BLOK HEMATOME

SKENARIO II THALASSEMIA








KELOMPOK A-11
Ketua : Aisyah Khalda 1102011016
Sekertaris : Annisa Nurul Azizah 1102011036
Anggota : Ajeng Astriani Nur Kannia 1102010012
Arie Suseno 1102010032
Lalu Reza Aldira Akbar 1102010147
Afnan Fadiyah 1102011012
Ayu Nujma Paradis 1102011054
Danita Dwi Maryana 1102011070
Fadhlan Hakiki 1102011092
Farida Fidyaningrum 1102011099
Fakultas Kedokteran- Universitas YARSI
2012-2013


LEKAS LELAH DAN PERUT MEMBUNCIT
Seorang anak laki-laki umur 5tahun dibawa orangtuanya ke suatu rumahsakit dengan
keluhan pucat,lekas lemah dan lelah,sesak nafas,dan perut terlihat membuncit.pertumbuhan
badannya agak terlambat bila dibandingkan dengan saudara kandungnya.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan kulit pucat,konjungtiva pucat,sclera ikterik,dan
splenomegali schufner II.pada pemeriksaan laboratorium didapatkan kadar hemoglobin(Hb)
9g/dL,hematokrit 47vol%,jumlah eritrosit 6,75x10/mikroliter,jumlah leukosit 8.000/mikroliter
dan jumlah trombosit 160.000/mikroliter.MCV69fL,MCH13pg,MCHC19%.pada pemeriksaan
sediaan hapus darah tepi didapatkan eritrosit mikrositik
hipokrom,anisopoikilositosis,seltarget,dan fragmentosit.retikulosit 4% dan pada pewarnaan
supravital didapatkan inclusion bodies(+).Dokter menganjurkan pemeriksaan elektroforesis Hb

















SASARAN BELAJAR
L1.1 Memahami dan menjelaskan Globin
1.1 Definisi
1.2 Klasifikasi
1.3 Biosintesis

L1.2 Memahami dan Menjelaskan Thalassemia

2.1 Definisi
2.2 Klasifikasi dan Epidemiologi
2.3 Etiologi
2.4 Patofisiologi
2.5 Manifestasi klinik
2.6 Pemeriksaan fisik dan Pemeriksaan Penunjang
2.7 Diagnosis dan Diagnosis Banding
2.8 Penatalaksanaan
2.9 Komplikasi
2.10Pencegahan
2.11Prognosis














1.Memahami dan menjelaskan globin
1.1 definisi1.2 klasifikasi
Hemoglobin adalah pigmen merah yang membawa oksigen dalam sel darah merah yang di bentuk oleh
eritrosit yang berkembang dalam sumsum tulang.
Fungsi Hb sebagai alat transport oksigen :
a. Berhubungan dengan respirasi\
b. Berhubungan dengan nutrisi (makanan)
c. Berhubungan dengan ekskresi
d. Berhubungan dengan regulasi

Jenis Jenis Hemoglobin
Pada orang dewasa:
- HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (
2

2
)
- HbA
2
(2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (o
2

2
)

Pada fetus:
- HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (o
2

2
)
- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan
G
gamma (o
2
G

2
) juga
alfa dan
A
gamma (o
2
A

2
), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam
amino di posisi 136 yaitu glisin pada
G
dan alanin pada
A


Pada embrio:
- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (
2

2
)
- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (o
2

2
)
- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (
2

2
), sebelum minggu ke
8 intrauterin
- Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke
rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai
beta dan rantai delta saat kelahiran
Hemoglobin (Hb) tersusun atas heme yang merupakan cincin porfirin dalam ikatan dengan
Fe dan globulin yang merupakan protein pendukung. Satu molekul hemoglobin mengandung
4 sub-unit. Masing-masing sub-unit tersusun atas satu molekul globin dan satu molekul
heme.

Globulin terdiri atas 2 pasang rantai polipeptida, yaitu sepasang rantai dan sepasang rantai
non alpha (,,). Kombinasi rantai polipeptida tersebut akan menentukan jenis hemoglobin.
Hb A1(22) merupakan lebih dari 96 % Hb total, Hb F (22) kurang dari 2% dan Hb A2
(22) kurang dari 3%.
Sejak masa embrio, janin, anak hingga dewasa, sel darah merah memiliki 6 hemoglobin,
antara lain :
- Hemoglobin embrional (Hb Gower1, Hb Gower2, Hb Portland)
- Hemoglobin fetal (Hb-F)
- Hemoglobin dewasa (Hb-A1, Hb-A2)
Hemoglobin embrional :
Selama masa gestasi 2 minggu pertama, eritoblas primitif dalam yolc sack membentuk
rantai globin epsilon () dan zeta (Z) yang membentuk Hb primitif yaitu Hb Gower1 (Z22).
Selanjutnya mulailah sintesis rantai menggantikan rantai Z dan rantai menggantikan rantai
sehingga membentuk Hb Gower2, Hb Portland. Pada masa gestasi 4-8 minggu yang ditemukan
adalah Hb Gower 1 dan Hb Gower 2 dan menghilang pada masa gestasi 3 bulan.
Hemoglobin Fetal
Migrasi sel pruripoten stem sel dari yolc sack ke hati diikuti sintesi Hb fetal yang
merupakan awal sintesis rantai Hb . Setelah masa gestasi 8 minggu, muncul Hb-F yang paling
dominan dan setelah janin berusia 6 bulan merupakan 90% Hb terdiri dari Hb-F dan kemudian
menurun menjelang kelahiran, setelah bayi lahir dan setelah usia 6-12 bulan, HbF tetap ada tapi
hanya ditemukan sedikit.
Hemoglobin Dewasa
Pada masa embrio, telah dideteksi HbA karena telah terjadi proses perubahan sintesis rantai
menjadi rantai dan selanjutnya globin meningkat dan pada masa gestasi 6 bulan ditemukan
HbA 5-10% dan waktu lahir 30%. Menginjak usia 6-12 bulan Hb sudah memperlihatkan
gambaran Hb dewasa yaitu HbA1 dan HbA2 dan sedikit HbF



Lokus
Genotip / / / /

Polipetida
yang terbentuk


Hb yang

terbentuk 22 22 22
(HbA1) (HbF) (HbA2)
Sintesis
Rantai polipeptida tersusun atas 141 asam amino, sedangkan rantai non tersusun atas 146
asam amino. Sintesis rantai disandi oleh gen 1 dan gen 2 di kromosom 16, sedangkan
gen yang mensintesis rantai , rantai dan rantai terletak di kromosom 11.










Sintesis Hb
Sintesis Hb diawali dengan ikatan suksinil ko-A yang dibentuk dari siklus Krebs dengan glisin
untuk membentuk molekul pirol. Kemudian, empat molekul pirol akan bergabung untuk
membentuk protoporfirin IX, yang kemudian bergabung dengan besi untuk membentuk molekul
Heme. Akhirnya, setiap molekul Heme bergabung dengan rantai polipeptida panjang yang
disebut globin, yang disintesis ribosom, membentuk suatu subunit Hb yang disebut rantai
Hemoglobin. Empat dari molekul ini selanjutnya akan berikatan satu sama lain untuk
membentuk suatu molekul hemoglobin yang lengkap. Berikut ini adalah gambaran sintesis Heme
secara lengkap.

















kontrol genetik sintesis Hb
Rantai alpha dibentuk oleh gen yang terletak dalam kromosom 16 , mengandung
141 asam amino, demikian pula dengan rantai zetta dan epsilon.Rantai betta dibentuk
oleh gen yang terletak dalam kromosom 11, mengandung 146 asam amino.Rantai Z
juga dibentuk oleh gen yang terletak dalam kromosom yang sama. Rantai gamma dan
delta mempunyai jumlah asam amino seperti rantai beta yakni 146 asam amino yang
pembentukkannya diatur oleh gennya masing masing dalam kromosom 11.
Pada perkembangan embrional dikenal 2 jenis rantai alpha : rantai z yang
primitif, kemudian diganti oleh rantai alpha pada kehamilan 8 minggu yang terus
berlangsung selama dalam kandungan dan kehidupan dewasa . Pada kelainan
talasemia alpha yang berat ( homozigot ) pembuatan rantai Z bisa berlangsung terus
dalam kandungan normal ; rantai Z ini kemudian bergabung dengan rantai gama ,
membentuk hemoglobin portland.
Sintesa globin
Chromosome 11 (|- cluster) :
Urutannya c-
G
-
A
- |-o-|
Chromosome 16 (o-cluster):
Urutannya
2
-
1
-o
2
-o
1
-o
2
-o
1
-u
Perubahan hemoglobin pada manusia :
Human Hemoglobins
Embryonic
Fetal
hemoglobin
Adult
hemoglobins
gower 1-
zeta(2), epsilon(2)
gower 2- alpha(2),
epsilon (2)
Portland- zeta(2),
gamma (2)
hemoglobin F-
alpha(2), gamma(2)
hemoglobin A-
alpha(2), beta(2)
hemoglobin A2-
alpha(2), delta(2)


Hb Gower 1 = ,2c2 (zeta 2 epsilon 2)
Hb Gower 2 = o2c2(alfa 2 epsilon 2)
Hb Portland = ,22 (zeta 2 gamma 2)
Hb Fetal (HbF) = o22 (alfa 2 gamma 2)
ex:thalassemia beta dmn rntai beta tdk terbentuk,kmpensasi dibentuk rantai
gamma yg ganti untuk berikatan dgn alfa yg berlebih
Hb Adult (HbA) = o2|2(alfa 2 beta 2)
Hb Adult minor (HbA2) = o2o2 (alfa 2 delta 2)

Perkembangan sintesa globin


Pengertian Hemoglobinopati, Hemoglobinopati Struktural dan Thalassemia
50
30
10
6 18 30 6 18 30 42
prenatal age (wks)
% of total
globin
synthesis
birth
postnatal age (wks)
Thalassemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke
dalam kelompok hemoglobinopati, yaitu kelainan yang disebabkan oleh gangguan
sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin.
Mutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:

- Perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin
tertentu diluar alfa dan beta, disebut hemoglobinopati structural, atau
- Perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau penurunan kemampuan
produksi rantai globin alfa atau beta, disebut thalassemia.

Hemoglobinopati yang ditemukan secara klinis, disebabkan oleh mutasi gen globin o
atau . Sedangkan, mutasi berat gen globin dapat menyebabkan kematian pada
awal gestasi.
Hemoglobinopati Struktural
Pada hemoglobinopati structural, salah satu asam amino yang lazim pada rantai
globin(alfa dan beta) digantikan oleh asam amino lainnya, sehingga menyebabkan
produksi rantai globin tidak efektif yang mengakibatkan terjadinya anemia.
- Sindrom sickle cell
a. HbS:yaitu adenine (A) diganti oleh thymine (T) sehingga setelah
translasiseharusnya asam amino valin pada posisi ke -6 gen globin beta
digantikan oleh asam amino glutamate,sehingga timbul anemia sickle cell.
b. Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin thalassemik: Hb SC, Hb
SD, Hb SE, Hb S-thalassemia-o, Hb S-thalassemia-
- Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah: contohnya adalah Hb
Yakima, ditemukan secara sporadic dengan gejala klinis berupa polisitemia.
- Hemoglobin tidak stabil: contohnya Hb K ln, terjadi akibat mutasi gen yang
mengubah rangkaian asam amino pada daerah yang penting untuk solubilitas atau
pengikatan heme. Hb varian ini dijumpai secara sporadic.
Bentuk Hemoglobinopati struktur Lainnya
-Varian hemoglobin thalassemik: hemoglobin yang abnormal secara struktur
(hemoglobin struktural), dikaitkan dengan fenotip thalassemia, yang diwariskan
bersama-sama (coinherited)
-Varian rantai globin yang dikaitkan dengan fenotip thalassemia-
+
:
a. HbC asam amino glutamate digantikan oleh asam amino lysine pada posisi
6 rantai globin . Mutasi ini dijumpai di Afrika.
b. HbD-Punjab asam amino glutamate digantikan oleh asam amino glisin
pada posisi 121 rantai globin .
c. HbE asam amino glutamate digantikan oleh asam amino lysine pada posisi
26 rantai globin . Mutasi ini banyak dijumpai di Asia Tenggara.
d. Hb Lepore ()
0
varian hemoglobin yang diproduksi oleh gen fusi aa,
akibat delesi bagian 3 gen dan bagian 5 gen . Gen fusi ini mengkode
rantai fusi varian yang jauh lebih sedikit diproduksi dibandingkan dengan
rantai normal. Dijumpai dengan frekuensi rendah pada populasi Italia,
Yunani dan Afro-amerikan dan Afro-Inggris.
-Varian rantai globin o yang dikaitkan dengan fenotip thalassemia-o
+
:
a. Hb Constant Spring disebabkan oleh mutasi pada codon stop gen o
2
yang
selanjutnya menyebabkan penambahan 32 asam amino pada rantai o2.
Frekuensi di Thailand 1-8%.
- Hemoglobin persisten herediter (Hereditary persistent of fetal hemoglobin =
HPFH): kadar HbF tetap tinggi sampai dewasa
- Hemoglobinopati didapat (acquired): Methemoglobin akibat terpajan bahan
toksik, sulfhemoglobin akibat terpajan bahan toksik, karboksihemoglobin, HbH
pada eritroleukemia, HbF yang meningkat pada keadaan stress eritroid dan
dysplasia sumsum tulang.

Mengetahui dan memahami thalasemia
2.1 Definisi + klasifikasi
Thalassemia kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari
kedua orangtua kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum
terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida
hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia dan
thalassemia . Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi
thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia
Thalassemia perubahan kecepatan sintesis/produksi rantai globin tertentu atau
suatu kelainan genetik yang beraneka ragam ditandai oleh penurunan sintesis rantai
dan

Klasifikasi Thalassemia:

a) Thalassemia alfa (o) :(melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)
Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat
jumlah HbF(22) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran, kadar HbF
akan menurun dan setelah 6 bulan, kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa.
Selanjutnya pada masa tersebut akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(22) dan HbA2
(22).

Pada kasus thalassemia , akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan
produksi rantai globin (memiliki 4 lokus genetik) menurun, yang menyebabkan adanya
kelebihan rantai globin pada orang dewasa dan kelebihan rantai pada newborn. Derajat
thalassemia berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang
termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi).
Thalassemia dibedakan menjadi :




terjadi penurunan sintesis rantai alfa (
+
) atau tidak diproduksi sama sekali (
o
)
Bentuk
Thalassemia o
Genotip Fenotip
Thalassemia-2-o
trait (silent
carrier)
biasanya diwarisi
dari salah satu
kedua orang
tuanya
-o / oo Asimptomatik/tidak ada
gejala
Thalassemia-1-o
trait (2 gen
delesi)
Homozigot
Heterozigot


-o / -o
oo / --
Menyerupai thalassemia
minor
HbH disease (3
gen delesi)
-- / -o menyerupai thalassemia
intermedia
Hydrops Fetalis
(Hb Barts) 4
gen delesi
-- / -- Meninggal dalam in
utero (tinggi di asia
tenggara)
Tabel 1. Klasifikasi Klinis dan Genetik Thalassemia o

a. Thalassemia-2--trait (-/)
Pada penderita ini hanya dijumpai delesi satu rantai (-), yang diwarisi dari salah
satu orang tuanya. Sedangkan rantai- lainnya yang lengkap (), diwarisi dari
pasangan orang tuanya dengan rantai- normal.
Penderita kelainan ini merupakan pembawa sifat yang fenotipnya tidak memberikan
gejala dan tanda (as asymptomatic, silent carrier state).Kelainan ini ditemukan pada
15-20% populasi keturunan afrika.
b. Thalassemia-1--trait (-/- atau /--)
Pada penderita ini ditemukan delesi dua loki. Delesi ini dapat berbentuk homozigot (-
-/) atau heterozigot (-/-). Fenotip thalassemia-1--trait menyerupai fenotip
thalassemia minor.dijumpai anemia ringan dgn mikrositosis,MCV 60-75 fl,HbH
meningkat tetapi tdk bs dideteksi dgn elektroforesis Hb

C. Hemoglobin H disease (--/)
Pada penderita ditemukan delesi tiga loki, berbentuk heterozigot ganda untuk
thalassemia-2- dan thalassemia-1- (--/-). Pada fetus terjadi akumulasi beberapa
rantai- yang tidak ada pasangannya (unpaired -chains). Sedangkan pada orang
dewasa membentuk tetrameter 4 yang disebut HbH. HbH membentuk sejumlah kecil
inklusi bodies di dalam eritroblast sehingga mudah dihancurkan.tetapi tidak
berpresipitasi dalam eritrosit yang beredar. Bentuk kelainan ini disebut HbH
disease.Fenotip HbH disease berupa thalassemia intermedia, ditandai dengan
anemia hemolitik sedang-berat (Hb 8-9 g/dl) , namun dengan inefektivitas
eritropoiesis yang lebih ringan.
bersifat hipokromik mikrositter MCV 60-70 fldisertai dgn basophilic stippling,dan
retikulositosis

D. Hydrops fetalis dengan Hb barts (--/--)
Pada fetus ditemukan delesi 4 loki. Pada keadaan embrional ini sama sekali tidak
diproduksi rantai globin- sm sekali.Akibatnya, produksi rantai globin- berlebihan
dan membentuk tetramer globin , yang disebut Hb barts (4). 4 ini memiliki
afinitas oksigen yang sangat tinggi.dan ckup stabil dlm drah sehingga tdk terjadi
hemolisis massif.tetapi afinitas Hb barts terhadap O2 terlalu tinggi hingga
mengganggu perfusi Akibatnya, oksigen tidak ada yang mencapai jaringan fetus,
sehingga terjadi hifoksia jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongestif,
dan meninggal dalam uterus..dalam janin fungsi Hb masi ditunjang oleh HbF dan Hb
glower

Thalassemia :
terjadi penurunan sintesis rantai beta

) atau tidak diproduksi sama sekali

)

a. Thalassemia- Mayor
Merupakan thalassemia bentuk homozigot dari thalassemia beta yang disertai anemia
berat, bentuk homozigot yang tergantung pada transfusi darah.
Gambaran kliniknya yaitu:
1) Yang mendapat tranfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat pemberian
hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia menurun sehingga anak tumbuh
normal sampai dekade 4-5. Setelah itu timbul gejala iron overload dan penderita
meninggal karena diabetes melitus atau sirosis hati
2) Yang tidak mendapat transfusi baik, maka timbuk gejala khas Cooleys anemia :
- Gejala mulai timbul saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemia, kurus,
hepatosplenomegali, dan ikterus ringan
- Gangguan pada tulang : thalassemia face
- Rontgen tulang tengkorak : hair on end appearance
- Gangguan pertumbuhan
- Gejala iron overload (pigmentasi kuliat, diabetes melitus, sirosis hati, atau gonadal
failure)
Gambaran Hematologik Thalassemia mayor
1.darah tepi terdiri dari
-anemia berat,Hb dapat 3-9 g/dl sehingga terus menerus memerlukan transfuse darah
-apus darah tepi :eritrosit hipokromik mikrositter ,dijumpai sel target,normoblast,polikromasia
-retikulositosis

2.sum sum tulang
-hiperplasia eritroid dan cadangan besi meningkat
-red cell survival memendek

3.elektroforesis Hb terdiri atas
-HbF meningkat 10-98%
-HbA bs pd beta + atau beta0
-HbA2 bs bervariasi bisa rendah,normal,atau meningkat

b. Thalassemia- intermedia
Thassemia- adalah penderita thalassemia yang dapat mempertahankan
hemoglobin minimun 7 g% atau lebih tanpa mendapat transfusi. Ketidak
seimbangan antara sintesis rantai dan berada di antara thalassemia minor dan
mayor, sehingga fenotip klinik menyerupai gambaran di antara fenotip thalassemia
mayor yang sangat bergantung transfusi darah dan thalassemia minor yang
asimtomatik

c. Thalassemia- minor/trait
Adanya satu gen normal pada individu heterozigot memungkinkan sintesis rantai
-globin yang memadai, sehingga penderita biasanya asimtomatik. Bentuk ini lebih
umum terjadi daripada thalassemia mayor dan mengenai kelompok etnik yang sama.
Apus darah tepi biasanya memperlihatkan beberapa abnormalitas minor, termasuk
hipokromia, mikrositosis, basophilic stippling, dan sel target.Tanda khas pada
elektroforesis hemoglobin adalah peningkatan HbA
2
, yang dapat merupakan 4-8%
dari hemoglobin total.Pengenalan ciri -thalassemia penting untuk konseling genetik
dan karena dapat menyerupai anemia mikrositik hipokromik akibat defisiensi
besi.Gejalanya dapat berupa tidak ada nafsu makan, sukar tidur, lesu, dan infeksi
berulang.

Epidemiologi
Jenis thalassemia Peta sebaran
Thalassemia-
Populasi Mediteranian, Timur Tengah, India,
Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina
(jarang), Afrika (kecuali, Liberia dan Afrika
Utara Sporadik,varian beta+ byk di siprus dan
yunani,sedangkan beta0 di asia tenggara
Thalassemia-
Terentang dari Afrika ke Mediteranian, Timur
Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Barts
hydrops syndrome dan HbH desease, sebagian
besar terbatas di populasi Asia Tenggara dan
Mediteranian

2.3 Etiologi
Thalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam
amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah
merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut
hemoglobin.Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa
dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom
yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak
normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang
menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa-
thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-
thalassemia.

genotip dan fenotip
- thalassemia alfa
BENTUK GENOTIP FENOTIP
Thalassemia-2- trait (- / ) Asimtomatik
Thalassemia-1- trait
menyerupai thalassemia-
minor
- Thalassemia-2
a
-
homozigot
(- / -)
- Thalassemia-1
a
-
heterozigot
( / --)
Hemoglobin H disease (-- / -) thalassemia intermedia
Hydrops fetalis dengan Hb Barts (-- / --) Hydrops fetalis meninggal in
utero

- Thalassemia beta
Bentuk thalassemia- Genotip Fenotip
Thalassemia-
0
(-zero-
thalassemia)
Thalassemia homozigot
(
0

0
)
Bervariasi (ringan s/d
berat)
Thalassemia-
+
(-plus-
thalassemia)
Mutasi gen bervariasi
heterozigot
Bervariasi (ringan s/d
berat)
Thalassemia-
0
dan
Thalassemia-
+

Heterozigot ganda:
a. 2
0
berbeda atau 2

+
berbeda
b. Atau
0

+






2.4 patofisiologi
- thalassemia-
Pada thalassemia- terdapat dua kemungkinan yang mungkin dapat
terjadi, yaitu penurunan produksi rantai , atau terjadi produksi berlebihan rantai
. Rantai yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin
lainnya.\, akan berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum
tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan
menimbulkan gangguan pematangan prekursor eritroid dan eritropoiesis yang
tidak efektif, sehingga umur eritrosit menjadi pendek. akibatnya timbul anemia.
anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi eritroid
yang terus menerus (intens) dalam sumsum tulang yang inefektif,retikulosit pun
dikeluarkan sbgai kmpensasi tbuh sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal
in kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan
pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi
(exacerbated) dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung
(shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya
splenomegali. Pada limpa yang membesar makin banyak, sel darah merah
abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit.
Hiperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan
besi. Transfusi yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi. Hal ini
akan menyebabkan penimbunan besi yang progesif di jaringan berbagai organ,
yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian.
Secara ringkas berikut merupakan hal yang terjadi pada patofisiologi thalassemia beta dan
manifestasinya:
1. Mutasi primer terhadap produksi globin : sintesis globin yang tidak seimbang.
2. Rantai globin yang berlebihan terhadap metabolisme dan ketahanan hidup eritrosit : anemia.
3. Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ : produksi eritropoetin dan ekspansi sumsum tulang,
deformitas skeletal, gangguan metabolisme, dan perubahan adaptif fungsi kardiovaskular.
4. Metabolisme besi yang abnormal : muatan besi berlebih mengakibatkan kerusakan jaringan
hati, endokrin, miokardium, dan kulit.
5. Sel ekskresi : peningkatan kadar HbF, heterogenitas populasi sel darah merah.
6. Modifiers genetik sekunder : variasi fenotip, variasi metabolisme bilirubin, besi, dan tulang.
7. Pengobatan : muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang ditularkan lewat darah,
toksisitas obat.
8. Riwayat evolusioner : variasi latar belakang genetik, respon terhadap infeksi.
9. Faktor ekologi dan etnologi.

Patofisiologi thalassemia-
Patofisiologi thalassemia- umumnya sama dengan thalaseemia- kecuali
beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-.
Hilangnya gen globin- tunggal tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan
thalassemia-2- homozigot (-/) atau thalassemia-1- heterozigot (/- -)
memberi fenotip seperti thalassemia- carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin-
memberikan fenotip tingkat penyakit berat mencegah, yang dikatakan sebagai
HbH disease. Sedangkan thalassemia homozigot (- -/- -) tidak dapat bertahan
hidup, disebut sebagai Hb-Barts hydrops syndrome.
. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalassemia ini:
1.Rantai- dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa, maka thalassemia-alfa
bermanifestasi pada masa fetus.
2.Sifat yang ditimbullkan akibat produksi berlebihan rantai globin a dan beta yang disebabkan
oleh defek produksi rantai globin-alfa sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi
berlebih rantai pada thalassemia . Bila kelebihan rantai tersebut menyebabkan presipitasi
pada prekusor eritrosit, maka thalassemia menimbulkan tetramer yang larut, yakni 4 (Hb
Barts) dan 4 (HbH)

2.5 gambaran klinik
Gejala klinis
a. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan setelah kelahiran ketika
seharusnya terjadi pergantian dari produksi rantai- ke rantai-.
b. Pembesaran hati dan limpa terjadi akibat destruksi eritrosit yang berlebihan,
eritropoesis ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi karena
hyperplasia sum sum tulang. Limpa yang besar meningkatkan kebutuhan darah
dengan meningkatkan volume plasma, dan meningkatkan destruksi eritrosit dan
cadangan (pooling) eritrosit.
c. Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hiperplasia sumsum tulang yang hebat
menyebabkan terjadinya fasies thalassemia dan penipisan korteks di banyak
tulang, dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak
dengan suatu gambaran rambut berdiri (hair-on-end) pada foto Rontgen.
d. Usia pasien dapat diperpanjang dengan pemberian transfusi darah tetapi
penimbunan besi yang disebabkan oleh transfusi berulang tidak terhindarkan
kecuali bila diberikan terapi khelasi. Tiap 500 ml darah mengandung sekitar 250
mg besi. Yang lebih memperburuk, absorpsi besi dari makanan meningkat pada
thalassemia-, kemungkinan akibat eritropoiesis yang inefektif. Besi merusak
hati, organ endokrin (dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas yang terlambat
atau tidak terjadi, diabetes melitus, hipotiroidisme, hipoparatiroidisme), dan
miokardium. Tanpa khelasi besi yang intensif, kematian terjadi pada dekade
kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung kongestif atau aritmia jantung.
Pigmentasi kulit akibat kelebihan melanin dan hemosiderin memberikan tampilan
kelabu seperti batu tulis pada stadium awal penimbunan besi.
e. Infeksi dapat terjadi karena berbagai alasan. Pada masa bayi, tanpa transfusi yang
mencukupi, anak yang menderita anemia rentan terhadap infeksi bakteri. Infeksi
pneumokokus, Haemophillus, dan meningokokus mungkin terjadi jika telah
dilakukan splenektomi dan tidak diberikan profilaksis penisilin. Yersiniua
enterocolitica terutama ditemukan pada pasien kelebihan besi yang sedang
menjalani pengobatan desferioksamin; kuman ini menyebabkan gastroenteritis
berat. Transfusi virus melalui transfusi darah dapat terjadi. Penyakit hati pada
thalassemia paling sering disebabkan oleh hepatitis C, tetapi juga sering
disebabkan oleh hepatitis B bila virus tersebut endemik. Virus immunodefisiensi
manusia telah ditularkan pada beberapa pasien melalui transfusi darah.
f. Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang mendapat transfusi dengan baik.
Keadaan in ilebih sering terjadi pad pasien diabetes.
2.6 pemeriksaan fisik dan penunjang
Anamnesis
- Usia, tersering pada usia >18-67
- Adanya tanda gejala anemia dengan atau tanpa riwayat
o Splenomegali
o Batu empedu
o Trombosis
o Kardiomiopati
o Hemopoiesis ekstramedular
o Penyakit hati kronik
o Ulkus maleolar
o Kelainan endokrin/diabetes melitus
Pemeriksaan fisik
- Facies Thalassemia
- Pucat
- Ikterik +/-
- Hepatosplenomegali sedang-berat
- Gangguan pertumbuhan tulang +/-
Laboratorium
- Darah tepi lengkap
o Hemoglobin
o Hematokrit
o Retikulosit
o Sediaan hapus darah tepi : anemia mikrositer, hipokrom,
anisositosis, sel eritrosit muda (normoblast), fragmentosis, sel
target.
o Indeks eritrosit
- Analisis hemoglobin
Radio imajing
- MRI : untuk melihat hematopoiesis ekstramedular
- MRI T2 : untuk melihat iron overload pada jantung
Pemeriksaan Penunjang
- Hasil tes mengungkapkan informasi penting, seperti jenis
thalassemia.
-
- Pengujian yang membantu menentukan diagnosis Thalassemia
meliputi:
- 1. Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDT
- Sel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah,
dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah
Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang
mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes).
Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin
(elektroforesis hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada
anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil
menentukan apakah mereka telah thalassemia. Dokter sering
mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor
atau anemia Cooley's. Kadar Hb adalah 7 10 g/ dL. Pada sediaan
hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis,
dan poikilositosis (target cell).
-
- 2. Elektroforesis Hemoglobin
- Elektroforesis hemoglobin adalah pengujian yang mengukur
berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah.
Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin membentuk
persentase hemoglobin total seperti berikut :
-
-
- HbA : 95% sampai 98%
- HbA2 : 2% hingga 3%
- HbF : 0,8% sampai 2%
- HbS : 0%
- HbC :0%
-
- Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat.
- Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor
merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb
total)
- Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara
laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.
-
- 3. Mean Corpuscular Values ( MCV)
- Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis
permeriksaan, yaitu Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean
Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular Hemoglobin
Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data
mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit
(juta/uL).
-
- 4. Pemeriksaan Rontgen
- Foto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe
melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.
-
- (Gambaran hair on end)
-
- Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang
sehingga trabekula tampak jelas.
- (http://repository.usu.ac.id)
-

2.7 diagnosa dan diagnosa banding
a. Diagnosis

Riwayat penyakit
(Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik
(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus
(Hb, MCV mnurun, MCH mnurun, retikulosit meningkat, jumlah eritrosit
menurun, gambaran darah tepi)

Elektrofosresis hemoglobin
(Adanya Hb normal, termaksud anilisis pada pH 6-7 untuk HbH dan H Barts)

Penentuan HbA2 dan HbF
(Untuk memastikan thalassemia-


Distribusi HbF intraseluler Sintesis rantai globin Analisis struktural Hb varian



Diagnosis banding
Beberapa penyakit yang bisa menjadi diagnosis banding talasemia :
o Anemia kurang besi
o Anemia karena infeksi menahun
o Anemia pada keracunan timah hitam (Pb)
o Anemia sideroblastik

An.defisiensi
besi
An.akbt penykt
kronik
Thalassemia An.sideroblastik
MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N
MCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N
Besi serum Menurun Menurun Normal Normal
TIBC Meningkat Menurun Normal/meningkat Normal/meningkat
Saturasi Menurun Menurun/N meningkat Meningkat
Transferin <15% 10-20% >20% >20%
Besi sum2 tlng Negative Positif Positif kuat Positif dgn ring
sideroblast
Protoporfirin Meningkat Meningkat Normal Normal
Feritin Menurun Normal Meningkat Meningkat
Serum <20mikro g/dl 20-200 mikro
g/dl
>50mikro g/dl >50 mikro g/dl
Elektrofoesis N N Hb A2 N
Hb meningkat

2.8 Penatalaksanaan
- Transfusi sel darah merah pemberian yang teratur, akan mengurangi
komplikasi anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan
perkembangan selama masa anak-anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada
thalasesmia mayor. Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada
kadar hemoglobin <6 g/dl dalam interval 1 bulan selama 3 bulan berturut-turut, yang
berhubungan dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaran limpa dan atau
ekspansi sumsum tulang. Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan folat
pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan fenotip sel darah merah secara
lengkap ditentukan, sehingga alloimunisasi yang timbul dapat dideteksi.
Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelum
transfusi tidak melebihi dari 9,5 g/dl telah menunjukkan berupa penurunan
kebutuhan transfusi dan memperbaiki kontrol beban besi tubuh, dibandingkan
dengan regimen transfusi dimana hemoglobin lebih dari 11g/dl. Konsentrasi
hemoglobin sebelum transfusi, volume sel darah merah yang diberikan dan besarnya
limpa, sebaiknya dicatat pada setiap kunjungan untuk mendeteksi perkembangan
hipersplenisme.
- Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan
akibat pathogenesis dari thalassemia sendiri. Dilakukan dengan pemberian iron
chelator yaitu: desferoksamin / desferal sehingga meningkatkan eksresi besi dalam
urin. Desferoksamin diberikan dengan infusin bag atau secara subkutan. Sekarang di
Eropa dan India dikembangkan preparat desferiprone yang dapat diberikan secara
oral. Karena absorpsi deferoksamin secara oral buruk.
- Pemberian asam folat 5mg/ hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.
- Usaha untuk mengurangi proses hemolisis, yaitu dengan splenektomi. Hal ini
dilakukan jika splenomegali cukup besar serta terbukti adanya hipersplenisme.
Splenektomi dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30% pada
pasien yang indeks transfusinya (dihitung dari penambahan PRC yang diberikan
selama setahun dibagi berat badan dalam kg pada pertengahan tahun) melebihi
200ml/kg/tahun. Karena adanya resiko infeksi, splenektomi sebaiknya ditunda
hingga usia 5 tahun. Minimal 2-3 minggu sebelum dilakukan splenektomi, pasien
sebaiknya divaksinasi denga vaksin pneumococcal dan Haemophlus influenza type
B dan sehari setelah operasi diberi penisilin profilaksis. Bila anak alergi, penisilin
dapat diganti dengan eritromisin.
- Terapi definitive dengan transplantasi sumsum tulang meskipun penyembuhan
pasien dengan TST, prosedur yang optimal untuk seleksi pasien, waktu yang tepat
untuk transplantasi, dan regimen yang harus diperisapkan masih belum ditentukan
dengan jelas hingga saat ini. Ada tiga karakteristik yang bermakna dalam
menimbulkan resiko komplikasi setelah transplantasi allogenik pada pasien
thalassemia: (1) Tingkatan hepatomegali (2) Adanya fibrosis portal pada biopsy
hati. (3) Efektivitas terapi pengikat sebelum transplantasi.
Pada pasien dengan satu dari faktor diatas sebelum transplantasi, kejadian
bebas sakitnya lebih buruk disbanding pasien tanpa faktor diatas.Pada pasien yang
tidak memiliki faktor tersebut sebelum TST allogenik (didefinisikan sebagai pasien
kelas 1), ketahanan tanpa sakit lebih dari 90%.Sebaliknya pada pasien dengan
semua faktor diatas (pasien kelas 3) hanya 56%.Faktor ini berkaitan dengan
beratnya kelebihan besi pada saat transplantasi.
Keberhasilan transplantasi ini, membebaskan pasien dari transfusi kronis namun
tidak menghilangkan kebutuhan terapi pengikat besi pada semua kasus.
Pengurangan konsentrasi besi hati hanya ditemukan pada pasien muda dengan
beban besi tubuh yang rendah sebelum transplantasi, kelebihan besi pada parenkim
hati bertahan sampai 6 tahun setelah TST, pada kebanyakan pasien yang tidak
mendapat terapi deferoksamin setelah transplantasi. Baik flebotomi maupun
pemberian deferoksamin jangka pendek aman dan efektif untuk menurunkan besi
jaringan pada pasien eks-thalassemia dan dapat dimulai 1 jam setelah
transplantasi sumsum tulang jika konsentrasi besi hati > 7mg/kg berat kering
jaringan hati pada saat itu.
- Terapi eksperimental dengan adanya rekayasa genetic transfer gen.


2.9 pencegahan
Program pencegahan berdasarkan penapisan pembawa sifat thalassemia dan diagnosis
prantal telah dapat menurunkan secara bermakna kejadian thalassemia mayor pada anak-
anak di Yunani, Siprus, Italia daratan dan sardinia. Di indonesia program pencegahan
thalassemia- mayor telah dikaji oleh Departemen Kesehatan melalui program health
technology assesment (HTA), di mana beberapa butir rekomendasi, sebagai hasil kajian,
diusulkan dalam program prevensi thalassemia, termasuk teknik dan metoda uji saring
laboratorium, strategi pelaksanaan dan aspek medikolegal, psikososial, dan agama.

Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yaitu :
a. Screening pembawa sifat thalassemia
Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara
prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi
diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat
melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study).
Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang
keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia
seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut.
Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-
negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi.
Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang
dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di
negara berkembang daripada program prospektif.

b. Konsultasi genetik (genetic counseling)
Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi
belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang
keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.

c. Diagnosis prenatal
Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan
retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai
anak thalssemia, dan sekarang sementara hamil.
Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka
keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada
masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis
(jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis DNA.

Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang
harus disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu
tidak merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak
mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3)
kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.
Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah
dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat
penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini.
Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan
membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat :
(1) ada saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) kadar hemoglobin relatif rendah
antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3)
ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.
2.10 komplikasi
1.Penyakit Jantung dan Hati
Trasnfusi darah secara teratur sebenarnya sangat dibutuhkan bagi penderita thalasemia.
Namun, terkadang terjadi overloading besi akibat transfuse berlebihan. Besi semakin
banyak dibentuk dalam darah.Hal ini dapat mengakibatkan penyakit jantung sebagai
salah satu sebab kematian thalasemia.Penyakit yang dimaksud ialah gagal jantung aritmia
dan serangan jantung.
2.Infeksi
Penderita thalasemia yang sudah mendapat terapi splenektomi umumnya mudah terkena
infeksi. Sebab mereka tidak memiliki organ infection- fighting
3.Osteoporosis
Kebanyakan pasien thalasemia memiliki masalah tulang yaitu osteoporosis.

2.11 Prognosis
Pada pasien yang tidak mendapat transfusi adekuat, sangat buruk. Tanpa transfusi
sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun. Bisa berhasil mencapai pubertas
mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan zat besi, sama dengan pasien
yang cukup mendapat transfusi tetapi kurang mendapat terapi kelasi.









DAFTAR PUSTAKA
Bakta, I Made. 2007. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.
Hoffbrand, A., Pettit, J., & Moss, P. (2005). Kapita Selekta Hematologi (4 ed.). Jakarta: EGC.
Mithcell, R. N. (2008). Buku Saku Dasar Patologis Penyakit. Jakarta: EGC.
Permono, Bambang. 2006. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak
Indonesia.

Permono, Bambang. 2010. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak.Cetakan Ketiga. Jakarta:
Ikatan Dokter Anak Indonesia.

Sudoyo, Aru W. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jakarta: InternaPublishing

Wahidiyat, Iskandar, Pustika Amalia. 2010. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Cetakan
Ketiga. Ikatan Dokter Anak Indonesia.
Waterbury,L. (1998). Buku saku hematologi. Jakarta : EGC
http://www.scribd.com/doc/34823156/MAKALAH-THALASEMIA
http://www.scribd.com/doc/69310140/13/Prognosis
http://belibis-a17.com/2008/05/12/thalasemia/
http://www.pediatrik.com/isi03.php?page=html&hkategori=pdt&direktori=pdt&filepdf=0&pdf=
&html=07110-vmrg238.htm