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Artculo original
Vol. 21, Nm. 2 Mayo-Agosto 2012 pp 63-71

Diagnstico diferencial de la eosinolia perifrica y nuevas opciones de tratamiento

Nydia C. Bailn Franco,* Jos G. Huerta Lpez,** J. Alonso Gutirrez Hernndez***

RESUMEN Los eosinlos son granulocitos diferenciados que representan del 1 al 5% de los leucocitos totales en sangre perifrica, los cuales participan activamente en la patognesis de diversos procesos inamatorios resultado de infecciones, de dao tisular inespecco, de respuesta inmunolgica y tumoral y de enfermedades alrgicas. La eosinolia, denida como una cuenta de eosinlos de 0.5 x 103 en adultos y 0.75 x 103 en nios, clsicamente se ha relacionado con causas alrgicas e infecciosas; sin embargo, es necesario establecer una ruta diagnstica adecuada que nos permita diferenciar sta de otras causas de relevancia clnica, tales como el sndrome hipereosinoflico, la enfermedad de Churg Strauss, sndromes mieloproliferativos y otros con afeccin multisistmica, con el n de ofrecer el tratamiento adecuado y oportuno a los pacientes con estas afecciones. En la actualidad se estn desarrollando nuevas alternativas teraputicas al tratamiento de primera lnea con esteroide, basado en el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores de la interleucina-5 (IL-5) o mepolizumab. Palabras clave: Eosinolia perifrica, sndrome hipereosinoflico, interleucina-5, diagnstico, tratamiento. ABSTRACT The eosinophils are differentiated granulocytes that represent from 1 to 5% of the total leukocytes in peripheral blood, which actively participate in the pathogenesis of diverse inammatory processes result of infections, of unspecic tissue damage, of immunological and tumor-like answer, and allergic diseases. Eosinophilia dened as an account of eosinophils of 0.5 x 103 in adults, and 0.75 x 103 in children; classically it has been related to allergic and infectious causes; nevertheless, it is necessary to establish a suitable diagnostic route that allows us to differentiate these from other causes of clinical relevance, such as the hypereosinophilic syndrome, myeloproliferative diseases, Churg Strauss syndrome, and others with multisystemic affection, with the purpose of to offer the suitable and opportune treatment to the patients with these affections. At present new therapeutic alternatives to the rst line treatment with steroid, based on the use of inhibiting monoclonal antibodies of the interleukin-5 (IL-5), mepolizumab, are being developed. Key words: Eosinophilia, hypereosinophilic syndrome, interleukin-5, diagnosis, treatment.

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* Servicio de Hemato-Oncologa, Hospital del Nio Morelense. ** Jefe del Servicio de Alergia del Instituto Nacional de Pediatra. *** Mdico Alerglogo e Inmunlogo adscrito al Instituto Nacional de Pediatra. Este artculo tambin puede ser consultado en versin completa en http://www.medigraphic.com/alergia/

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INTRODUCCIN
Los eosinlos son granulocitos diferenciados, generalmente producidos en la mdula sea que pueden ser identicados fcilmente gracias a su anidad a la eosina, situacin de la que deriva su nombre. Fueron descritos por primera vez en 1879 por Paul Ehrlich; adems de encontrarse en el tejido hematopoytico, los eosinlos se localizan en el tejido linftico como el bazo, ganglios y timo, y pueden migrar hacia otros rganos en forma siolgica como el tubo digestivo (con excepcin del esfago), tracto reproductivo femenino y glndulas mamarias. Representan del 1 al 5% de los leucocitos en la sangre perifrica con un lmite superior normal de 0.4 x 109/L en un adulto y hasta 0.75 x 109/L en los nios.1-4 Los eosinlos son partcipes activos en la patognesis de diversos procesos inamatorios que incluyen: infecciones bacterianas, vricas y parasitarias, dao tisular, respuesta inmunolgica tumoral y enfermedades de tipo alrgico.1-4

son ricos en cido araquidnico esterificado en glicofosofolpidos. 5. Vesculas secretoras: los eosinlos son ricos en estas estructuras, con forma de pesa que contienen albmina y tambin son conocidas como microgrnulos o estructuras tbulo-vesiculares. Los eosinlos son derivados de la hematopoyesis de los progenitores CD34+, los cuales pueden diferenciarse tanto dentro de la mdula sea como en los tejidos inamados; aparecen en la sangre perifrica despus de 2.5-3.5 das de la ltima divisin mittica en la mdula sea, su vida media aproximada es de 18 horas con un trnsito mximo en la circulacin de 26 horas. Sin embargo, se ha descrito que en condiciones patolgicas el tiempo de estancia en la circulacin se prolonga, posiblemente secundario a la autoactivacin de citoquinas que promueven su supervivencia.1,2,9,10 Las principales citoquinas involucradas en la produccin y diferenciacin de los eosinlos en la mdula sea son: la interleucina-3 (IL-3), la interleucina-5 (IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), las cuales son producidas principalmente por linfocitos T CD4+ y CD8+ que se encuentran tanto en la sangre perifrica, en el tejido inamatorio y en la medula sea.1,9 Actualmente se sabe que la IL-5 es la citoquina ms importante en la diferenciacin de eosinlos y la expresin del receptor para interleucina-5 (IL-5R) en sus progenitores. Es uno de los primeros signos de compromiso de linaje de los eosinlos. La IL-5 es una citoquina casi exclusiva de los eosinlos, si bien los baslos pueden expresarla dbilmente, sta no es expresada ni por neutrlos ni por monocitos, considerndose as la IL-5 como eosinolopoytica.2,9,10 Se ha demostrado a travs de estudios con ratones transgnicos, que la interleucina-5, independientemente de la accin de la IL-3 y del GM-CSF, puede ser suciente para producir eosinolia.7 Los precursores eosinoflicos pueden ser identicados, como ya se coment previamente, por la expresin de IL-5R y el receptor de citoquinas C-C, CCR3 y CD34+. Otros factores que participan en la diferenciacin de progenitores comunes eosinlo/baslo hacia el eosinlo son: la IL-4, IL-6 IL-11, IL-12 y SCF.2,7,9 Entre los principales marcadores de supercie identicados en los eosinlos se encuentran: receptores Fc, D11a-c, CD 18, Cyst, receptor LT1/2 y receptor PAF, adems de otras molculas de adhesin.1,2

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS Y FISIOLGICAS DE LOS EOSINFILOS

El eosinlo terminal mide aproximadamente 8 de dimetro y caractersticamente tiene un ncleo bilobulado, aunque ocasionalmente puede tener 3 o 4 lbulos. Por microscopia electrnica se han identicado cinco tipos diferentes de grnulos y vesculas secretores:1,2,10 1. Grnulos cristalinos: son especializados y nicos, miden de 0.5-0.8 de dimetro, de naturaleza catinica, por lo que tienen una alta anidad por tinciones cidas, se encuentran principalmente en eosinlos maduros, pero pueden llegar a observarse en algunos inmaduros; estos grnulos contienen la mayor cantidad de protenas catinicas presentes en los eosinlos que incluyen la protena bsica mayor (MBP), peroxidasa eosinoflica (EPO), la protena catinica eosinoflica (ECP) y la neurotoxina derivada del eosinlo. Dichas protenas se encuentran implicadas en el dao tisular producido en las enfermedades alrgicas incluyendo el asma. 2. Grnulos primarios: son ricos en la protena de cristal de Charcot-Leyden, estn presentes tanto en los eosinlos maduros como inmaduros, miden de 0.1-0.5 y son menos abundantes que los grnulos cristalinos. 3. Grnulos pequeos: contienen fosfatasa cida, arilsulfatasa B, catalasa y citocromo b558. 4. Cuerpos lipdicos: existen aproximadamente 5 por cada eosinfilo maduro, y este nmero incrementa en algunos desrdenes eosinoflicos, especialmente en la hipereosinofilia idioptica,

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IDENTIFICACIN Y CUANTIFICACIN DE LOS EOSINFILOS

Desde su descubrimiento, los eosinlos han sido identicados por microscopia de luz gracias a tinciones histoqumicas, tanto en sangre perifrica como en los tejidos

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(Figuras 1 y 2); sin embargo, las caractersticas qumicas propias de los tejidos y medios lquidos en que son analizados, as como el estadio de maduracin, activacin, degranulacin y/o secrecin de los eosinlos pueden producir ciertas variaciones que afectan la identicacin de stos. Actualmente, la evolucin cientca y el gran inters que se ha despertado en los ltimos 25 aos sobre la participacin de los eosinlos como efectores de la respuesta inamatoria, han permitido el desarrollo de otras tcnicas complementarias de identicacin como la utilizacin de anticuerpos mono o policlonales dirigidos contra anticuerpos de membrana especcos de los eosinlos, como los dirigidos contra las protenas de los grnulos especcos que contienen MBP, peroxidasa eosinoflica o la ECP.1-4,8,10

Figura 1. Los eosinlos poseen grnulos citoplasmticos ms rojos a diferencia de los neutrlos.

Los eosinlos son clulas predominantemente tisulares y su principal rgano blanco es el tracto digestivo y las mucosas, en respuesta a la exposicin de ste a diversos factores ambientales como parte de la respuesta inmune innata contra parsitos.3,4 La eosinolia es el incremento en el nmero total de estas clulas en la sangre perifrica, tejidos o ambos. Con el n de aplicar la denicin previa, se deben considerar las cifras normales de eosinlos en la sangre perifrica, debiendo preferir las que se reeran a la raza o etnia especca a estudiar. En ausencia de estudios especcos en poblaciones, se ha tomado como consenso las siguientes: en un individuo adulto sano de 0 a 0.5 x 103/mm3 con rango de 0.015 a 0.65 x 103/mm3 y en nio hasta 0.75 x 103, en promedio 125 clulas en adultos y 225 en nios. En el caso de los tejidos, se deben tomar en cuenta los datos histopatolgicos disponibles especcamente para dicho tejido; por ejemplo, como ya se mencion, en el esfago se considera patolgico cualquier nmero de eosinlos inltrando el tejido.3,4,8 Para nes de clasicacin por eosinolia perifrica, se considera eosinolia leve cuando la cifra de eosinlos es de 0.5 a 1.5 x 103/mm3, eosinolia moderada de 1.5 a 5.0 x 103/mm3 y eosinolia severa cuando la cuenta es mayor de 5.0 x 103/mm3. Las reacciones alrgicas estn comnmente asociadas con eosinolia leve mientras que las infestaciones parasitarias frecuentemente presentan eosinolia severa.1,2,5,8 Se ha demostrado que los eosinlos circulantes tienen cifras variantes de acuerdo con el ciclo circadiano, con cifras ms altas durante la maana, en relacin con las cifras de glucocorticoides endgenos ms bajas.1 En estados patolgicos, los eosinfilos se dirigen hacia otros rganos como pulmones, piel y cerebro; al llegar a estos rganos no regresan ms a la circulacin.

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Figura 2. Eosinlo maduro.

Figura 3. Eosinolia reactiva en mdula sea.

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De este modo, el que exista un descenso en la cifra de eosinlos circulantes en la sangre perifrica no es el reejo de la cifra en los tejidos, la cual puede continuar siendo alta; esto sugiere que la vida media del eosinlo se prolonga a nivel tisular. El nmero de eosinlos circulantes reeja toda una compleja interaccin de factores que incluyen tasas de almacenamiento y trnsito de las clulas desde la mdula sea, as como la marginacin y migracin subsecuente hacia los tejidos a travs de las vnulas postcapilares.3-5,8 La vida media del eosinlo es ms larga que la del resto de los granulocitos y existe evidencia de que en ciertas situaciones patolgicas sta se incrementa sobre todo a nivel tisular y no as en la circulacin.2,4 La eosinolia perifrica se da como parte de la respuesta inmune mediada por los linfocitos T CD4+ y fenotipo Th2, con una produccin importante de IL-5, siendo relacionada clsicamente con procesos de tipo alrgico o como parte de la respuesta montada contra infecciones por helmintos. Por este mismo mecanismo puede acompaarse de un incremento en los niveles de IgE, si bien la eosinolia puede aun presentarse sin elevacin de IgE, sin que hasta el momento se entienda el mecanismo especco.8,10 Ms all de este concepto clsico existe una gran diversidad de enfermedades de tipo infeccioso, alrgico, neoplsico e idioptico que estn asociadas a eosinolia perifrica (> 500 clulas/L). El estudio adecuado de la eosinofilia perifrica requiere una historia clnica cuidadosa y detallada en la que se incluya: antecedente de viajes, el lugar de origen y de habitacin del paciente, uso de medicamentos, suplementos alimenticios o productos de medicina alternativa. Se debe interrogar sobre hbitos alimenticios y sntomas alrgicos y correlacionar con los hallazgos clnicos, la presencia o no de rganos afectados, as como la informacin obtenida de estudios de laboratorio e imagen complementarios.3,4,8

Cuadro I. Principales causas de eosinolia perifrica.1,2,13 Enfermedades infecciosas Infecciones parasitarias: helmintos Infecciones micticas: aspergillus, coccidioidomicosis Ectoparasitosis: escabiasis, miasis Enfermedades atpicas/alrgicas Hipersensibilidad a drogas/eosinolias asociadas a medicamentos Enfermedades atpicas Enfermedades hematolgicas o neoplsicas Sndromes hipereosinoflicos, incluyendo leucemia crnica eosinoflica Leucemia aguda mieloide Leucemia aguda linfoide de clulas B Linfomas Este documento es elaborado por Medigraphic Eosinolia asociada a tumores Adenocarcinomas Carcinomas escamosos Carcinoma heptico de clulas grandes Carcinoma de clulas de transicin de la vejiga Mastocitosis sistmica Enfermedades inmunolgicas Inmunodeciencias primarias: Sndrome de Ommen Sndrome de hiper IgE Enfermedad de injerto contra husped Enfermedades endocrinolgicas Hipoadrenalismo Otras Radiacin Desrdenes ateroemblicos Sarcoidosis

ENFERMEDADES INFECCIOSAS
La causa considerada como ms comn de eosinolia es la relacionada con procesos infecciosos de etiologa parasitaria; con mayor frecuencia los helmintos producen eosinolia perifrica, pero pocas veces es marcada y persistente; en contraste, en las infecciones causadas por bacterias y virus caractersticamente se produce eosinopenia secundaria al incremento en los niveles de corticoides endgenos y mediadores proinamatorios en respuesta a la propia infeccin, por lo que, de encontrarse con un paciente con ebre y eosinolia o eosinlos normales, debern considerarse otras causas infecciosas (como hongos) de eosinolia.3,4 El patrn y grado de la eosinolia en las infecciones parasitarias se asocia directamente al ciclo de desarro-

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llo, migracin y distribucin del parsito en el husped y a la respuesta inmunolgica del mismo. As, cuando el parsito no invade los tejidos, la eosinolia es menor porque el estmulo inmunolgico es ms dbil; en cambio, es ms alta cuando en algn momento de su evolucin el parsito invade tejidos como en el caso de triquinosis, ascariasis, gnatostomiasis o lariasis. La eosinolia es menos marcada cuando el parsito es nicamente intraluminal o tiene estructura qustica, a menos que sta se rompa y exponga su contenido al sistema inmune. En algunos casos, el grado de eosinofilia es mayor en las etapas tempranas de la infeccin en las que la forma larvaria est atravesando los tejidos y disminuye cuando el parsito se encuentra invadiendo el tejido en su forma adulta.3,4,8,10 En los nios pequeos con eosinofilia que tienen antecedentes de geofagia e ingestin de tierra se debe sospechar infeccin por toxocara por la posibilidad de contaminacin con heces de perro con huevecillos de Toxocara cannis. En nios mayores y adultos, el princi-

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pal parsito que debe descartarse es Strongyloides, ya que puede permanecer en el husped por aos, incluso sin causar mayores sntomas que eosinolia perifrica sostenida de diferente grado hasta llegar a producir enfermedad diseminada y sndrome de hiperinfeccin.2,3 Las infecciones por protozoarios raramente producen eosinolia perifrica; slo se han asociado frecuentemente a Isospora belli y menos frecuentemente a Diemtamoeba fragilis; el diagnstico se conrma por la presencia de trofozoitos de D. fragilis o quistes de I. belli en heces. Tambin se ha reportado eosinolia perifrica marcada en pacientes infectados con Sarcocystis hominis que cursan con miositis eosinoflica. Los ectoparsitos, particularmente la escabiasis, se acompaan de eosinolia perifrica y ocasionalmente se presenta en la miasis.2-4 Las infecciones micticas: aspergilosis y coccidioidomicosis producen eosinolia marcada cuando la infeccin es sistmica. En la primera como un cuadro de aspergilosis broncopulmonar alrgica o como en la segunda que se maniesta asociada a la infeccin sistmica teniendo la elevacin ms alta entre la segunda y tercera semana de la enfermedad.3,4,8 Los pacientes infectados con HIV pueden presentar eosinolia leve, generalmente no persistente y que puede relacionarse tanto a procesos infecciosos concomitantes como a una mayor incidencia de reacciones alrgicas, siendo ms marcada en aquellos que presentan dermatitis exfoliativa.3-5 Cuando se documenta eosinolia en un paciente con hallazgos clnicos e historia de exposicin potencial a alguno de los agentes infecciosos se debern realizar los estudios de identicacin pertinentes de acuerdo a la sospecha etiolgica:4 Larvas en LCR Biopsias Huevecillos en heces Serologa especca Identicacin de microliarias Huevecillo en esputo Huevecillos en orina Antgeno para galactomanano Cultivos en medios enriquecidos para hongos (vgr: Agar Sabouraud dextrosa)

Cuadro II.

Frmacos IL-2 FEC-GM Antiinamatorios no esteroideos Penicilina Cefalosporinas Ampicilina Cefalosporinas Penicilinas semisintticas Ranitidina Penicilinas semisintticas Tetraciclinas Alopurinol Fenitona L-triptofano contaminado

Manifestaciones Edema leve de tejidos, mediado por citoquinas Inltraciones pulmonares asociados, gastroenterocolitis Asintomtico

Nefritis intersticial Miocarditis necrotizante Hepatitis Vasculitis por hipersensibilidad Sndrome eosinolia-mialgia

Sulfalazina Hidantona Carbamazepina Alopurinol DRESS (rash por frmacos con eosinolia Hidroclorotiazida y sntomas sistmicos) Ciclosporina Minociclina Anticonvulsivantes

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plementos alimenticios y productos homeopticos. En estos casos la eosinolia puede cursar asintomtica o asociarse a manifestaciones clnicas especcas.4,8,11-13 La mayora de las veces slo es necesaria la suspensin del medicamento para remitir la eosinolia perifrica; sin embargo, algunas drogas pueden inducir eosinolia tisular sin elevacin perifrica. Cuando la eosinolia perifrica es aislada, es decir, sin afeccin a un rgano especco, no siempre es necesaria la suspensin del medicamento.3,4,8

ENFERMEDADES ALRGICAS
En estos casos, la eosinolia perifrica raramente sobrepasa las 1,500 clulas/L y en este grupo se incluyen: la rinitis alrgica, asma y la eosinolia asociada a frmacos y drogas.3,4,13 En los sitios en que las infecciones parasitarias son poco frecuentes, la causa ms comn de eosinofilia perifrica sostenida es el uso de medicamentos, su-

ENFERMEDADES HEMATOLGICAS Y NEOPLSICAS

Independientemente de las situaciones en las que propiamente se encuentran afectados, los eosinlos o sus precursores en la mdula sea, la eosinolia perifrica se puede presentar en otras enfermedades en las que hay liberacin de citoquinas eosinolopoyticas como las que se enumeran a continuacin:

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Mastocitosis
Se acompaa de eosinolia perifrica en aproximadamente 25% de los casos y en algunas ocasiones puede ser el primer dato de afeccin hematolgica cuando los sntomas cutneos no son tan evidentes.4

los pacientes con linfoma no Hodgkin se asocian a eosinolia moderada. El linfoma linfoblstico y el linfoma/ leucemia de clulas T en el adulto se asocia con eosinolia por incremento en la produccin de IL-5. Tambin hay eosinolia en algunos linfomas de clulas B y frecuentemente acompaa al linfoma cutneo de clulas T.1,4

Sndrome hipereosinoflico (SHE) Eosinolia asociada a tumor

Denido originalmente por tres criterios identicados: eosinolia mayor a 1,500/mL por ms de 6 meses; sin causa parasitaria, alrgica u otra identicada, y presencia de signos y sntomas de afeccin a rgano blanco. En la actualidad se considera de mayor importancia la afeccin orgnica considerando este criterio y la eosinolia perifrica signicativa y persistente suciente independientemente del tiempo de evolucin. Es reconocido que el sndrome hipereosinoflico se presenta con un gran espectro de manifestaciones clnicas y que los pacientes presentan caractersticas comunes a otros trastornos mieloproliferativos, incluyendo niveles elevados de vitamina B12, esplenomegalia, anormalidades citogenticas, mielobrosis, anemia y displasia mieloide.3,5,6,11 La clasicacin actual incluye las siguientes variantes: Sndrome hipereosinoflico asociado a alteracin molecular PDGFRA (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ). Variante linfoctica (SHE-L). Hipereosinolia familiar. Asociado a sndrome de Churg-Strauss. Asociado a esofagitis eosinoflica. Es de suma importancia identicar o descartar alguna de las variantes del sndrome hipereosinoflico de las otras causas de eosinofilia perifrica, debido al dao multiorgnico que presenta secundario a la inltracin tisular de eosinlos a rganos vitales, principalmente el corazn, con mal pronstico en caso de progresin al no ser identicado.4-6,8,12 Adems de los ya mencionados, existen otras neoplasias en las que se ha documentado la eosinolia perifrica, entre stas estn: los tumores cervicales no queratinizantes, carcinoma pulmonar de clulas grandes e indiferenciadas, carcinoma escamoso de pulmn, vagina, pene, piel y nasofaringe, adenocarcinoma de estmago, del intestino grueso y del cuerpo uterino y el carcinoma transicional de la vejiga.1,3,4

ENFERMEDADES INMUNOLGICAS Inmunodeciencias

Slo algunas inmunodeficiencias primarias se acompaan de eosinofilia de alto grado, las ms comunes han sido el sndrome de Ommen y el sndrome de hiper IgE.2,4

Enfermedad injerto contra husped

Principalmente la variedad crnica que se presenta despus de un transplante alognico de mdula sea en la forma aguda de la enfermedad es menos comn. En el caso de rechazo agudo de transplante renal o heptico tambin puede encontrarse cierto grado de eosinolia perifrica adems de la tisular.1,4,10

Sndrome de Churg-Strauss
El sndrome de Churg-Strauss es un desorden hipereosinoflico caracterizado por vasculitis de pequeos vasos y eosinolia perifrica asociado a asma, sinusitis e inltrados pulmonares, con afeccin multisistmica (nervios, piel, corazn, riones y tracto gastrointestinal). Si bien, actualmente an no est completamente establecido el mecanismo por el cual se produce este dao, parece ser que la eosinolia perifrica y tisular est asociada al mismo mecanismo patognico mediado por la elevacin de IL-5, la principal citoquina eosinolopoytica; es por esto que, en la actualidad, la neutralizacin de la IL-5 se ha convertido en objeto de estudio, en la bsqueda de un tratamiento con mejor respuesta y menor toxicidad que los tratamientos actuales para el sndrome de Churg-Strauss a base de corticosteroides e inmunomoduladores.4,8,11,12

Leucemia
La eosinolia perifrica es una caracterstica del subtipo M4Eo de la leucemia aguda mieloide, acompaada de alteraciones en el cromosoma 16. La variedad de sndrome hipereosinoflico F/P + es una forma de leucemia eosinoflica. La eosinolia perifrica moderada tambin puede acompaar a la leucemia mieloide crnica, pero es poco comn su presencia en las leucemias agudas linfoblsticas.4,8

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Linfomas
De acuerdo con la literatura, aproximadamente el 15% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin y 5% de

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DESRDENES HIPEREOSINOFLICOS CON DAO RGANO-ESPECFICO

Adems de las ya mencionadas, existen otras enfermedades con eosinolia perifrica que se deben diferenciar del sndrome hipereosinoflico, principalmente por el dao tisular limitado a un solo rgano blanco; algunas de stas son de origen autoinmune:4,11,12

o hipopituitarismo, incluso la eosinolia perifrica persistente puede ser un dato de insuciencia adrenal.2,4

Otras enfermedades que cursan con eosinolia

Otras causas menos frecuentes que se asocian a eosinofilia son: la aterotrombosis primaria o secundaria a procedimientos de embolizacin, la radioterapia, la sarcoidosis, enfermedad inamatoria crnica intestinal; otros desrdenes asociados a inmunodisregulacin pueden asociarse tambin a eosinolia de diferentes grados.1-5

Enfermedades de la piel y tejidos blandos

Se acompaan habitualmente de inltrados eosinoflicos en los sitios de las lesiones, adems de la eosinolia perifrica son comunes en la dermatitis atpica y en la mayora de las dermatitis acompaadas de lesiones bulosas (pngo) o vesculas (dermatitis herpetiforme). Otra enfermedad poco comn es la conocida como NERDS, por sus iniciales en ingls, que se caracteriza por la presencia de ndulos cutneos, eosinolia tisular y perifrica, dolor articular, dermatitis e inamacin.3,4,8,10 El sndrome de Shulman es una fascitis eosinoflica localizada en las extremidades, que se presenta como induracin, inamacin y edema. El hallazgo por laboratorio es la elevacin de eosinlos en sangre perifrica. El sndrome de Wells es la celulitis eosiniflica con lesiones en extremidades que suelen limitarse dejando un inltrado granulomatoso residual y se ha documentado eosinolia perifrica en el 50% de los pacientes.3,4 Paniculitis eosinoflica: caracterizada por gran inltracin eosinoflica al tejido celular subcutneo; comnmente puede estar asociada a procesos infecciosos (toxocariasis y gnatostomiasis), a procesos autoinmunes (poliarteritis nodosa, lupus) u otras causas como mordidas de artrpodos, neoplasias y parotiditis recurrentes.2-4 Angioedema episdico con eosinolia: es poco comn que el angiodema se acompae de eosinolia perifrica, pero esta entidad se acompaa de eosinolia marcada y persistente, urticaria, prurito, ebre, edema, oliguria, elevacin de IgM y leucocitosis y las manifestaciones correlacionan con elevacin cclica de los niveles sricos de IL-5 o FEC-GM.3,4 Enfermedad de Kimura e hiperplasia angiolinfoide con eosinolia: la primera se caracteriza por la presencia de masas subcutneas alrededor de la cabeza y/o cuello en hombres asiticos, mientras que la hiperplasia angiolinfoide se encuentra en todas las razas y las lesiones son ms pequeas y ms superciales; en ambas, la eosinolia moderada suele estar presente.3,4

TRATAMIENTO ACTUAL Y NUEVAS OPCIONES TERAPUTICAS: ANTICUERPOS MONOCLONALES, MEPOLIZUMAB, UN ANTI-IL5

El primer paso para establecer el tratamiento adecuado cuando se conrma la presencia de eosinolia perifrica es establecer la causa especca; as pues, considerando que las principales causas son la parasitaria, alrgica o secundaria a medicamentos, se espera que al desaparecer la causa primaria, la cifra de eosinlos en sangre perifrica disminuya paulatinamente hasta la normalidad. Al descartarse las causas mencionadas y llegar a la conrmacin de un sndrome hipereosinoflico, el tratamiento depender del grado de afeccin orgnica producido por la invasin tisular de los eosinlos, siendo la primera lnea de tratamiento el uso de esteroide para las variedades en que se descarta un problema mieloproliferativo, y en el caso de stos, el uso de imatinib es la terapia ms utilizada hasta la fecha. Para un alto porcentaje de pacientes que no responden a las terapias comunes se reservan otras opciones teraputicas como la hidroxiurea, la vincristina, otros agentes alquilantes como la ciclofosfamida, la citarabina, el interfern alfa y la terapia inmunomoduladora en los que se incluye el alentuzumab, la ciclosporina y los anticuerpos monoclonales (anti-IL5), siendo un ltimo recurso y bajo condiciones especcas el transplante de medula sea.5,6,11,14 Las terapias actuales utilizadas en las enfermedades relacionadas con los eosinlos no son del todo satisfactorias debido al tiempo de respuesta, recadas y sobre todo su toxicidad. La interleucina-5 (IL-5) es una de las principales citoquinas que regula las funciones de los eosinlos,14 incluyendo su proliferacin y movilizacin desde la medula sea hacia la circulacin, su maduracin, activacin, reclutamiento tisular, sobrevida y respuesta aguda a diversos a estmulos; es por esto que la IL-5 se ha convertido en objeto de estudio para el tratamiento de las enfermedades asociadas a los eosinlos.7,9 En un estudio con ratones se conrm que la inhibicin en la produccin de IL-5 produjo la disminucin de eosinolia perifrica en los ratones expuestos a infecciones parasi-

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Enfermedades endocrinolgicas
La prdida de produccin de esteroides endgenos puede causar eosinolia perifrica, esto lo observamos en la enfermedad de Addison, hemorragia de suprarrenales

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Eosinolia perifrica Determinacin de eosinlos (% y cuenta absoluta)

Historia clnica Exploracin fsica: Exploracin cuidadosa y dirigida con atencin especial a lesiones cutneas, tejidos blandos, masas, visceromegalias, linfadenopatas

Cuenta de eosinlos previa Lugares de trabajo y recreacin Historia ocupacional Hbitos alimenticios e higinicos

Antecedentes de alergias personales o familiares Historia familiar: antecedentes de otros miembros de la familia con eosinolia sugiriendo exposicin comn o naturaleza familiar del padecimiento

Historia geogrca: Sitio actual de vivienda, viajes recientes

Interrogar intencionadamente sobre el uso actual de medicamentos incluyendo vitaminas, suplementos alimenticios y preparaciones homeopticas

Estudios iniciales de laboratorio: Evaluacin hematolgica de rutina: BH con diferencial de frmula blanca y cuenta plaquetaria Valoracin morfolgica de frotis de sangre perifrica Estudios de valoracin funcional: PFH, funcin renal, EGO, radiografa de trax Reactantes de fase aguda (PCR) Perl inmunolgico (inmunoglobulinas, incluyendo IgE)

Estudios especiales: Se deben basar en los hallazgos clnicos y en estudios iniciales y slo realizarse en caso de ser necesarios, no rutinarios: Examen de tejidos (biopsias) Recoleccin de uidos (LCR, orina, esputo, secrecin broncoalveolar, heces) Estudios de imagen (USG, TC, RM) de lesiones Aspirado de mdula sea Estudios adicionales especcos para excluir diagnsticos particulares como: mutaciones de cKIT/triptasa para mastocitosis, ANCAs en sospecha de algunas vasculitis, serologas para helmintos

Figura 4. Ruta diagnstica sugerida para el abordaje del paciente con eosinolia.

tarias y algunos alergenos; asimismo, en otros estudios se observ el benecio del uso del anticuerpo monoclonal anti-IL5 en pacientes asmticos con eosinolia perifrica persistente, encontrando disminucin importante en las cifras de eosinlos perifricos; sin embargo, an son estudios de fases iniciales o con poblaciones muy pequeas poco signicativas; actualmente ya se encuentra en estudio el efecto del anti-IL5 en otras enfermedades asociadas a eosinlos, principalmente el sndrome hipereosinoflico.5,6,14 Un estudio realizado por Stein y cols., doble ciego, aleatorizado, demuestra el efecto del mepolizumab en trastornos eosinoflicos y sus benecios

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en comparacin con las terapias actuales a base de esteroide, encontrando una disminucin de la eosinolia perifrica en forma signicativa en 25 pacientes con diferentes trastornos eosinoflicos. Se concluye que el mepolizumab fue efectivo en disminuir la eosinolia en el 92% de los sujetos y se describen como otros hallazgos asociados la disminucin del nivel de clulas CCR3+ (como marcador por citometra de ujo de los eosinlos) y que esta disminucin se mantuvo al menos por 3 meses en el 76% de los pacientes, el efecto de anti-IL5 en estos paciente tambin disminuy el tiempo de uso de esteroides entre el 25-50%.7

Bailn Franco NC y cols. Diagnstico diferencial de la eosinolia perifrica

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Vol. 21, Nm. 2 Mayo-Agosto 2012

CONCLUSIONES
La eosinolia perifrica es el resultado de la estimulacin en la produccin, proliferacin, movilizacin y activacin de estas clulas debida a diversas etiologas, que van desde procesos infecciosos, inmunolgicos, alrgicos y hasta enfermedades mieloproliferativas, pasando por el sndrome hipereosinoflico. Si bien es sabido que las causas infecciosas y alrgicas son las ms comunes y sin complicaciones severas en pacientes inmunocompetentes, cuando se trata del sndrome hipereosinoflico es preciso contar con un tratamiento ecaz que disminuya o limite el dao tisular causado por inltracin eosinoflica a rganos vitales; es importante, por esto, establecer una adecuada ruta diagnstica e iniciar el tratamiento indicado. En la actualidad se estn desarrollando nuevas alternativas al tratamiento clsico a base de esteroides, como el mepolizumab, un inhibidor de la IL-5, el cual hasta el momento ha demostrado menor toxicidad y mejores resultados a largo plazo.
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