneal or conjunctival tissue under the biomicroscope, using a cotton-tipped applicator moistened with antibiotic solution; swab the fornices in a similar fashion. Following this, a strong cycloplegic agent (e.g. 0.25% scopolamine) and broad spectrum antibiotic ointment should be instilled. If significant epithelial erosion has occurred, consider a pressure patch. In cases of very severe burns, the patient may need to use a topical corticosteroid judiciously during the first week following trauma (1% prednisolone acetate Q2-4H). Depending upon the level of pain, a narcotic analgesic may also be necessary. Evaluate patients daily, and continue medications until resolved. It is also important to monitor the intraocular pressure; IOP spikes may occur as late complications of chemical burns due to blockage of the trabecular meshwork by inflammatory debris.

TANDA DAN GEJALA Diagnosis trauma kimia untuk mata biasanya didasarkan pada sejarah, bukan tanda-tanda dan gejala. Pasien umumnya melaporkan berbagai derajat nyeri, fotofobia, penglihatan berkurang, dan haloes berwarna di sekitar lampu. Dalam luka bakar ringan sampai sedang, mata hyperemic dan dapat menampilkan chemosis konjungtiva, edema kelopak mata, luka bakar tingkat pertama pada kulit, dan sel-sel dan suar di bilik anterior. Temuan kornea bisa berkisar dari keratopathy belang-belang menyebar dangkal erosi epitel fokus dengan kabut stroma ringan.

Ketika cedera kimia parah, mata tidak merah, tapi tampak putih karena iskemia pembuluh konjungtiva. Chemosis dari kelopak dan konjungtiva adalah jelas, dan sekitarnya wajah mungkin menunjukkan luka bakar derajat kedua atau ketiga. Temuan erosi epitel kornea mencakup total dengan edema dan perpeloncoan stroma padat, dan kekeruhan kadang-kadang lengkap. PATOFISIOLOGI Kedua asam (pH <4) dan basa (pH> 10) solusi yang mampu merangsang kimia terbakar. Asam cenderung untuk mengikat dengan protein jaringan dan mengentalkan epitel permukaan. Bar ini membakar lebih penetrasi sehingga asam biasanya terbatas pada jaringan superfisialis. Paling umum, membakar asam untuk hasil mata dari baterai mobil meledak, yang mengandung asam sulfat. Luka bakar basa terjadi lebih sering dan umumnya lebih parah daripada luka bakar asam. Solusi ini menghancurkan struktur sel tidak hanya dari epitel tetapi juga dari stroma dan endotelium. Sementara asam membuat terbakar awal dan kemudian berhenti, alkali dapat terus menembus kornea lama setelah trauma awal. Sumber umum dari alkali termasuk amonia, alkali dan kapur. MANAJEMEN Luka bakar kimia membutuhkan perawatan segera. Pasien kebutuhan prompt, irigasi cairan berlebihan mata yang terkena, terutama dengan trauma alkali. Jika kontak awal dengan pasien melalui telepon, menyarankan pembilasan mata dengan air selama dua puluh sampai tiga puluh menit sebelum datang ke kantor atau klinik. Jika seorang pasien menyajikan tanpa irigasi mata, melakukan lavage berkepanjangan dengan larutan garam sebelum prosedur lainnya. Selanjutnya, tes mata dengan kertas lakmus untuk mendirikan pH sisa. Jika mendekati netral (yaitu 6 sampai 8), lavage dapat dihentikan. Periksa tutup dan fornices dan menghapus setiap partikel (lebih umum dengan pembersih menguras, semen, dll). Debride setiap jaringan kornea atau konjungtiva nekrotik bawah biomicroscope, menggunakan aplikator berujung kapas dibasahi dengan larutan antibiotik; swab fornices dengan cara yang sama. Setelah ini, agen cycloplegic kuat (misalnya skopolamin 0,25%) dan salep antibiotik spektrum luas harus ditanamkan. Jika erosi epitel yang signifikan telah terjadi, pertimbangkan patch tekanan. Dalam kasus luka bakar sangat parah, pasien mungkin perlu menggunakan kortikosteroid topikal bijaksana selama minggu pertama trauma berikut (prednisolon asetat 1% Q2-4H). Tergantung pada tingkat rasa sakit, analgesik narkotika juga mungkin diperlukan. Evaluasi pasien setiap hari, dan tetap menggunakan obat sampai diselesaikan. Hal ini juga penting untuk memantau tekanan intraokular; TIO paku dapat terjadi sebagai komplikasi akhir kimia luka bakar akibat penyumbatan meshwork trabecular oleh puing-puing inflamasi.