ARTRITIS REUMATOIDE (AR) Definicin Enfermedad inflamatoria crnica articular y extra-articular, de etiologa desconocida, que afecta al menos, dos

veces ms a mujeres que a hombres. La AR tiene una incidencia anual de 0.1-02 /1000 en hombres y 0.2-0.4 / 1000 en mujeres. Una prevalencia de 0.5-1% se reporta en diferentes poblaciones mundiales La poblacin en Chile es de 15.766.000 habitantes (censo 2003), para una prevalencia de AR estimada en 0,8% y con una relacin mujer/ hombre de 8: 1, tenemos aproximadamente 400.000 mujeres mayores de 20 aos con AR y 51.000 hombres mayores de 20 aos con AR. La edad de inicio es cualquiera pero es ms frecuente entre los 40-50 aos, si se inicia en menores de 16 aos se habla de artritis reumatoide juvenil. Factores hormonales y reproductivos contribuyen a la susceptibilidad de AR, pero no existen factores nicos ambientales que muestren una clara asociacin con la enfermedad. Etiopatogenia La membrana sinovial en pacientes con AR se caracteriza por hiperplasia, aumento de la vascularizacin y un infiltrado de clulas inflamatorias, principalmente clulas T CD4+, las cuales son el principal orquestador de la respuesta inmune y adems una combinacin de procesos como: Activacin linfocitos CD4 Produccin citoquinas: IL2, IL6, TNF Activacin linfocitos B: FR (amplifica la respuesta inflamatoria) Inflamacin La influencia gentica se sugiere por el aumento de la concordancia en gemelos monocigotos comparados con los dicigticos, las molculas HLA tienen una importante contribucin en el riesgo gentico Estudios genticos en AR est fuertemente ligada a antgenos HLADRB1*0404 y DRB1*0401 del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. La principal funcin de HLA de clase II, es presentar los pptidos antignicos a las clulas T CD4+, lo cual sugiere que la AR es causada por un antgeno artritognico desconocido, el cual puede ser exgeno (protenas virales) o protenas endgenas. Recientemente un nmero posible de antgenos endgenas incluye una glicoprteina 39 del cartlago humano, protina citrulinada. Clulas T CD4+ activadas estimulan monocitos, macrfagos y fibroblastos sinoviales, stas producen IL1, IL-6, TNF- y secretan metaloproteinasas de la matrix a travs de seales de superficie celular por medio de CD69 y CD11, tambin liberan mediadores solubles como interferon - e IL17. LT CD4+ estimulan a las clulas B a travs de clulas de contacto de superficie (integrinas 12, CD154 (ligando CD40), y CD28), para que produzcan inmunoglobulinas, incluido los factores reumatoideos(FRs). El rol patognico del FR es desconocido,

pero puede estar involucrado en la activacin del complemento a travs de complejos inmunes. LT CD4+ expresan ligandos osteoprotegerinas que estimulan la osteoclastognesis. Se produce una estimulacin de la angiognesis, lo cual explica el aumento de la vascularizacin encontrada en la sinovial. Las clulas endoteliales en la sinovial estn activadas y expresan molculas de adhesin que promueven el reclutamiento de clulas inflamatorias en la articulacin Dao articular en AR es mediado por varios mecanismos, la precoz erosin del cartlago y del hueso se asocia con la formacin del pannus inflamatorio proliferativo, la presencia de macrfagos activados y fibroblastos sinoviales expresan metaloproteinasas y catepsinas de la matrix. La IL-1 y el TNF- estimulan la expresin de molculas de adhesin sobre las clulas endoteliales y aumentan el reclutamiento de neutrfilos en las articulaciones, stos liberan elastasas y proteasas las cuales degradan los proteoglicanos del cartlago, favoreciendo la precipitacin de los complejos inmunes y exponiendo los condrocitos. Metaloproteinasas de la matrix (estromelisina y colagenasas) son las enzimas que degradan la matrix del tejido conectivo y se piensa que seran los principales mediadores del dao articular en AR. (ver esquema)

Diagnstico

Es eminentemente clnico, generalmente su comienzo es insidioso, tiene manifestaciones articulares y extra-articulares. En el compromiso articular es necesario objetivar la artritis por un mdico, lo cual se aprecia por aumento de volumen blando y/o dolor a la presin articular, que se puede asociar a derrame articular, con limitacin funcional. En 60% de los casos el inicio es poliarticular, simtrica y aditiva. Las articulaciones ms frecuentemente afectadas son entre las pequeas (MTC-F, IFP, MTT-F, IFP de pies) y las grandes (rodillas. tobillos, codos, hombros, caderas) Se asocia a rigidez de reposo mayor a una hora, lo que la diferencia de la osteoartritis en la cual la rigidez es de ms corta duracin. Puede haber compromiso periarticular como tenosinovitis de flexores y extensores de las manos dando dedos en gatillo, sindrome de tnel carpiano. Las manifestaciones extra-articulares son variadas: ndulos reumatoideos 20-50% sndrome de sicca o Sjgren 30-40% oculares: epiescleritis y uveitis cardiacas: pericarditis y miocarditis pulmonares: neumonitis, pleuritis c/ o s/derrame, ndulos, alveolitis fibrosante vasculares: vasculitis leucocitoclstica, crioglobulinemia, Raynaud neurolgicas: mononeuritis mltiple, sndrome del tnel carpiano hematolgicas: sndrome de Felty Es importante reconocer las manifestaciones extra-articulares , ya que su presencia le confiere gravedad y empeora el pronstico de la artritis reumatoide. Laboratorio No existe ningn examen que por s slo nos d el diagnstico. Factor reumatoideo: en 20-30% de los pacientes no presentan factor reumatoideo positivo, lo que enfatiza que el diagnstico es clnico. No tiene valor en el seguimiento ya que hay un amplia variabilidad en los pacientes. Un pequeo porcentaje de pacientes FR(-) se pueden convertir a seropositivos (FR+). Hemograma; lo ms caracterstico es la presencia de anemia normoctica, normocrmica. VHS/PCR estn moderadamente elevados, y en general se correlacionan con el grado de inflamacin. Estudio de lquido articular: no se requiere en forma rutinaria, slo en casos de descartar otras causas de artritis (sptica o cristales) Estudio imagenolgico Ningn examen es especfico de la AR, pero el estudio radiolgico nos sirve para evaluar el dao, extensin, progresin y respuesta a la terapia. La Rx de manos / pies muestran en forma ms precoz el compromiso articular. Las lesiones dependen del tiempo de evolucin y de la precocidad de la instauracin de la terapia modificadora de la enfermedad, y son: osteopenia periarticular, aumento de partes blandas, disminucin del espacio articular, erosiones seas subcondrales, subluxaciones y desviaciones, anquilosis sea. -

En los ltimos aos otras tcnicas como la ecotomografia articular y la RNM articular son tiles para evaluar el dao precoz. La cintigrafa sea tiene su indicacin en AR precoz para objetivar inflamacin en casos dudosos de compromiso articular.

Tratamiento El objetivo del tratamiento es prevenir o controlar la progresin del dao articular, evitar la prdida de la capacidad funcional y aliviar el dolor. Debe iniciarse tan pronto como la enfermedad se diagnostica. a) Anti-inflamatorios; slo se usan como terapia inicial mientras se confirma el diagnstico y luego para el manejo del dolor. La mayora de los estudios demuestran que no hay diferencias en la eficacia entre los distintos AINES. b) Corticoides; todos los pacientes con AR sintomtica pese a usar DMARs deberan tratarse con AINEs y/o corticoides, como terapia puente mientras las drogas modificadoras de la enfermedad (DMARs) ejercen su efecto. Se usan en dosis bajas (prednisona 10 mg/da o sus equivalentes), no se recomienda como monoterapia. Lo ideal es utilizarlos por periodos no mayores de un ao, pero los pacientes al sentir alivio sintomtico y mejorar la capacidad funcional requieren tratamientos ms prolongados. c) Drogas modificadoras de la enfermedad (DMARs); el xito de la terapia est en la precocidad de la instauracin. An est en evaluacin el mejor esquema de terapia, el cual puede ser con una droga o combinada. c.1) Se considera el metotrexato como la droga de primera lnea, por su favorable eficacia y baja toxicidad, bajo costo, y es actualmente el patrn de comparacin para todos los DMARs. Dosis inicial: 7,5-10 mg/semanal, se puede aumentar hasta 25 mg/semana. Efecto comienza 1-2 meses post administracin. Reacciones adversas ms frecuentes son : naseas, vmitos, diarrea, anemia macrocitica, alopecia, mielosupresin reversible, teratogenicidad, reacciones de hipersensibilidad pulmonar, fibrosis heptica y cirrosis. La elevacin de enzimas hepticas es el evento adverso ms frecuente; si se elevan 2-3 veces su valor normal se reduce la dosis, al elevarse ms de 3 veces el valor normal se discontinua el medicamento, si persistiera la alza enzimtica, realizar biopsia heptica. Puede re-instaurarse la terapia una vez normalizado los valores pero con gran precaucin. Monitorizar la terapia con Hemograma completo, transaminasas, inicialmente mensual y luego cada 3-4 meses (el primer ao) y luego cada 6 meses. c.2) Antimalricos (cloroquina o hidroxicloroquina): su mayor indicacin est en AR de baja actividad (menos de 6 articulaciones inflamadas, FR negativo, no erosivas), su inicio de accin es lento (3-6 meses), pero no han demostrado enlentecimiento radiolgico de AR. Debe realizarse monitoreo oftalmolgico semestral. c.3) Sulfasalazina: ha demostrado que retarda la progresin radiolgica, su accin comienza entre 1-4 meses post administracin, bien tolerada, eventos adversos reversibles y benignos.

Monitoreo con Hemograma, funcin heptica, mensualmente los primeros tres meses, luego cada tres meses. c.4) Leflunomida; disminuye la progresin radiolgica, efecto comienza entre 1-3 meses, los eventos adversos son, elevacin de enzimas hepticas, diarrea, alopecia, rash cutneo, raros casos de pancitopenia.

c.5) AGENTES BIOLGICOS EN AR. c.5.i) Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimrico, neutraliza la actividad biolgica del factor de necrosis tumoral alfa. Dosis de 3mg / Kg / ev inicial, repetir a las 2-6 semana y luego cada 8 semanas. Se usa combinado con metotrexato. c.5ii) Adalimumab: anticuerpo humanizado que se une al TNF , se usa por va subcutnea en dosis de 40 mg cada 2 semanas, slo o combinado con metotrexato. c.5.iii) Etanercept: protena de fusin recombinante del receptor soluble del TNF , se usa va subcutnea en dosis de 25 mg c/2 semanas o 50 mg/semanal. Dado que la remisin completa de la AR no es frecuente, an con DMARs, ha emergido la terapia combinada, su uso puede ser de la siguiente formas: MTX + cloroquina (evidencia 1) MTX + ciclosporina (evidencia 1) MTX + azatioprina (evidencia 2) Sulfasalazina + hidroxicloroquina (evidencia 1) MTX + hidroxicloroquina (evidencia 2) En medicina basada en la evidencia se ha demostrado que: - El MTX es mejor que azatioprina (evidencia 1) - MTX tiene similar eficacia que etanercept, leflunomida y la sulfasalazina (evidencia 1), comparado con infliximab (evidencia 2). - La sulfasalazina es ms eficaz que la hidroxicloroquina (evidencia 1) y la cloroquina es similar en eficacia a la ciclosporina, azatioprina (evidencia 2) Para evaluar la eficacia de las distintas terapias debe realizarse en periodos mayores o iguales a 3 meses de iniciado el medicamento. Criterios de derivacin 1.- Al inicio de la enfermedad; para corroborar el diagnstico y delinear la terapia a seguir. 2.- En caso de duda diagnstica 3.- Embarazo 4.- Si presentan signos de toxicidad con la terapia, en atencin primaria debe realizarse los controles rutinarios cada 3-4 meses, solicitando exmenes segn lo ya expuesto. 5.- No respuesta a la terapia 6.- Pacientes con terapia combinada 7.- Si presenta compromiso extra-articular

Criterios de hospitalizacin Compromiso extra-articular, sistmico, pulmonar, cardiaco, neurolgico, etc. Contrarreferencia La contrarreferencia sera pertinente en casos de pacientes con AR estables, inactivas, y de la disponibilidad de los medicamentos a nivel primario. Bibliografa 1.- Clinical practice guideline for the management of rheumatoid arthritis. GUIPCAR group. Society of Rheumatology; 2001.170p National Guideline Clearing House 2.- Guas de tratamiento de la Artritis Reumatoidea de la Sociedad Chilena de Reumatologa. Revista Chilena Reumatologa Reumatologa 2004; 20(3) 3.- Moderate-term, low dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Criswell LA, Robinson VA, Saag KKS, Sems KM et cols Cochrane Library, Issue 4, 2005 4.- Sulfasalazine for treating rheumatoid arthritis Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea BJ et cols. Cochrane Lybrary, Issue 4, 2005 5.- Methotrexate for treat rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews 1998, Issue 2. Art N DOI:1C.1002/14651858.