Anda di halaman 1dari 25

MAKALAH SITOSTATIKA

SISPLATIN/CISPLATIN (PLATOSIN)

Disusun Oleh :

Eva Apriliyana Rizki 723901S.10.026

Tugas PKL Rumah Sakit Umum Daerah A.W.S Sjahranie Samarinda

Akademi Farmasi Samarinda 2013

Kompleks Koordinasi Platinum


Kompleks koordinasi platinum pertama kali diidentifikasi sebagai senyawa sitotoksik oleh Rosenberg dan rekan -rekan kerjanya pada tahun 1965. Mereka mengamati bahwa penghantaran arus antara elektroda platinum menghasilkan proliferasi E. coli . Efek

penghambatan terhadap replikasi bakteri kemudian diduga disebabkan oleh pembentukan senyawa-senyawa yang mengandung platinum

anorganik dengan adanya ion-ion amonium dan klorida (Rosenberg et al., 1965, 1967). cis-Diamindikloro-platinum (II) (sisplatin) merupakan yang paling aktif di antara senyawa -senyawa ini pada sistem tumor eksperimental dan telah terbukti memiliki nilai klinis yang tinggi (Rosenberg, 1973). Selanjutnya, lebih dari 1000 senyawa yang mengandung platinum telah disintesis dan diuji. Sisplatin memili ki aktivitas luas sebagai bahan antineoplastik, dan obat tersebut

khususnya berguna dalam pengobatan kanker -kanker epitelium. Obat ini telah menjadi dasar bagi regimen kuratif untuk kanker testis stadium lanjut dan memiliki aktivitas yang menonjol terhadap kanker ovarium dan kanker pada kepala dan leher, kandung kemih, esofagus, dan paru-paru (Goodman dan Gilman, 2008).

Kompleks koordinasi platina memiliki aktivitas antineoplastik yang luas dan telah menjadi dasar pengobatan kanker testis, kanker ovarium, serta kanker kepala dan leher, kandung kemih, esofagus, paru, dan kolon. Meskipun kompleks sisplatin dan platina lain tidak membentuk intermediet ion karbonium atau secara formal mengalkilasi DNA, kompleks ini terikat secara kovalen pada tempat nukleofilik DNA dan memiliki banyak sifat farmakologis yang sama dengan senyawa pengalkilasi. Sisplatin, karboplatin, oksaliplatin memasuki sel melalui difusi dan melalui transporter Cu 2+ aktif. Di dalam sel, atom klorida pada sisplatin digantikan oleh air, menghasilkan molekul bermuatan

positif yang bereaksi dengan tempat nukleofilik DNA dan protein. Akuasi lebih banyak terjadi pada konsentrasi Cl - yang rendah di dalam sel dan urin. Konsentrasi Cl - tinggi menstabilisasi obat, dan ini menjelaskan keefektifan diuresis Cl - dalam mencegah nefrotoksisitas (Goodman dan Gilman, 2011).

Kimia .

cis-Diamindikloroplatinum

(II)

(sisplatin)

adalah

suatu

kompleks anorganik divalen larut air yang mengand ung platinum. Kompleks platinum lain, yang beberapa di antaranya tidak memiliki resistensi silang dengan sisplatin pada uji -uji praklinis , pada saat ini sedang dalam pengujian klinis; kompleks ini meliputi tetraplatin, ormiplatin, iproplatin, dan oksaliplatin (Kelland, 1993). Pada tiap kasus, koordinasi platinum divalen atau tetravalen dengan berbagai kompleks inklusi-organik mengurangi toksisitas ginjalnya dan

menstabilkan ion logam, tetapi tidak satupun dari kompleks tersebut yang memiliki efek klinis khas sebagai bahan antitumor pada titik ini dalam pengembangan.

Sisplatin memperlihatkan efek alkilator dan diberikan intravena, efektif untuk beberapa tumor padat di antaranya kanker ovarium, teratoma testis, namun ini sangat toksik. Efek samping umum adal ah mual, muntah yang berat, nefrotoksisitas (terapi hidrasi sebelum pengobatan dan monitoring ototoksisitas fungsi (hilang ginjal harus dilakukan), dan tinitus),

mielotoksisitas,

pendengaran

neurofati periferal dan hipomagnesia. Karena efek toksik ini, mak a perlu pengurangan dosis obat atau dihentikan (Anonim, 2000).

Mekanisme Kerja . Sisplatin tampaknya memasuki sel dengan cara difusi. Atom-atom klorida mungkin dipindahkan secara langsung melalui reaksi dengan nukleofil -nukleofil seperti tiol; penggantian klorida oleh air menghasilkan suatu molekul bermuatan positif dan

mungkin bertanggung jawab atas pembentukan spesies aktif obat tersebut, yang selanjutnya bereaksi dengan asam nukleat dan protein. Akuasi (aquation) ini lebih disukai pada konsentrasi klorid a yang rendah. Anion konsentrasi tinggi menstabilkan obat tersebut, dan ini menjelaskan keefektifan diuresis klorida dalam mencegah

nefrotoksisitas. Hidrolisis karboplatin menghilangkan gugus siklo butanadikarboksilato bidentat; reaksi aktivasi ini terjadi lebih lambat dengan karboplatin daripada dengan sisplatin. Kompleks platinum dapat bereaksi dengan DNA, membentuk sambung silang intrauntai dan antaruntai. N 7 pada guanin sangat reaktif , dan platinum menyambung silang antara guanin-guanin yang berdekatan pada untai DNA yang sama; sambung-silang guanin-adenin juga mudah terbentuk.

Pembentukan sambung-silang antaruntai adalah proses yang lebih lambat dan terjadi dalam jumlah yang lebih sedikit. Kompleks -inklusi (adduct) DNA yang dibentuk oleh sisplatin meng hambat replikasi dan transkripsi pengodean. DNA serta menyebabkan tidak ada pemutusan yang dan kesalahan antara

Meskipun

hubungan

pasti

pembentukan kompleks-inklusi DNA-platinum dan tidak ada efikasi yang telah terdokumentasi, kemampuan pasien untuk membentuk dan mempertahankan kompleks-inklusi platinum tampaknya merupakan suatu prediktor respon klinis yang penting. Pada saat menguantisasi efek pembentukan kompleks-inklusi platinum, sulit untuk mengukur signifikansi relatif faktor farmakogenetik dan pajanan lingkungan yang lazim pada jaringan tumor maupun jaringan normal, selain peranan kemoterapi yang diberikan bersamaan. Meskipun demikian, data praklinis menunjukkan bahwa pembentukan kompleks -inklusi

platinum-adenosin pada guanosin mungkin merupakan komple ksinklusi yang paling kritis dalam hal sitotoksisitas (Reed et al., 1986; Parker et al., 1991b; Corness et al., 1992; Fichtinger -Schepman et al., 1995; Welters et al., 1999).

Spesifitas sisplatin berkaitan dengan fase pada siklus sel tampaknya berbeda antartipe sel, meskipun efek-efek pada sambung-silang paling nyata selama fase S. Sisplatin bersifat mutagenik, teratogenik, dan karsinogenik. Leukemia sekunder setelah pemberian sisplatin telah dilaporkan, dan penggunaan kemoterapi berbasis sisplatin atau

karboplatin untuk wanita pengidap kanker ovarium dihubungkan dengan peningkatan empat kali lipat risiko berkembangnya leukemia sekunder (Jeha et al., 1992; Travis et al., 1999).

Penyebab resistensi sel tumor terhadap sisplatin dan analog -analognya belum sepenuhnya dipahami. Berbagai analog memiliki tingkat

resistensi silang yang berbeda dengan sisplatin pada sistem -sistem tumor eksperimental. Karboplatin cenderung mengalami resistensi silang pada sebagian besar tumor eksperimental, sedangkan

oksaliplatin dan analog tetravalennya tidak. Hal ini adalah suatu temuan yang menarik perhatian dalam evaluasi klinis obat -obat tersebut. Sejumlah faktor memengaruhi sensitivitas sisplatin dalam sel sel eksperimental, termasuk akumulasi obat intraseluler, kadar

glutation dan sulfhidril lain seperti metalotionein intraseluler yang berikatan dengan obat tersebut dan menginaktifkannya (Meijer et al., 1990), serta laju perbaikan kompleks -kompleks inklusi DNA (Parker et al., 1991a). Kompleks-inklusi sisplatin dengan DNA menghasilkan lengkung pada heliks, suatu perubahan yang dikenali oleh protein protein spesifik pada gugus bermobilitas tinggi (Huang et al., 1994) yang diyakini menghambat proses perbaikan. Perbaikan kompleks inklusi sisplatin-DNA terjadi melalui jalur perbaikan pemotongan nukleotida yang disebut NER (nucleotide excision repair) (Dabholkar et al., 1994; Reed, 1998; de Laat et al., 1999). Melalui serangkaian tahap enzimatik, NER mengenali dan memotong basa yang

dipengaruhi, menyisipkan basa baru, dan mereligasi un tai yang dipengaruhi tersebut (Goodman dan Gilman, 2008). Penghambatan atau

hilangnya NER dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sisplatin pada pasien kanker ovarium, sedangkan ekspresi komponen NER secara berlebihan menyebabkan respons yang buruk terhad ap terapi berbasis sisplatin pada kanker paru (Goodman dan Gilman, 2011).

Hingga tingkat tertentu, resistensi terhadap sisplatin tampaknya diperantarai melalui protein-protein perbaikan salah-pasang (mismatch repair, MMR). Kerusakan atau defisiensi pada p rotein MMR,

khususnya hMLH1 atau hMSH6, mungkin penting dalam pengenalan kompleks-kompleks inklusi platinum -DNA dan dalam memulai

apoptosis. Hilangnya MMR dihubungkan dengan resistensi terhadap sisplatin in vitro (Vaisman et al., 1998). Selain itu, protein MMR juga mungkin terlibat dalam memperantarai apoptosis. Melalui suatu

peristiwa yang tergantung-hMLH1, sisplatin menginduksi ekspresi berlebihan p73, yaitu salah satu anggota famili p53, serta c -ABL tirosin kinase dan akibatnya mengaktifkan apoptosis (Go ng et al., 1999). Sebagai respon terhadap pajanan sisplatin, induksi apoptosis tidak tampak pada sel-sel yang kekurangan MMR dan pada sel -sel yang tidak mampu meningkatkan jumlah reseptor c -ABL tirosin kinase tersebut (Goodman dan Gilman, 2008).

Tanpa adanya perbaikan produk adisi platinum -DNA, sel yang sensitif tidak dapat bereplikasi atau mentranskripsi bagian untai DNA yang terpengaruh. Beberapa DNA polimerase dapat mengelilingi produk adisi, kemungkinan berkontribusi terhadap resistensi. Ekspresi transporter efluks Cu 2 + ATP7A dan ATP7B secara berlebihan berkaitan dengan kelangsungan hidup yang rendah setelah terapi berbasis sisplatin untuk kanker ovarium (Goodman dan Gilman, 2011).

Sisplatin. Absorpsi, Nasib, dan Ekskresi. Setelah pemberian dosis lazim secara intravena dengan cepat, obat ini memiliki waktu paruh

eliminasi awal dalam plasma sebesar 25 sampai 50 menit; konsentrasi total obat, yang terikat dan tak terikat, selanjutnya menurun dengan waktu paruh 24 jam atau lebih lama. Lebih dari 90 % plati num dalam darah terikat secara kovalen pada protein plasma. Fraksi obat bebas, yang terutama terdiri dari obat induk, dibersihkan dalam beberapa menit. Konsentrasi sisplatin yang tinggi ditemukan pada ginjal, hati, usus, dan testis, tetapi penetrasinya ke SSP buruk. Hanya sedikit obat ini yang diekskresikan melalui ginjal selama 6 jam pertama; dalam waktu 24 jam, hingga 25 % obat ini diekskresikan, dan dalam 5 hari, hingga 43 % dosis yang ditemukan dalam urin. Sebagian besar terikat secara kovalen dengan protein dan peptida. Jika diberikan melalui infus sebagai pengganti injeksi cepat, waktu paruh plasma lebih singkat dan jumlah obat yang diekskresikan lebih besar. Ekskresi sisplatin melalui empedu atau usus tampaknya minimal (Bajorin et al., 1986).

Penggunaan Terapeutik . Sisplatin (PLATINOL-AQ) tersedia untuk pemberian dosis intravena. Dosis lazim sisplatin intravena adalah 20 mg/m 2 per hari selama 5 hari atau 100 mg/m 2 , diberikan sekali setiap 4 minggu. Dosis sebesar 40 mg/m 2 setiap hari selama 5 hari berturutturut telah digunakan tersendiri atau bersama dengan siklofosfamid untuk pengobatan pasien kanker ovarium stadium lanjut, tetapi menyebabkan toksisitas yang lebih besar pada ginjal, pendengaran, dan saraf (Ozols et al., 1984). Untuk mencegah toksisita s ginjal, dianjurkan untuk melakukan hidrasi pada pasien melalui pemberian infus 1 sampai 2 liter salin normal sebelum pengobatan. Jumlah sisplatin yang sesuai selanjutnya diencerkan dalam larutan dekstrosa dan salin dan diberikan secara intravena selama periode 6 sampai 8 jam. Karena aluminium bereaksi dengan sisplatin dan menginaktifkannya, jarum atau peralatan lain yang terbuat dari aluminium tidak boleh digunakan saat penyiapan atau pemberian obat tersebut.

Kombinasi kemoterapi dengan sisplatin, bleomi sin, etoposid, dan vinblastin bersifat kuratif untuk 85 % pasien kanker testis stadium lanjut (Williams and Einhorn, 1985; Einhorn, 1986). Obat ini juga bermanfaat dalam karsinoma ovarium, khususnya jika digunakan bersama paklitaksel, siklofosfamid, atau d oksorubisin (Durant and Omura, 1985). Sisplatin secara konsisten menghasilkan respons pada kanker kandung kemih, kepala dan leher, dan endometrium; karsinoma sel-kecil pada paru; dan beberapa neoplasma pada anak -anak. Yang menarik, obat ini juga mensensitisasi sel terhadap efek-efek sitotoksik terapi radiasi (lihat Pearson and Raghavan, 1985).

Toksisitas Klinis . Nefrotoksisitas yang diinduksi sisplatin sebagian besar telah ditiadakan dengan penggunaan hidrasi dan diuresis secara rutin. Amifostin (ETHYOL) merupakan senyawa sitoprotektif tiofosfat yang disetujui untuk mengurangi toksisitas ginjal yang terjadi pada pemberian berulang sisplatin. Amifostin didefosforilasi oleh alkalin fosfatase menjadi metabolit tiol bebas yang aktif secara farmakologis. Defosforilasi yang cepat dan ambilan khusus oleh jaringan normal menghasilkan konsentrasi metabolit tiol yang lebih tinggi untuk membuang metabolit sisplatin yang reaktif pada jaringan normal. Amifostin juga digunakan untuk mengurangi xerostomia pada pasien yang menjalani iradiasi untuk kanker kepala dan leher, ketika bagian radiasi mencakup bagian kelenjar parotid yang besar (Goodman dan Gilman, 2011). Meskipun demikian, ototoksisitas yang disebabkan oleh sisplatin tidak dipengaruhi oleh diuresis, dan manifestasi nya berupa tinitus dan hilangnya pendengaran pada rentang frekuensi -tinggi (4000 sampai 8000 Hz). Ototoksisitas dapat unilateral maupun bilateral, cenderung lebih sering dan lebih parah dengan dosis berulang, dan mungkin lebih menonjol pada anak-anak. Mual dan muntah yang parah terjadi pada hampir semua pasien dan biasanya dapat dikontrol dengan

ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Pada dosis yang lebih tinggi atau setelah siklus pengobatan berulang, sisplatin menyebabkan neuropati perifer, yang dapat memburuk setelah penghentian obat. Mielosupresi ringan sampai sedang dapat terjadi, disertai leukopenia, trombositopenia, dan anemia sementara. Gangguan elektrolit, termasuk hipomagnesemia, hipokalsemia, hipokalemia, dan hipofosfatemia,

lazim terjadi. Hipokalsemia dan hipomagnesemia akibat pembuangan elektrolit Penentuan ginjal rutin telah teramati dan Mg 2+ dapat dalam menimbulkan plasma tetani.

konsentrasi

dianjurkan.

Hiperurisemia, seizure, anemia hemolitik, dan kelainan jantung telah dilaporkan. Reaksi-reaksi mirip-anafilatik, yang ditandai oleh edema wajah, bronkokonstriksi, takikardia, dan hipotensi, dapat terjadi dalam beberapa menit setelah pemberian dan harus diobati dengan injeksi intravena epinefrin dan dengan kortikosteroid atau antihistamin

(Goodman dan Gilman, 2008). Sisplatin menyebabkan berkembangnya AML, umumnya 4 tahun atau lebih setelah pengobatan (Goodman dan Gilman, 2011).

Senyawa Kompleks Platinum (Alkilator)


Sisplatin (Platiblastin , Platinex) Sisplatin Cl Pt Cl Penggunaan Terapi Cisplatin : tumor testis, karsinoma ovarium, serviks, kandung kemih, prostat dan bronkus, karsinoma epitel uterus, karsinoma di daerah kepala dan leher. Farmakodinamik Mekanisme : NH 3 NH 3

a. Pembentukan kompleks dengan atom platinum yang sen tral pembentukan kompleks cairan intraseluler dengan basa utas DNA. b. Penguatan efek mematikan sel dari sinar -sinar yang mengionisasi. Farmakokinetik Sisplatin Absorpsi Oral Tidak Cukup t (terminal) 5 hari Efek Samping Khusus Nefrotoksik (pada sisplatin), hidrasi tidak boleh dilupakan, sangat emetogen, ototoksik, neurotoksik, kardiotoksik. Kontra Indikasi Kemampuan pendengaran berkurang di daerah berfrekuensi tinggi. Kreatinin serum > 2,0 mg/dl. Interaksi
Mu Potensial % Frekuensi Mual & Muntah Emetoge nik Awal Mual & Muntah kos Potens ial Nadir (hari) Neutrop enik Tingkat Supresi itis Der ajat Ker usa kan Nekr osis Para masa l Kem ungk inan Nefroto 100 Sisplatin g/m 2 i.v. setiap minggu > 90 % sangat tinggi Setelah 1-6 jam Sangat lemah Rend ah ksisitas kuat 14-21 Hidrasi ! Kontrol magnesi um Keistim ewaan

ikatan

kovalen

gangguan sintesis DNA melalui interkalasi utas -

Ikatan Protein Plasma Tinggi Eliminasi ginjal

t (Platin Tot.) 40-50 menit

Dosis Cara Pemberia n

Efek Samping Gangguan telinga, seperti alat koklear dan vestibular akibat sisplatin (Schmitz et al, 2009).

SISPLATIN
CDDP, Platinol, Platinol-AQ

KLASIFIKASI : Antineoplastik (agen pengalkilasi) Kategori Kehamilan Tidak Diketahui

Sisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatu kompleks metal anorganik, ditemukan oleh Rosenberg dan kawan -kawan secara tidak sengaja pada observasinya, di mana kompleks platinum metal

menghambat pembelahan dan merangsang pertumbuhan filamen E. coli . Pelbagai obat yang mengandung analog platinum ini sudah disintesis. Meskipun belum jelas mekanisme kerjanya, sisplatin bekerja analog dengan alkilator. Dapat membunuh sel pada semua tahap siklus sel, menghambat biosintesis DNA, mengikat DNA melalui pembentukan interstrand cross - links. Tempat ikatan utama adalah N 7 guanin, tetapi interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin juga terjadi. Kompleks platinum bersifat sinergistik dengan obat antikanker tertentu. Setelah pemberian IV, reaksi toksik utama adalah mual dan muntah. Sisplatin relatif kecil pengaruhnya disfungsi pada sumsum nyata tulang dan tetapi dapat saraf

menimbulkan

ginjal

yang

disfungsi

pendengar pada keadaan tertentu. Hidrasi dengan infus garam saja atau bersama dengan manitol/diuretik lain akan mengurangi nefrotoksisitas.

H3N Pt 2+ H3N

Cl Sisplatin Cl -

Sisplatin mempunyai aktivitas utama terhadap kanker genitourinaria, terutama testis, ovarium, dan kanker kandung kemih. Penggunaan bersama vinblastin dan bleomisin mer upakan perkembangan kemajuan penting dalam mengobati non semi nomatus testicular cancer. Suatu analog platinum (carboplatin) yang efek toksisitas gastrointestinal dan ginjal jauh lebih kecil tetapi dengan toksisitas mielosupresi merupakan suatu pilihan lain dari sisplatin.

Dosis dan Toksisitas Obat Alkilator Obat alkilator digunakan untuk pengobatan pelbagai kanker darah dan tumor padat, yang biasanya bersama obat lain dalam bentuk

pengobatan kombinasi. Hal ini dibicarakan pada tumor -tumor khusus.

Efek toksik penting yang sebenarnya terjadi pada dosis terapi dari obat alkilator adalah depresi sumsum tulang dan yang berikutnya adalah leukopenia dan trombositopenia. Infeksi hebat dan septisemia dapat terjadi, dengan granulositopenia di bawah 600 PMNs/uL. Pen urunan trombosit perdarahan. di bawah 40.000/uL dapat menginduksi fenomena

Efek hematopoetik dosis toksik dari obat alkilator diobati dengan cara pemberhentian obat. Transfusi sel darah merah dan trombosit dan antibiotik untuk mengatasi infeksi diberikan secukupnya sampai sel sumsum tulang berkembang kembali.

Zat Alkilator

Dosis Obat Tunggal

Toksisitas Akut

Toksisitas Lambat

20 mg/m 2 /hari IV Cisplatin (Platinol) untuk 5 hari/50 -70 mg/m sebagai dosis tunggal tiap 3 minggu
2

Disfungsi renal. Mual dan muntah Disfungsi saraf pendengaran.

(Katzung, 1998).

INDIKASI : Digunakan sendiri atau dalam kombinasi (dengan antineoplastik lain, pembedahan atau radiasi) dalam penatalaksanaan : 1. Testikular metastatik dan karsinoma ovarium, 2. Kanker kandung kemih tingkat lanjut, 3. Kanker kepala dan leher, 4. Kanker servikal, 5. Kanker paru, 6. Tumor lain.

KERJA OBAT ~ Menghambat sintesis DNA dengan memproduksi hubungan silang dengan rantai DNA induk (fase siklus sel nonspesifik). Efek

Terapeutik : ~ Kematian sel yang bereplikasi dengan cepat, terutama sel-sel ganas.

FARMAKOKINETIK Absorpsi : Diabsorpsi sempurna setelah pemberian IV. Distribusi : Didistribusi secara luas. Terakumulasi selama berbulan bulan setelah pemberian. Metabolisme dan Ekskresi : Diekskresi terutama oleh ginjal. Waktu Paruh : 30-100 jam.

KONTRAINDIKASI DAN PERHATIAN Dikontraindikasikan pada : - Hipersensitivitas, - Kehamilan atau laktasi. Gunakan secara hati-hati pada : a) Kehilangan pendengaran, b) Kerusakan ginjal (dianjurkan pengurangan dosis), c) Abnormalitas

elektrolit, d) Pasien-pasien dengan potensi kehamilan, e) Infeksi aktif, f) Depresi sumsum tulang, g) Penyakit debilitasi kronik.

REAKSI MERUGIKAN DAN EFEK SAMPING* SSP : KEJANG . Mata dan THT : ototoksisitas, tinitus. GI : mual berat, muntah, diare, hepatotoksisitas. GU : nefrotoksisitas, infertilitas. C dan E : hipomagnesemia, hipokalemia, hipokalsemia. Hemat : anemia, leukopenia, trombositopenia. Lokal : flebitis pada sisi penyuntikan IV. Metab : hiperurisemia. Neuro : neuropati perifer. Lain-lain : reaksi anafilaktoid.

*Garis bawah mengindikasikan yang paling sering terjadi; HURUF BESAR mengindikasikan kejadian yang mengancam kehidupan.

INTERAKSI Obat-obat : ~ Nefrotoksisitas dan ototoksisitas bertambah bila digunakan bersama obat nefro- dan ototoksik (aminoglikosida, diuretik loop) , ~ Depresi sumsum tulang bertambah bila digunakan bersama agens antineoplastik lain atau terapi radiasi .

RUTE DAN DOSIS IV (Dewasa) : 20 mg/m 2 sehari selama 5 hari atau 50-70 mg/m 2 , diulang tiap 3-4 minggu dalam kombinasi dengan agens lain (sampai 100 mg/m 2 tiap 4 minggu bila digunakan sebagai agens tunggal).

SEDIAAN Injeksi : 10 mg, 50 mg, 100 mg vial.

WAKTU/PROFIL KERJA OBAT (efek pada hitung darah) AWITAN IV Tidak diketahui PUNCAK 18-23 hari DURASI 39 hari

IMPLIKASI KEPERAWATAN PENGKAJIAN Pantau tekanan darah, nadi, pernapasan, dan suhu dengan sering selama pemberian. Beritahu dokter bila terjadi perubahan yang bermakna. Pantau asupan dan haluaran serta berat jenis dengan sering selama terapi. Dokter harus segera diberitahu bila terjadi pe rbedaan. Untuk menurunkan risiko nefrotoksisitas, haluaran urin minimal 100 ml/jam harus dipertahankan selama 4 jam sebelum memulai terapi dan setidaknya 24 jam setelah pemberian. Anjurkan pasien untuk minum 2000-3000 ml/hari guna

meningkatkan ekskresi asam urat. Alopurinol dan alkalinisasi urin dapat diintruksikan untuk membantu mencegah nefropati asam urat. Kaji kepatenan sisi penyuntikan IV dengan sering selama terapi. Obat ini dapat menyebabkan iritasi berat dan nekrosis jaringan bila terjadi ekstravasasi. Mual dan muntah berat yang berkepanjangan dapat terjadi 1 jam setelah terapi dan dapat berlangsung sampai 24 jam. Agens antiemetik parenteral harus diberikan 30 -45 menit sebelum terapi dan secara rutin dalam 24 jam sampai 24 jam berikutnya atau sesuai indikasi. Pantau jumlah emesis dan beritahu dokter bila emesis melebihi panduan untuk mencegah dehidrasi. Kaji adanya demam, menggigil, sakit tenggorok, dan tanda -tanda infeksi. Beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.

Pantau jumlah trombosit selama terapi. Kaji adanya perdarahan (perdarahan gusi, memar, petekia, guaiac feses, urin, dan emesis). Hindari injeksi IM dan pengukuran suhu rektal. Tekan sisi

penyuntikan vena selama 10 menit. Dapat terjadi anemia. Pantau adanya peningkatan keletihan, dispnea, dan hipotensi ortostatik. Pantau adanya tanda-tanda anafilaksis (edema wajah, mengi,

takikardia, hipotensi). Hentikan pengobatan dengan segera dan beritahu dokter bila tanda-tanda itu terjadi. Epinefrin dan

perlengkapan resusitasi harus siap tersedia. Obat ini dapat menyebabkan ototoksisitas (terutama pada anak -anak) dan neurotoksisitas. Kaji pasien dengan sering untuk adanya pusing, tinitus, kehilangan pendengaran, kehilangan koordinasi, rasa kebas atau kesemutan pada ekstremitas. Gejala tersebut dapat menetap. Segera beritahu dokter bila gejala tersebut muncul. Pertimbangan Tes Lab : Pantau HSD sebelum dan secara rutin selama terapi. Nadir leukopenia, trombositopenia, dan anemia terjadi dalam 18-23 hari. Tunda dulu pemberian dosis berikutnya sampa i jumlah sel darah putih > 4000/mm 3 dan trombosis > 100.000/mm 3 . Pantau fungsi hati dan ginjal sebelum dan secara periodik selama terapi. Dapat menyebabkan nefrotoksisitas (peningkatan BUN dan kreatinin, serta penurunan kadar kalsium, magnesium, fosfat, da n kalium). Jangan memberikan dosis tambahan sampai BUN < 25 mg/100 ml dan kreatinin serum < 1,5 mg/100 ml. Dapat

menyebabkan peningkatan kadar asam urat. Hepatotoksisitas dapat dimanifestasikan dengan peningkatan AST (SGOT), ALT (SGPT), dan bilirubin.

DIAGNOSIS KEPERAWATAN POTENSIAL Risiko tinggi infeksi (efek merugikan). Risiko tinggi cedera (efek samping).

Kurang

pengetahuan

sehubungan

dengan

program

pengobatan

(penyuluhan pasien/keluarga).

IMPLEMENTASI Informasi Umum : Lakukan hidrasi pasien dengan sedikitnya 1-2 liter cairan IV 8-12 jam sebelum memulai terapi sisplatin. Jangan menggunakan jarum atau peralatan aluminium selama

persiapan atau pemberian. Aluminium bereaksi dengan obat ini, membentuk endapan hitam atau cokelat, dan menyebabkan obat ini menjadi tidak efektif. Bubuk dalam vial yang belum dibuka harus disimpan dalam lemari pendingin. Larutan harus disiapkan dalam kabinet biologik. Gunakan sarung tangan, skort, dan masker selama berhubungan dengan obat ini. Buang semua peralatan dalam wadah yan g dirancang khusus. Infus Intermitten : Larutkan 10 mg vial dengan 10 ml air steril untuk injeksi dan 50 mg vial dengan 50 ml. Stabil selama 2 jam bila dilarutkan dengan air steril, selama 72 jam dengan air bakteriostatik. Jangan menyimpannya dalam lemari pendingin, karena dapat

terbentuk kristal. Larutan harus jernih dan tidak berwarna; buang bila keruh atau mengandung endapan. Dianjurkan untuk mengencerkan 2 liter dekstrosa 5 % dalam NaCl 0,3 % atau 0,45 % yang mengandung manitol 37,5 g. Kecepatan : Diinfuskan 6-8 jam. Infus Kontinu : Sudah diberikan sebagai infus kontinu selama 24 jam sampai 5 hari dengan hasil berkurangnya mual dan muntah. Kompatibilitas spuit : - bleomisin, - siklofosfamid, - doksapram, doksorubisin, - droperidol, - fluorouracil, - furosemid, - heparin, kalsium lukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, - mitomisin, vinblastin, - vinkristin.

Kompatibilitas

Y-site

bleomisin,

siklofosfamid,

doksorubisin, - droperidol, - fludarabin, - fluorourasil, - furosemid, heparin, - kalsium leukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, mitomisin, - ondansetron, - sargramostim, - vinblastin, - vinkristin. Kompatibilitas Tambahan : - etoposid, - floksuridin, - hidroksizin, - kalsium leukovorin, - magnesium sulfat, - manitol, NaCl 0,9 %, D5/NaCl 0,9 %. Inkompatibilitas Tambahan : - fluorourasil, - mesna, - natrium bikarbonat, - tiotepa.

PENYULUHAN PASIEN/KELUARGA o Instruksikan pasien untuk segera melaporkan adanya nyeri di sisi penyuntikan. o Instruksikan pasien untuk segera memberitahu dokter bila terjadi demam, sakit tenggorok, tanda-tanda infeksi, perdarahan gusi, memar, petekie, darah dalam feses, urin, atau emesis; peningkatan keletihan, dispnea, atau hipotensi ortostatik. Peringatkan pasien untuk menghindari kerumunan dan orang-orang yang diketahui menderita infeksi. Instruksikan pasien untuk menggunakan sikat gigi lembut dan pencukur elektrik, serta menghindari jatuh. Peringatkan pasien untuk tidak meminum minuman beralkohol atau obat yang mengandung aspirin atau ibuprofen, karena dapat mencetuskan perdarahan lambung. o Instruksikan pasien untuk segera melapor pada dokter bila terjadi kebas atau kesemutan pada ekstremitas atau wajah, kesulitan mendengar atau tinitus, pembengkakan yang tidak wajar, atau nyeri sendi. o Instruksikan pasien untuk tidak menerima vaksinasi apapun tanpa nasehat dokter. o Beritahu pasien perlunya kontrasepsi meskipun sisplatin dapat menyebabkan infertilitas.

o Tekankan perlunya tes lab periodik untuk memantau adanya efek samping.

EVALUASI Efektivitas terapi ditunjukkan dengan : - Berkurangnya ukuran atau penyebaran keganasan, - Terapi tidak boleh diberikan lebih sering dari setiap 3-4 minggu, dan hanya bila nilai labnya dalam parameter yang dapat diterima dan pasien tidak memperlihatkan tanda -tanda

ototoksisitas atau efek merugikan serius lainnya (Peglin dan April, 2005).

CISPLATIN
Cisplatin merupakan salah satu obat antikanker golongan kompleks platinum. Karena toksisitas cisplatin terapi yang hebat, obat karboplatin sama tetapi

dikembangkan.

Efektivitas

kedua

farmakokinetik, pola distribusi dan toksisitas tergantung dosis berbeda. Cisplatin mempunyai sitotoksisitas sinergistik dengan radiasi dan obat kemoterapi lain.

1. Mekanisme kerja : Mekanisme kerja sama dengan alkilator. Pada lingkungan plasma yang tinggi klorida, cisplatin menetap sebagai jenis netral, yang masuk sel dan terikat pada N 7 guanin DNA, membentuk crosslink inter- dan intra- strand. Lesi sitotoksik yang terjadi menghambat sintesis DNA dan RNA. Kedua obat juga mengikat protein dan senyawa lain yang mengandung grup SH. Sitotoksisitas dapat terjadi pada setiap tahap pengembangan siklus sel, tetapi sel yang paling peka adalah fase G, dan S. 2. Resistensi : Sensitivitas pada alat-alat ini menurun jika sel meningkatkan kadar glutation atau mempercepat perbaikan DNA, atau jika metionin dipacu (suatu protein kaya dengan gugus SH).

3. Penggunaan dalam terapi : Cisplatin banyak digunakan untuk pengobatan tumor padat seperti vinblastin metastatis dan karsinoma testis

dikombinasikan

dengan

bleomisin,

kars inoma untuk

ovarium kombinasi

dengan siklofosfamid, atau tunggal

karsinoma kandung kemih. Karboplatin diberikan jika pasien tidak dapat diberi cairan banyak seperti yang diperlukan untuk pengobatan dengan cisplatin atau jika mengalami gangguan disfungsi gi njal atau cenderung mengalami toksisitas saraf atau telinga. 4. Farmakokinetik : Cisplatin dan karboplatin diberikan IV dalam cairan garam; obat-obat ini dapat juga diberikan intraperitoneal untuk kanker ovarium. Lebih dari 90 % cisplatin diikat oleh serum protein. Konsentrasi tertinggi ditemukan dalam hati, ginjal, usus, sel-sel testis dan ovarium, tetapi sedikit yang dapat masuk ke dalam cairan serebrospinal (CSS). Ginjal merupakan saluran ekskresi yang utama. 5. Efek samping : Muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jam setelah pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari. Premedikasi dengan antiemetik biasanya dapat menolong. Toksisitas terbatas yang paling sering adalah nefrotoksisitas yang tergantung dosis, menyangkut tubulus renalis kontortus distal dan tubulus renalis rektus. Keadaan ini diperburuk oleh hidrasi hebat dan diuresis. Hipomagnesemia dan hipokalsemia biasanya terjadi

bersamaan; penting untuk memperbaiki kadar kalsium sebelum koreksi kadar magnesium. Toksisitas lain termasuk ototoksik, dengan kehilangan pendengaran dan tinitus, supresi sumsum tulang ringan; beberapa neurotoksisitas ditandai oleh parestesi dan

hilangnya propriosepsi; reaksi hipersensitivitas mulai dari ruam kulit sampai anafilaksis. Pasien yang mendapat aminoglikosida bersamaan mempunyai dan risiko yang lebih Berbeda besar mendapatkan cisplatin,

nefrotoksisitas

ototoksisitas.

dengan

karboplatin hanya menyebabkan mual dan muntah ringan dan tidak

nefro-neuro-ototoksik.

Intoksikasi

yang

terbatas

dosis

adalah

mielosupresi (Mycek, 2001).

Cisplatin : Platamine RTU, Platinol


Senyawa-diaminodiklor ini dari platina (1979) bekerja sitostatis dengan jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling disambung dengan jembatanjembatan platina (cross-linking). Obat ini terutama digunakan pada kanker testis dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya dikombinasi dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kanker ovarium, dewasa ini kombinasi dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel dianggap sebaga pilihan pertama. Begitu pula digunakan pada jenis tumor-tumor lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat dan kandung kemih.

Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah -muntah hebat, juga dapat merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro - dan ototoksis). Oleh sebab itu, senyawa ini tidak dapat dikombinasi dengan aminoglikosida. Dosis : infus i.v. 50-200 mg/m 2 setiap 3-4 minggu atau 15-20 mg/m 2 selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu (Tjay et al, 2008).

Platosin Combiphar/Pharmachemie
Combiphar /Pharmachemie Antineoplastik, imunosupresan dan terapi paliatikantineoplastik

(cisplatin dbl, cisplatin ebewe, cisplatin kalbe, platinox).

Sisplatin 10 mg/ml; 50 mg/ml. Indikasi : karsinoma dengan metastatis dari testis, ovarium atau kandung empedu. Tumor kepala dan leher dengan/tanpa terapi kombinasi. Kerusakan fungsi ginjal, mielo supresi berat, kerusakan pendengaran, depresi sumsum tulang, hamil. Efek Samping : Nefrotoksik, gangguan elektrolit, mual, muntah, ototoksik, mielo supresi, lekositopenia, trombositopenia, anemia, neurotoksik. Jarang : reaksi anafilatik. Perhatian : monitor fungsi ginjal, telinga, hati, saraf, jumlah jenis darah selama terapi. Interaksi Obat : meningkatkan toksisitas dari aminoglikosida, sefalotin, furosemid. Dosis : Dewasa : 50-100 mg/m 2 dosis tunggal iv atau 20 mg/m 2 ) minimal 5 hari berturut-turut. Bisa diulang tiap 3-4 minggu. Kemasan : 1 vial (Anonim, 2010).

Sub Kelas Terapi, Nama Generik, Sediaan/Kekuatan dan Restriksi Penggunaan Infus i.v 100 mg/m 2 /hari Cisplatin dosis tunggal 20 mg/m 2 /hari 5 hari berturutturut 1. Serb. mg/vial inj. 10 Platosin RTUS Cisteen Cisplatin Platosin RTUS 2. Serb. mg/vial inj. 50 Cisteen Cisplatin Cisplatin Comb Kifa Kalb Comb Kifa Kalb Pfiz Peresepan Maksimal Kode Pabrik

Nama Dagang

Sisplatin
_
a

2,39

_b

6,31,2

0,280,07
c

0,530,10

_ 2 jam: 3,41,1 g/ml c 7 jam: 1,00,4 g/ml c

Penelitian-penelitian

Setelah pemberian dosis intravena tunggal 100

awal mengukur platinum total, bukan nilai senyawa yang

mg/m 2 dalam bentuk infus -2 atau -7 jam pada pasien kanker ovarium.

induknya;

dilaporkan di sini adalah nilai senyawa induk pada tujuh ovarium


b

Referensi : Reece, P.A., Stafford, I., Davy, M., and Freeman, S. Disposition of unchanged cisplatin in patients with ovarian cancer. Clin. Pharmacol. Ther., 1987 , 42 : 320-325

pasien (mean

kanker CL c r =

6627 ml/menit. Sisplatin tidak berikatan

secara reversibel dengan protein plasma. Meskipun demikian, membentuk kuat dengan platinum kompleks protein

plasma (90 %).

Tabel Toksisitas Ekstramedulari Bahan Pengalkilasi Tunggal yang Membatasi Dosis Obat Sisplatin MTD,*mg/m 2 200 -Kali Peningkatan di Toksisitas Organ Utama NP, ginjal

Atas Dosis Standar 2,0

*Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (maximum tolerated dose, MTD; kumulatif) dalam protokol pengobatan. Singkatan: NP,

neuropati perifer

DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2000. Informatorium Obat Nasional Indonesia . Jakarta : Depkes RI. Anonim. 2010. Informasi Spesialite Obat Indonesia Vol. 46-2011 s/d 2012 . Jakarta : ISFI. Anonim. 2013. Daftar Obat PT ASKES (PERSERO) Edisi XXXII . Jakarta : PT. ASKES (PERSERO). Goodman dan Gilman. 2008. Goodman dan Gilman : Farmakologi Terapi Edisi 10, Volume 2 . Jakarta : EGC. Goodman dan Gilman. 2011. Goodman dan Gilman : Manual Farmakologi dan Terapi . Jakarta : EGC. Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar & Klinik Edisi VI . Jakarta : EGC. Mycek, Mary J et al. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2 . Jakarta : Widya Medika. Peglin, Judith Hopfer dan April Hazard Vallerand. 2005. Pedoman Obat untuk Perawat Edisi 4 . Jakarta : EGC. Schmitz, Gery et al. 2009. Farmakologi & Toksikologi Edisi III . Jakarta : EGC. Tjay, Drs. Tan Hoan et al. 2008. Obat-Obat Penting : Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya Edisi VI . Jakarta : PT. Elex Media Komputindo. Dasar