Monitorizacin de la concentracin plasmtica de Clozapina tras la interaccin concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina en

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pacientes esquizofrnicos

Universidad Nacional Mayor de San Marcos

(Universidad del Per, DECANA DE AMRICA)

Facultad de Farmacia y Bioqumica Proyecto de Tesis de Pregrado

I. Informacin General de la Tesis
1.1 Ttulo: Monitorizacin de la concentracin plasmtica de Clozapina tras la interaccin concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina en pacientes esquizofrnicos

II. Participantes de la Tesis

A. TESISTA (S)

Nombres Antonio Martin Fiorella Yahaira Eliane Milagros

Apellidos Aguilar Puente Prez Guerrero Gamarra Domnguez

N de Matrcula 08040036 08040106 08040007

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Fecha 28 de Noviembre, 20012 B. Director de la Tesis. Nombres Rosario Cdigo Docente

085642

Firma

Apellidos Carreo Quispe Ttulo profesional

Qumico Farmacutico

Categora

Clase

Profesor Asociado Grados Acadmicos Firma

Especialidad

Departamento Acadmico

C. Co-Asesor Nombres Cdigo Docente Especialidad Apellidos Ttulo profesional Departamento Acadmico Categora Clase

Grados Acadmicos Firma

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III. Descripcin del Estudio

A. Marco terico Problema de salud
Segn la OMS la Esquizofrenia se trata de un grupo de psicosis en las que se presenta una deformacin fundamental de la personalidad, una distorsin caracterstica del pensamiento, una sensacin de ser dominado por fuerzas extraas, delirios que pueden ser extravagantes, percepcin perturbada, anormalidades en el afecto que no se ajusta a la situacin real y autismo. Sin embargo, se mantienen usualmente una conciencia clara y una capacidad intelectual intacta. La Asociacin Americana de Psiquiatras (1994) define la esquizofrenia como una mezcla de signos y sntomas peculiares que a lo menos se presentan durante un mes y con algunos signos del trastorno que han persistido durante 6 meses. Los sntomas y signos se asocian a una marcada disfuncin social y laboral. Estas alteraciones no son explicables por un trastorno psicoafectivo o del nimo con sntomas psicticos y no es derivada por alguna sustancia o enfermedad mdica. (APA, 1994) Tal definicin de una entidad patolgica que alcanza distintas reas de la personalidad permite intuir que se trata de uno de los temas de encrucijada ms importantes de la psiquiatra, importancia a la que se le aaden la gravedad clnica, su problemtica teraputica y de rehabilitacin y sus posibilidades evolutivas y de pronstico. Los cuadros de tipo esquizofrnico suelen abundar al final de la segunda dcada de la vida y al principio de la tercera. En uno y otro caso el comienzo puede ser solapado, por ejemplo, en forma de cambios que siguen a una crisis de la adolescencia, o agudo, en forma de nimo excitado y maniforme o ms bien depresivo o angustioso. Otras veces, ya de entrada, aparece un sndrome confusional estuporoso o delirante alucinatorio. (3) El estudio de la esquizofrenia como enfermedad mental viene siendo un tema de materia de investigacin para muchos psiclogos y neurlogos; tanto as que en 1980 aparece una nueva distincin entre sntomas positivos y sntomas negativos de la esquizofrenia, tambin llamada esuizofrenia tipo I versus tipo II. Sntomas positivos: aquellas experiencias que no debieran tener lugar en ninguna situacin normal (sntomas floridos) siendo poco observables. Sntomas negativos: la anormalidad reside en la relativa prdida de alguna funcin o en la ausencia de comportamientos que la persona
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debiera presentar, es decir, que el paciente ha dejado de hacer cosas que antes realizaba y que son observables La esquizofrenia tipo I tiene una forma de comienzo agudo, se presenta en una edad temprana y con buen nivel, mas aos de escolarizacin, buena respuesta al tratamiento farmacolgico y ventrculos cerebrales de tamao normal. La esquizofrenia tipo II tiene sntomas negativos y anormalidades estructurales cerebrales, como la dilatacin ventricular en el TAC, escasa respuesta a los antipsicticos, funcionamiento instrumental y social empobrecido y mala adaptacin.

La esquizofrenia refractaria o resistente se define como aquel trastorno cuyos sntomas productivos no desaparecen a pesar de haber probado diversos tipos de tratamiento con dosis adecuadas y por un tiempo suficiente. Son aquellos pacientes esquizofrnicos que presentan reacciones adversas neurolgicas graves y no tratables con otros antipsicticos, incluyendo los atpicos.

Proceso fisiopatolgico
En el proceso fisiopatolgico de la Esquizofrenia se ha podido observar un aumento el tono dopaminrgico en el ncleo accumbens y el estriado, desencadenando una inhibicin permanente del circuito cortico-estriadotlamo-cortical que mantiene el lbulo prefrontal hipoactivo, causando los sntomas negativos de la esquizofrenia. Por otra parte, las clulas del ncleo accumbens que deban estar inhibidas permanecen activas produciendo los sntomas positivos.

Aumento de la dopamina de la va mesolmbica

Actuando sobre el receptor D2 (acoplado a una protena Gi.)

Provocara inhibicin de las neuronas espinosas medianas de proyeccin (NEMP) de tipo 5|Pgina GABArgicas Proyecto de Tesis de Pregrado

La La accin accin inhibitoria inhibitoria dopaminrgica dopaminrgica sobre sobre D2 D2 provocar provocar inhibicin inhibicin de de GABArgica GABArgica sobre sobre el el tlamo tlamo con con un un ingreso ingreso de de las las aferencias aferencias sensoriales sensoriales a a travs travs del del tlamo tlamo a a corteza corteza de de forma forma desorganizada desorganizada y y abrupta.Esto abrupta.Esto explicara explicara los los sntomas sntomas positivos positivos de de la la esquizofrenia esquizofrenia (delirios (delirios y y alucinaciones). alucinaciones).

Sitio de intervencin farmacolgica del medicamento Clozapina

Los Antipsicticos bloquean los receptores D2 intentando disminuir la hiperdopaminergi. Los Antipsicticos clsicos o tpicos producen una disminucin de la neurotransmisin dopaminrgica que llega a una distorsin de la misma, relacionada con los efectos adversos (de tipo secundario) como los trastornos extrapiramidales, el aumento de la prolactina, y sntomas negativos secundarios, hecho que no ocurre con los antipsicticos atpicos. Los Antipsicticos atpicos regularan al sistema dopaminrgico a este nivel sin distorsionarlo; se postula que todos los antipsicticos atipicos, a excepcin de la quetiapina, tienen un rango de afinidad 5-HT2A/D2 mayor a 10. El bloqueo 5-HT2A en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal disminuye la actividad de las mismas, y por consiguiente la activacin que stas producen del rea tegmental ventral y de la liberacin de dopamina por dicha rea. Disminuyendo de esta forma la hiperactividad dopaminrgica de la va mesolmbica, con menor bloqueo D2.

La clozapina tiene alta afinidad por los receptores serotoninrgicos 5 HT2A, y baja afinidad por receptores dopaminrgicos tipo D1 y D2, unindose principalmente a receptores tipo D2 codificados por el gen d4. Adems bloquea otros receptores responsables de sus efectos colaterales ms frecuentes, tales como, receptores adrenrgicos a1 y a2, muscarnicos e histamnicos tipo H1. Tambin se ha visto deplecin aguda de triptfano, el aminocido precursor de serotonina, en pacientes esquizofrnicos tratados con clozapina, y se ha sugerido que esta accin pueda potenciar su poder antipsictico. Sin embargo, los estudios realizados hasta el momento no han demostrado ningn impacto de este efecto en la sintomatologa.

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 Fluoxetina
La Fluoxetina es un frmaco de accin especfica: es un inhibidor potente de la recaptacin de la serotonina en la neurona presinptica, con una accin relativamente ms dbil sobre la noradrenalina. Esto aumenta la concentracin de serotonina en biofase, disminuyendo el recambio de serotonina por estmulo de los autorreceptores 5HT-1A y 5HT-1D. A medio y largo plazo se produce un efecto adaptativo con regulacin negativa de los autorreceptores que se vincula con un efecto ansioltico que se alcanza a los 10-14 das.

Historia natural de la enfermedad (datos epidemiolgicos)

La prevalencia de la esquizofrenia a lo largo de la vida es variable, pero los resultados de la mayor parte de los estudios establecen globalmente un promedio de una tasa ligeramente inferior a 1 caso por cada 100 habitantes. El

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trastorno parece tener una distribucin uniforme en todo el mundo, aunque pueden existir algunas bolsas de prevalencia elevada o baja. 8

En cuanto a la incidencia, el estudio Primeros episodios de esquizofrenia en Cantabria revel que exista una incidencia de esquizofrenia para la edad de riesgo 15-54 aos de 1,9/10.000 habitantes por ao, y que no haba diferencias estadsticamente significativas entre los sexos8. La edad media de la primera aparicin de la enfermedad es a los 26 aos, y es significativamente ms alta en las mujeres que en los hombres.

Dado que la esquizofrenia suele aparecer en una fase temprana de la vida y, segn la revisin de estudios llevada a cabo por la American Psychiatric Association (APA) en EEUU, la esquizofrenia fue la causa de un 2,5% del total de gastos directos de asistencia sanitaria; los costes indirectos motivados por factores como la prdida de productividad y la carga familiar se estimaron en unos 46.000 millones de dlares. Adems, las tasas de desempleo pueden alcanzar un 70-80% en los casos graves y se calcula que los pacientes esquizofrnicos constituyen un 10% de los que estn en invalidez permanente.
A continuacin, se describen, sucesivamente, la incidencia de la esquizofrenia, su prevalencia y los primeros episodios psicticos9.

A. Incidencia de la esquizofrenia.10

El estudio multicntrico internacional realizado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para determinar los ratios de incidencia en ocho lugares de siete pases y la publicacin del informe preliminar, mostr una incidencia de la esquizofrenia con un rango de entre 7 y 14 por 100.000. Los autores concluyeron que los resultados apoyaban la nocin de que la esquizofrenia ocurra con frecuencia comparable en diferentes poblaciones. Dos revisiones sistemticas independientes mostraban diferencias de incidencia segn el gnero del paciente, con tasas significativamente ms altas en varones (razn varn-mujer de 1,42/1,00). Tambin aparecieron incidencias ms altas en zonas urbanas frente a rurales, estatus migratorio y mes de nacimiento, con predominio en los meses de invierno. La esquizofrenia presentaba mayor incidencia en varones (2,3/1,0); los trastornos psicticos eran ms frecuentes en los grupos tnicos negros y minoritarios, y se registraron, asimismo, diferencias en edad y lugar del estudio. Los autores concluyen variaciones independientes y significativas de la esquizofrenia y otras psicosis en trminos de gnero, edad, grupo tnico y lugar.
B. Prevalencia de la esquizofrenia.9

En una revisin sistemtica de la evidencia cientfica (RSEC) de 188 estudios publicados entre 1965 y 2002 sobre la prevalencia de la esquizofrenia en 46 pases, si bien aparecen variaciones sustanciales entre distintos lugares, la prevalencia muestra generalmente valores comprendidos entre 4 y 7/1.000, dependiendo del tipo de estimacin
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empleado. En la misma revisin, la prevalencia se mostr mayor en poblaciones emigrantes.

C. Frecuencia de los primeros episodios psicticos.

Un estudio realizado en el mbito rural irlands sobre la epidemiologa de los primeros episodios psicticos entre 1995 y 2003, centrado en la incidencia de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la mana y el trastorno depresivo mayor con sntomas psicticos, dio como resultado una incidencia anual de todas las formas de psicosis de 31,6/100.000 habitantes por ao, con razones superiores en varones. Para la esquizofrenia, la incidencia fue de 7,0; para los trastornos esquizoafectivos, 2,0; y para el trastorno esquizofreniforme, 1,8. Las psicosis afectivas registraron una incidencia de 11,6/100.000 habitantes por ao, y para el trastorno psictico breve, el trastorno delirante y otros trastornos psicticos, una incidencia de 9,3/100.000 habitantes por ao17. Estos datos contrastan con los resultados obtenidos en el estudio realizado en Cantabria descrito al inicio de este captulo.

Identificacin del paciente11

El inicio de la esquizofrenia se puede producir durante la adolescencia e incluso en la infancia- o al inicio de la edad adulta. Afecta de forma similar a ambos sexos. Sin embargo, en los varones, la edad de inicio ms frecuente es a comienzos de la tercera dcada de la vida, mientras que en las mujeres lo es a finales de la tercera dcada y comienzos de la cuarta. La mayor parte de los pacientes alternan los episodios psicticos agudos con fases estables de remisin total o parcial. Son frecuentes los sntomas residuales entre los episodios. Esta enfermedad, que a menudo es de tipo crnico, puede caracterizarse mediante 3 fases que se fusionan unas con otras sin que existan unos lmites claros y absolutos entre ellas. CLASIFICACION SEGN OMS

Fase aguda (o crisis) Durante esta fase, los pacientes presentan sntomas psicticos graves, como delirios y/o alucinaciones, y un pensamiento gravemente desorganizado; y, generalmente, no son capaces de cuidar de s mismos de forma apropiada. Con frecuencia, los sntomas negativos pasan a ser tambin ms intensos. Fase de estabilizacin (o postcrisis) Durante esta fase, se reduce la intensidad de los sntomas psicticos agudos. La duracin de la fase puede ser de 6 meses o ms tras el inicio de un episodio agudo (o crisis).

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Fase estable (o de mantenimiento) Los sntomas son relativamente estables y, en el caso de que los haya, casi siempre son menos graves que en la fase aguda. Los pacientes pueden estar asintomticos; otros pueden presentar sntomas no psicticos, como tensin, ansiedad, depresin o insomnio. Cuando persisten los sntomas negativos (dficit) y/o positivos, como delirios, alucinaciones o trastornos del pensamiento, a menudo estn presentes en formas atenuadas no psicticas (por ejemplo, circunstancialidad en vez de relajacin, ilusiones en vez de alucinaciones, ideas sobrevaloradas en vez de delirios). Por ltimo, debe considerarse la mortalidad en la esquizofrenia desde una perspectiva epidemiolgica, ya que la mortalidad en pacientes esquizofrnicos es consistente y significativamente ms alta, en una proporcin entre dos y tres veces mayor, que en la poblacin general. Las causas de este exceso de mortalidad deben buscarse en factores diversos como son suicidios y muertes violentas, mortalidad natural no cardiaca, enfermedades cardiovasculares y uso de Antipsicticos y polifarmacia.

Estrategia teraputica Clozapina NO FARMACOLGICA

Requiere tratamientos individualizados y tiene un lugar para la prevencin. Terapia psicolgica integrada, si el paciente es consumidor de sustancias txico o presenta problemas sociales, familiares, etc. Programa de nutricin, en el caso que conlleve problemas de obesidad. Psicoeducacin del paciente y de la familia Habilidades sociales, desenvolvimiento personal, las actividades deportivas, y en general, otras muchas reas.

FARMACOLGICA Antipsicticos tpicos: Fenotiacinas,Clorpromacina,

Piperidinas,Tioxantenos,Butiferonas.

Antipsicticos atpicos: Risperidona y Clozapina

Las guas clnicas y los algoritmos de actuacin para el tratamiento de la esquizofrenia sitan a la clozapina en una tercera etapa, cuando en las previas se han utilizado correctamente dos antipsicticos diferentes, a dosis y duracin
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apropiadas, sin que el paciente presente (esquizofrenia refractaria o resistente)

una

respuesta

suficiente.

Segn el Formulario Nacional Britnico (BNF) la dosis recomendada en: Esquizofrenia, adultos mayores de 16 aos: Primer da: 12,5 mg una o dos veces (12-24h) Segundo da: 25-50 mg (ancianos 25-37.5 mg) Despus, aumento gradual (si se tolera bien) en intervalos de 25-50 mg al da (incremento mximo en ancianos 25 mg al da.) durante 14 a 21 das hasta 300 mg al da en dosis divididas (mayor dosis en la noche, hasta 200 mg al da se puede tomar como una dosis nica a la hora de acostarse), si es necesario puede ser aumentada en pasos de 50-100 mg una vez (preferiblemente) o dos veces por semana; dosis habitual 200-450 mg diarios (mx. 900 mg al da) Mantenimiento: Se recomienda un ajuste descendente de manera cautelosa, una vez alcanzado el efecto teraputico mximo. Si la dosis no excede 200 mg, administrar en una toma por la noche. Finalizacin de la terapia: Reduccin gradual durante 1-2 semanas. En caso de necesidad de interrupcin brusca (leucopenia), se recomienda observar al paciente en relacin a la recurrencia de sntomas psicticos Reinicio de la terapia: Pacientes cuyo intervalo desde la ltima dosis no excede los 2 das, reiniciar con 12,5 mg/12-24 h el primer da, pudiendo ajustar la dosis ms rpidamente que lo recomendado en el tratamiento inicial. En pacientes con fallo respiratorio o cardaco previo con la dosificacin inicial tratados posteriormente con xito a una dosis teraputica, el reajuste debe realizarse con mucha precaucin.
Nota: El reinicio despus de un intervalo de ms de 2 das, el 12.5 mg una o dos veces en el primer da (pero puede ser factible aumentar ms rpidamente que en la iniciacin)-extreme la precaucin si respiratoria previa o paro cardaco con la dosis inicial

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Perfil farmacolgico segn clasificacin del medicamento CLASIFICACIN ATC

Grupo Grupo N: N: Sistema Sistema nervioso nervioso Cdigo Cdigo N05: N05: Psicolpticos Psicolpticos Cdigo Cdigo N05A: N05A: Antipsicticos Antipsicticos Cdigo Cdigo N05AH: N05AH: N05AH N05AH Diazepinas, Diazepinas, oxazepinas oxazepinas y y tiazepinas tiazepinas

N05AH02Clozapina

La clozapina ha resultado ser un antipsictico diferente de los neurolpticos convencionales. En los experimentos farmacolgicos no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o la anfetamina. Posee una dbil actividad bloqueadora de los receptores dopaminrgicos D1,D2,D3 y D5, pero tiene una elevada afinidad por los receptores D4, adems posee potentes efectos noradrenalticos, anticolinrgicos, antihistamnicos e inhibidores sobre la reaccin de despertar. Se ha demostrado que posee tambin propiedades antiserotoninrgicas.

Fluoxetina
La Fluoxetina es frecuentemente usada para tratar la depresin severa, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, anorexia, trastorno de pnico y trastorno disfrico premenstrual. Tambin se ha usado para la cataplexia, obesidad, y la dependencia del alcohol, como tambin el sndrome del atracn.

Uso Dosis usual oral en adultos para el tratamiento de la depression.

Dosis 20 mg de Fluoxetina al da. Puede incrementarse la dosis en funcin de la respuesta hasta una dosis mxima de 60 mg al da.
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Dosis usual oral en adultos 60 mg de fluoxetina al da. para el tratamiento de la bulimia Dosis usual oral en adultos 20-60 mg de fluoxetina al da. para el tratamiento de trastornos obsesivocompulsivos Dosis usual en nios a 10 mg al da pudindose aumentar a partir de 8 aos para tratar 20 mg al da. episodios de depresin

Grupo N: Sistema nervioso Cdigo N06: Psicoanalpticos

Cdigo Cdigo N06B N06B: N06AB

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Cdigo N06AB03:Fluoxetina

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Sustento de eficacia, riesgo y conveniencia EFICACIA

La sntesis de la clozapina, con el nombre provisional de "W 108 LX 100-129 HF-1854", tuvo lugar en 1958, durante las investigaciones desarrolladas por la firma Wander Laboratories (Berna, Suiza), con nuevas molculas dotadas de actividad psicofarmacolgica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente, 1.900 molculas de la familia de las dibenzoxazepinas sintetizadas por el grupo del doctor F. Hnziker, a semejanza de la recientemente introducida imipramina. En las pruebas de experimentacin animal, el perfil farmacolgico de la clozapina pareca estar ms prximo como El primer ensayo clnico con clozapina se inici en 1961 en la University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). Las bajas dosis que se utilizaron fueron las responsables del fracaso del estudio. A pesar de estos resultados, al ao siguiente se inici un nuevo estudio en Austria por parte de Gross y Langner. En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina, se incluyeron treinta y cuatro pacientes psicticos, la mayor parte de ellos esquizofrnicos. Fueron tratados durante seis meses, y se emplearon dosis mucho mayores. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que veinticuatro de los pacientes obtuvieron una respuesta buena o muy buena e incluso siete de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades laborales. En 1988, el grupo del profesor John M. Kane public el estudio (U.S. Clozaril Multicenter Trial) que puede considerarse ya como histrico y que posibilit la reintroduccin de la clozapina en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido (enero de 1990). En este ensayo multicntrico, doble-ciego, se reclut a pacientes esquizofrnicos resistentes al tratamiento convencional consistente en dosis elevadas de haloperidol. En total se incluyeron 268 pacientes, procedentes de diecisis centros. Los resultados evidenciaron que la clozapina era ms eficaz que la clorpromazina, no slo en el alivio de la sintomatologa positiva, sino tambin de la negativa (trastornos afectivos, inhibicin emocional y retraso psicomotor), con un porcentaje de mejora del 30%, al cabo de seis semanas, comparado con un 4% de los pacientes tratados con clorpromazina.

EFECTOS ADVERSOS
El efecto secundario que ms ha influido en los problemas de utilizacin de la clozapina y tambin de otros frmacos ha sido la agranulocitosis. Esta alteracin hematolgica consiste en una disminucin en el recuento de neutrfilos, un tipo de leucocitos cuya

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misin principal es la eliminacin de microorganismos, especialmente en las reas de inflamacin aguda, o que actan como proteccin en la superficie de las mucosas. La disminucin de neutrfilos puede comportar una disminucin del sistema inmunolgico con el consiguiente peligro de complicaciones, que pueden ser graves. Se considera el lmite mnimo peligroso si hay menos de 1.500 neutrfilos por mm3 de sangre (o 1.500 x 109/L segn las unidades que utilice el laboratorio que lo analice). Se ha investigado la posible relacin de mecanismos inmunitarios o genticos del paciente con la aparicin de este efecto secundario, sin obtener resultados definitivos que la confirmen.

RIESGO Y CONVENIENCIA
Un hecho que no deja de ser curioso es que desde el ao 1962 al 1972 nicamente se reportaron cuatro casos de agranulocitosis, con un solo caso de muerte, incidencia similar a la de otros antipsicticos. Sin embargo, tres aos despus, en 1975, y al poco tiempo de su introduccin en Finlandia, se reportaron en este pas diecisis casos de agranulocitosis, con ocho muertes.

Aproximadamente un ao despus de la publicacin de este estudio, las autoridades sanitarias del Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical (propietario de Wander Laboratories desde 1972) la autorizacin para el tratamiento con clozapina en pacientes con trastorno esquizofrnico resistentes al tratamiento convencional. Como condicin, los pacientes deberan estar registrados en un programa especial de seguimiento, basado en un estricto control del recuento de leucocitos, con el objetivo de detectar precozmente la posible aparicin de trastornos hematolgicos.

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Plantilla de anlisis multiatributo

Grupo Antipsic ticos Tpicos

Perfil Farmacol gico Bloqueo D2 > bloqueo 5-HT2

Eficacia Fundamentalm ente sobre los sntomas positivos Sobre los sntomas Positivos* y Negativos **

Efectos adversos Fundamental mente extra piramidales

Toleranc ia Mala

Bloqueo Escasos Aceptabl simultneo e de receptores dopaminrgi Antipsic cos y ticos serotoninrg Atpicos icos, principalmen te a nivel de los receptores 5HT2A *Sntomas positivos: Alucinaciones, delirios, habla desorganizada, comportamiento extravagante **Sntomas negativos: Embotamiento efectivo, A volicin, Alogia, Anhedonia Antipsicticos Atpicos Conveniencia Medicam ento Clozapin a Interaccions Medicamen. Antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, Contraindic aciones Hipersensibil idad(antece dentes de granulocitop enia/agranul Parmetr os farmacoci ne Su biodisponi bilidad es del 5055%. Es Costo tratamie nto C/Tabl. 4.44 Costo/15 das 3
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paroxetina, sertralina), Ritonavir, Antiepilpticos (carbamazepina, fenitona, valproato), benzodiacepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, flurazepam, lorazepam),Cafein a, Enalaprilo, Levodopa, Rifampicina, Sales de litio

ocitosis; epilepsia no controlada;tr astornos renales o cardiacos severos; enf. heptica;

Olanzapi na

Tabaco, carbamazepina. Concentracin aumentada por: fluvoxamina u otro inhibidor del CYP1A2. Biodisponibilidad oral reducida (5060%) por: carbn activo. Puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminrgicos directos e indirectos.

Hipersensibil idad, glaucoma de ngulo estrecho.

absorbido ampliamen te entre 90-95% (Tmx = 2.5 h), Unin a protenas plasmtica s, 95%. Metabolis mo heptico. Los metabolito s y cantidades traza se eliminan por heces (30%) y orina (50%) en forma metaboliza da. Su t es aproximad amente de 12 h. Administra por va oral, concentrac iones sricas mximas a las 6 horas metabolis mo heptico de primer paso, se une a las protenas del plasma en un 93%, sobre todo a la albmina y a la glicoprote na cida alfa-1, 30 y

tabl/da Total:13. 32 tab. S/. 199.8

C/Tabl. 6.89 Costo/15 das 1 tabl/da Total:6.8 9 S/. 103.35

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Risperid ona

Alcohol, opiceos, antihistamnicos y benzodiazepinas. Concentracin plasmtica disminuida por: carbamazepina, fenitona, rifampicina, fenobarbital. Concentracin plasmtica aumentada por: fluoxetina, paroxetina, verapamilo, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, algunos -bloqueantes. Puede antagonizar efecto de: levodopa y otros agonistas de dopamina. Riesgo de hipotensin con: antihipertensivos. Uso desaconsejado con: paliperidona.

Hipersensibil idad.

55% de la dosis se recupera en la orina y las heces respectiva mente, siendo la semi-vida de eliminacin entre 21 y 54 horas (30 horas de media) Va oral: Su biodisponi bilidad es del 75%, alcanzando la concentrac in srica mxima al cabo de 1 h. El grado de unin a protenas plasmtica s es del 80-90%. Es metaboliza do en 3070% en el hgado. Es eliminado mayoritari amente con la orina, en un 40% en forma de fraccin activa (risperidon a ms metabolito activo). Su semivida de eliminacin es de 3 h

C/Tabl. 0.4 Costo/3 das 1, 2 y 3 tabl/da Total: S/. 2.4

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Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Conveniencia Costo Medica Interaccions Contraindica tratami Parmetros Medicamen. ciones mento ento farmacocine potente Hipersensibilida Fluoxetina se C/Tabl. Fluoxe inhibidor de la recaptacin d a fluoxetina o absorbe bien en 0.20 tina de serotonina en a cualquiera de el tracto Costo/ la neurona presin sus excipientes. gastrointestinal. 7 das ptica, con accin Fluoxetina se une 2 relativamente ms ampliamente a tabl/d dbil sobre las protenas a la noradrenalina. plasmticas Total: Esto aumenta la (alrededor del s/.2.80 concentracin de 95%) y se serotonina en distribuye biofase, ampliamente disminuyendo el (volumen de turnover de distribucin: 20serotonina por 40 l/Kg) estmulo de los Fluoxetina tiene autorreceptores un perfil 5HT-1A y 5HT-1D. farmacocintico no lineal con efecto heptico de primer paso. La concentracin plasmtica mxima generalmente se alcanza de las 6 a las 8 horas despus de la admionistracin. Fluoxetina se metaboliza ampliamente por la enzina polimrfica CYP2D6. Fluoxetina se metaboliza fundamentalmen te por el hgadoa su metabolito activo, norfluoxetina (demetifluoxetina ) mediante desmLa vida media de eliminacin de
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fluoxetina es de 4 a 6 das y de norfluoxetina de 4 a 16 das. Estas largas vidas medias son las responsables de la permanecia del medicamento durante 5-6 semanas despus de la interrupcin del tratamiento. La excrecin es fundamentalmen te (alrededor del 60%) renal. Fluoxetina se excreta por la leche materna. etilacin.

B. Antecedentes y fundamentacin cientfica, tcnica o humanstica. Trabajos previos o contemporneos con el tema del estudio realizados en la facultad y en otras instituciones del pas y del extranjero. Monitorizacin de Clozapina en interaccin con Fluoxatina: Frmaco de estrecho rango teraputico
La monitorizacin de frmacos, de forma genrica, comprende el conjunto de acciones farmacocinticas y farmacodinmicas, con proyeccin clnica, necesarias para alcanzar en los pacientes, de forma individualizada, una respuesta farmacoteraputica eficaz y segura. Los frmacos que se monitorizan suelen presentar un estrecho "rango teraputico", es decir la cantidad necesaria para que el frmaco sea efectivo no est lejos de la cantidad que ocasiona ya efectos adversos y/o signos de toxicidad. El mantener este estado de equilibrio no es tan simple como dar sencillamente una dosis estndar de medicacin. Cada persona absorbe, metaboliza, usa y elimina frmacos a diferente velocidad, segn sea su edad, su estado general de salud, su constitucin gentica, y en funcin de las posibles interferencias debidas a otros frmacos que pueda estar tomando . Esta velocidad adems puede cambiar con el tiempo y vara da a da.
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En el presente trabajo, presentamos un antipsictico atpico muy utilizado para tratar esquizofrenia refractaria: la Clozapina. Su uso teraputico se basa exclusivamente en el bloqueo de los receptores de la dopamina, especialmente los D1 y D2, y a su vez mantiene una elevada afinidad con los receptores D4. Esta capacidad de bloqueo es lo que la hace eficaz para tratar la esquizofrenia refractaria o resistente, ya que evita la presencia de ciertos efectos secundarios, ya que es de rpida accin sedante, minimiza los sntomas extrapiramidales, apenas provoca discinesia tarda y a su vez tiene menor afectacin sobre los niveles de prolactina. Este medicamento aade un evidente efecto antihistamnico, un mayor control sobre el sueo del paciente que mejora su despertar y posee efectos anticolinrgicos y sobre la accin de la adrenalina; como sabemos tiene una fcil absorcin por el organismo, cuyos efectos son notorios al poco de iniciar el tratamiento, y teniendo su pico de accin sobre el paciente a las dos horas de su administracin, primero por la va heptica y finalmente a travs de su accin sobre las protenas plasmticas. Por otro lado tenemos a los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina) como es la Fluoxetina frecuentemente usada para tratar la depresin severa, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, anorexia, trastorno de pnico y trastorno disfrico premenstruales y otros desordenes psiquitricos tpicos tambin e pacientes esquizofrnicos, es por ello que la administracin concomitante de estos dos frmacos suele ser muy usual; sin embargo en algunos cuadros clnicos se han evidenciado una modificacin voluntaria, involuntaria, una sobredosis o una interaccin medicamentosa prescrita que acarrear graves consecuencias sobre la salud de los pacientes tratados con este tipo de frmaco. Por ello es necesario realizar un monitoreo al paciente, ya que su principal inconveniente es su posible toxicidad acompaado de un cuadro de agranulocitosis, aumento del nmero de leucocitos y aumento del pulso, as como la disminucin del valor de hemoglobina. Para ello presentamos algunos casos clnicos en los cuales se evidencian respuestas al tratamiento con Clozapina.

Caso Clnico 1:Politerapia farmacolgica de antipsicticos. Interaccin medicamentosa de clozapina con benzodiacepinas. Este es un caso de un varn joven en el cual se inicia el tratamiento con politerapia farmacolgica, entre la que se encuentran varios antipsicticos, lo que dificulta la evaluacin del tratamiento, tanto de la respuesta teraputica como de los efectos adversos. Seor F

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Hemos entrevistado a un paciente ingresado recientemente (18 de enero del 2011). Se trata de un varn de 27 aos edad de 184.5 cm. de altura y 75 kg de peso. Su aspecto fsico es aceptable y la higiene personal adecuada. En cuanto a su estado anmico, parece somnoliento sin embargo conforme avanza la conversacin coge confianza y mejora su habla a pesar de ser lenta y pobre. Su postura corporal es rgida (sabemos que lleva cors y que est operado de una hernia discal, lo pone en la historia clnica) y su expresin gestual es limitada en manos y cara, adems de tener una mirada fija. Presenta una actitud amigable, participativa y educada sin muestras de agresividad. Responde de manera razonable y coherente. Nos cuenta que escucha voces que pertenecen a empleados de la Mutua que le persiguen y tratan de investigar su caso, para quitarle la paga de pensionista. Es capaz de relacionar esas voces con personas que ya conoce y que adems ven y oyen todo lo que ve y oye l. A la toma de constantes vitales se detecta taquicardia repetidamente, pero el paciente no tiene percepcin de ello. Se efecta un ECG que resulta anormal, compatible con hipertrofia ventricular izquierda con ensanchamiento QRS y taquicardia sinusal. Queda pendiente evaluacin por medicina general. TRATAMIENTO ACTUAL (19/01/11) Clozapina 100mg 1.5 1 4; Akineton 2mg 1 0 1 Tranxilium 10mg 1 0 1; Abilify 15mg 1 0 0; Depakine crono 500mg 0 0 2; Clopisoldepot (zuclopentixoldecanoato 200mg/1ml) 1 ampolla cada 21 das (prxima 4/2/11). DIAGNSTICO ACTUAL. El paciente padece - Trastorno esquizofrnico Paranoide - Trastorno mixto de personalidad - Dependencia cannabis y a cocana (en abstinencia)- Capacidad intelectual lmite - Lleva cors debido a una intervencin en una hernia discal con resultados ineficientes. ANTECEDENTES PERSONALES Y FAMILIARES. Sus antecedentes personales son: - BRDHH (05/10/2009) estas siglas significan posiblemente bloqueo de rama derecha del haz de His. - Epilepsia (05/10/2009) desde nio, informa de recurrencia cuando se retira en la pubertad el tratamiento de forma controlada por el mdico. - Historia familiar de Enfermedad Mental (05/10/2009)Intervencin de hernia discal (05/10/2009)- Trastorno lmite de la personalidad (05/10/2009) - Trastorno Psictico Agudo con sntomas de esquizofrenia (05/10/2009) ENFERMEDAD ACTUAL. 18/01/2011 (Informe al ingreso en Centro HH por traslado proveniente desde UHP- unidad de hospitalizacin psiquiatrica de A): Presencia de pseudoalucinaciones auditivas. Escucha voces comentadoras de lo que realiza, que critican, amenazan y ordenan, las cuales tienen una gran repercusin emocional y conductual y cursa con crisis de angustia. Tiene comportamientos agresivos espordicos. No puede dormir, habla slo y no se puede contener ambulatoriamente. Se decide ingreso con contencin y ajuste del tratamiento con Clozapina con escasos resultados. Se ha solicitado plaza en el medio residencial Centro HH y finalmente queda ingresado por voluntad propia. El paciente sigue un tratamiento con clozapina, la hematimetria (19/01/11) y la velocidad de sedimentacin globular (VSG) se encuentran dentro de la normalidad (no se indica cuando se inici el tratamiento con clozapina, ni las fechas de los controles hemtolgicos, ni el valor de los resultados de las determinaciones hematimetricas). Adems, las pruebas bioqumicas (de las cuales tampoco tenemos constancia de cuales ni cuando
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han sido realizadas), se encuentran dentro de los valores normales y no se han encontrado alteraciones en el ECG (tampoco se indica cuando se realiz). Disponemos de algunos datos como son: Prolactina: 30ug/l (VN: 1-15 ug/Lvarones), cido Valproico 98mcg/ml [50mcg/ml-100 mcg/ml], TSH 1.07 uU/ml (VN: 0.4-4.8 uU/ml), test de Drogas de abuso: positivo a BZD y negativo para el resto (toma clorazepatodipotasico). ANLISIS DEL TRATAMIENTO El paciente toma 3 antipsicticos (Leponex, Abilify y Clopixol), una benzodiacepina (tranxilium), un anticolinrgico (Akineton) y un anticonvulsivante (Depakine). Al quedar ingresado en el Centro HH el tratamiento ha sido revisado habiendo surgido modificaciones en el mismo. Le han reducido la dosis tanto de Tranxilium como de Abilify en un comprimido diario. Se han pautado controles hematolgicos semanales para control de toxicidad hematolgica por clozapina, al menos durante 10 semanas ms y luego pasar a controles mensuales. Es importante mantener niveles de valproato adecuados, dados los antecedentes de epilepsia y las dosis de clozapina (>600mg/da). Se ha descrito una interaccin entre Clozapina y algunas benzodiacepinas que tiene un riesgo moderado, ya que el uso de stas puede aumentar considerablemente la concentracin plasmtica del antipsictico resultando en delirio, colapso y paro cardaco y respiratorio. El paciente presenta taquicardia, el trazado ECG reciente (21/01/2011) es anormal y adems hay riesgo previo en la historia de alteraciones de la conduccin (informe UHP - A, fecha 5-10-2009). La taquicardia puede ser debida a aripiprazol (frecuenta > 10% de los sujetos), pero tambin por clozapina donde podra indicar miocarditis. El riesgo de miocarditis por clozapina es mayor durante el primer mes de tratamiento. Clozapina se considera de riesgo elevado en presencia de cardiopatas previas, y aripripazol de riesgo moderado. Por el contrario, zuclopentixol parece un frmaco relativamente seguro al respecto (pero tampoco exento de riesgo). Clozapina es un antipisictico de 3 lnea, debido a sus efectos adversos hematolgicos. No queda claro que el paciente haya recibido dos ensayos con dos antipsicticos diferentes en monoterapia, a dosis adecuadas (<2>4 semanas). Por tanto la indicacin de clozapina es cuestionable. La interrupcin brusca del tratamiento con clozapina puede dar lugar a cuadros psicticos abigarrados por retirada. La retirada de clozapina ha de ser lenta, empleando un mnimo de dos semanas, siendo recomendable hacerlo ms lentamente. En los ltimos das (28/01/11), le han pautado clonidina 150mcg comprimidos (0 0 ) por que se ha quejado de babear mucho y sentirse molesto, la sialorrea es atribuida a clozapina. Optimizacin del tratamiento
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Progresar en la simplificacin del tratamiento hasta monoterapia antipsictica y carga de dosis total equivalente a 2 DDD como mximo, evaluar la conveniencia de continuar con clozapina. Si se decide mantener solo con zuclopentixoldepot (Clopixoldepot), debe considerarse que la pauta actual implica una dosis antipsctica en el lmite inferior de las dosis recomendadas, por lo que esta debera aumentarse por ejemplo, 1 ampolla de 200mg de zuclopentixoldecanoato c/ 1-2 semanas. Laura Fabra Snchez y Juan Manuel Prez Castaos (estudiantes 5 farmacia UMH) Revisado por Dr. Emilio Pol Yanguas (Farmacutico) www.institutopsicofarmacologia.com

Caso clnico 2: Interaccin medicamentosa de clozapina y venlafaxina Varn de 34 aos con historia de esquizofrenia paranoide, en tratamiento de forma crnica con clozapina (100 mg/8 h), 7 das previos a su ingreso se aadi venlafaxina (150 mg/24 h), desarrollando a las 24 horas rigidez generalizada, hiperreflexia, inhibicin psicomotriz, ausencia de respuesta a estmulos verbales y dolorosos, mutismo y diaforesis. Durante su ingreso present picos febriles dems de 40 C, hipertensin arterial y taquipnea, con la persistenciade los sntomas anteriores. Se realizaron tomografacomputarizada (TC) y resonancia magntica (RM) craneal, electroencefalogramay puncin lumbar, descartndose patologaa nivel de sistema nervioso central. En la analtica: 15.500 leucocitos, con pico de CPK de 3.300. La radiografa de trax y la ecografa abdominal fueron normales; hemocultivos estriles. Con la sospecha de SNM, probablemente desencadenado por la asociacin de venlafaxina a clozapina, se suspendieron ambos frmacos y se inici tratamiento de soporte y bromocriptina, con lo que el paciente mejor paulatinamente, siendo dado de alta en su situacin basal. Cada vez es ms frecuente utilizar para tratar patologas neuropsiquitricas la asociacin de frmacos neurolpticos (NL) y de inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS). La introduccinde uno de ellos cuando el paciente est tratado conun frmaco del otro grupo desencadena en ocasiones cuadrosde distinta gravedad ya descritos en la literatura, en ocasiones clnicamente indistinguiblesentre un SS y un SNM. Afortunadamente, lo ms importante es que tienen en comnel tratamiento inicial que consiste en suspender de forma precozambos frmacos e iniciar tratamiento de soporte. RevClin Esp. 2007;207(7):374-8

Caso Clnico 3: Eosinofilia asociada a Clozapina

Sr. L, un varn de 32 aos de edad, ingres el 4 de julio de 2009, despus de una exacerbacin reciente de su trastorno esquizoafectivo. Debido a la mala respuesta a otros antipsicticos, se le puso clozapina. Adems, l tambin
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estaba usando divalproex sdico como estabilizador del estado de nimo. Su recuento de leucocitos antes de la iniciacin de la clozapina fue 7900/mm 3, que se mantuvo dentro del intervalo de referencia para las primeras 2 semanas. Sin embargo, al da 21 de la iniciacin de la clozapina, el recuento total de leucocitos del paciente se encontr que era 12.000 / mm 3 (recuento de eosinfilos 15%), que aument an ms a 16.000 / mm 3, con el recuento de eosinfilos que van desde 15 a 35% de recuento total de leucocitos (TLC). Durante el transcurso en sala de ms de 6 semanas, a excepcin de Hipersedacin y aumento de la salivacin sin otros efectos secundarios significativos se observaron. Posteriormente, el paciente fue evaluado a fondo desde el punto de vista mdico para averiguar la etiologa de la eosinofilia. El paciente no tena ninguna clula sangunea anormal en el frotis de sangre perifrica. Taburete de quistes o huevos de parsitos en 3 das consecutivos, radiografa de trax y la tomografa computarizada (TC) de trax no revel ninguna patologa. El paciente fue seguido por clozapina y divalproex sdico y con stos se mostraron una mejora gradual en sus sntomas. El conteo de eosinfilos tambin baj hasta el lmite de lo normal durante la 6 semana de iniciar el tratamiento con clozapina. Se discute que la eosinofilia inducida por droga se ha definido como mayor a 600/mm3 en el recuento de eosinfilos en sangre perifrica y hipereosinofilia como con un recuento de ms de 1500 eosinfilos / mm3 de sangre. En el presente caso, el hemograma basal estaba dentro rango normal. Despus de 3 semanas del inicio de la clozapina, el recuento de glbulos blancos de los pacientes alcanzaron 12.000 / mm 3 y posteriormente se increment a 16.000/mm3 despus de otras 2 semanas. El recuento de eosinfilos diferencial aument de 15 a 35% durante este tiempo. La resolucin de la eosinofilia incluso con la continuacin de la clozapina y sin ningn tipo de tratamiento especfico apoya la opinin de que a menudo es autolimitada en la naturaleza. Este caso puede ser el primero de eosinofilia asociada con el uso de clozapina en caso de trastorno esquizoafectivo. (3) Indian Journal Psychiatry. 2011 Apr-Jun; 53(2): 152153.

Caso Clnico 4: Concentracin plasmtica txica de clozapina en procesos inflamatorios

Paciente A: Un paciente era un hombre soltero de 53 aos, conocido por trastorno esquizoafectivo. La ltima vez que utiliz risperidona form depsitos de cido valproico, prometazina, las benzodiazepinas diferentes y metoprolol. l era conocido por tener insuficiencia heptica leve, que fueron atribuidos al sobrepeso y la medicacin. Un ao antes del episodio present un aumento en la insuficiencia heptica observado, que inicialmente se pens que la hepatitis viral. Posteriormente se encontr, por ecografa, en ese perodo los clculos biliares en el abdomen. A causa de las alucinaciones auditivas persistentes, fue ingresado a la clnica y se puso a la clozapina. A una dosis de 350 mg/da, la concentracin en plasma de slo 50 g/L. El paciente fue dado de alta a alojamientos protegidos y en los meses despus de la dosis se aument a una dosis diaria de 600 mg de clozapina ; y la risperidona, prometazina y benzodiazepinas fueron reducidas gradualmente . La
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concentracin plasmtica de clozapina se mantuvo baja y vari entre 80 y 260 mg/L. La adherencia se neg fuertemente por el paciente. Entonces, el estado deteriorado de la paciente en el curso de dos das. Se queja de estreimiento, un enema fue prescrito por el mdico de cabecera, y al da siguiente pareca delirante. No hubo un aumento de la temperatura corporal, pulso era 106/min y el nmero de leucocitos se aument a 18,8 x 10 9/L. Como coterapia se utiliz cido valproico tiempo (2500 mg/da), metoprolol (50 mg/da) y lorazepam (3 mg/da). Se decidi incluir en un hospital general, donde se realiz el diagnstico de colecistitis. El parmetro infeccin protena Creactiva (CRP) fue significativamente mayor (327 mg/L). La clozapina se redujo la dosis a 400 mg por da. Esta poltica produjo la recuperacin y el paciente fue dado de alta despus de 3 das. Se neg el tratamiento adicional con clozapina. Ms tarde, la concentracin plasmtica de la clozapina en el da de la hospitalizacin 800 g/L. Paciente B: Un hombre de 41 aos de edad, de Oriente Medio y conocido por esquizofrenia y abuso de sustancias. Durante el tratamiento con clozapina, que pareca funcionar mejor, aunque nunca una remisin completa de los sntomas psicticos se puede lograr. La interrupcin de la clozapina se detuvo dos aos antes, como al principio del curso de la enfermedad, llev a la agresin grave. Despus de la re-configuracin de la clozapina en las concentraciones plasmticas se midieron entre 160 y 450 g/L, a una dosis de 500 mg/da. Los anlisis de sangre mostraron una anemia ferropnica leve. Slo despus de mucha insistencia se personaliz al paciente con diagnstico adicionales, donde se encontr un pangastritis grave y una infeccin con Helicobacter pylori. Despus del tratamiento con inhibidores de cido desapareci la anemia (Hb 9,4 mmol/L) y en una combinacin de clozapina 500 mg/da y la risperidona 6 mg/da fue posible. En el transcurso de varios meses debido a la medicacin experimentando una amenaza en el comportamiento expandido gradualmente con haloperidol 5 mg/da, pipamperona 160 mg/da, diazepam 10 mg/da, y lorazepam 4 mg/da. La clozapina, al mismo tiempo, la dosis se aument a 600 mg / da. Existe un uso de cannabis, metadona (que probablemente desconocido y variando las cantidades compradas en la calle) y la cocana. La repeticin de la prueba de sangre despus de un mes dio un valor muy bajo de hemoglobina (7,4 mmol/L), un recuento de plaquetas y las funciones del hgado. Dada la rpida disminucin de Hb despus de la interrupcin de los suplementos de hierro, disfuncin heptica, la trombocitosis y el hecho de que la incomodidad del paciente empez a mostrar, fue incluido en el hospital general desde una malignidad gastrointestinal se sospech. El da antes de la admisin del paciente desarroll la primera temperatura. En ese momento fue tratado con clozapina, 500 mg/da, risperidona 6 mg/da, pipamperona 120 mg/da, y lorazepam 2 mg/da. En el hospital general se sospech malignidad gastrointestinal, no est confirmado, pero no pareca haber una neumona con derrame pleural (crp: 192 mg/L). El paciente recibi antibiticos. Dentro de dos das, disminuy a 68 crp. El diagnstico fue neumona bacteriana y la enfermedad anemia normoctica. Se concluy que cuando un paciente tratado con clozapina presenta fiebre y/o signos de infeccin, no slo debemos pensar de agranulocitosis por clozapina
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sino que la observacin debe centrarse en el desarrollo de los sntomas de la intoxicacin (por ejemplo, sedacin o mareos) para as reducir a la mitad la dosis de clozapina y tener a disposicin una concentracin plasmtica de clozapina til al evaluar retrospectivamente. Evite el uso del antibitico ciprofloxacino con clozapina ya que tambin puede aumentar la concentracin plasmtica de este ltimo. (4) tijdschrift voor psychiatrie 52(2010)11, 791-796

Caso Clnico 5: Psicosis vascular en la ancianidad Respuesta a la Clozapina

El caso clnico se presenta de una mujer de 91 aos, viuda, analfabeta, residente en una pequea poblacin rural, donde vive con su hijo. No se conocen somtico personal, psiquitricos o antecedentes familiares. Algunos meses antes de su ingreso a los 92 aos de edad, sufri hipoacusia moderada. Coincidiendo con su dficit sensorial, ella dijo que ella escuch a Dios en la cabeza y que a la vez le dijo que su hijo quera matarla. Ella tambin dej de comer porque ella fue informada por Dios que la comida de su hijo preparado para ella fue envenenada. A medida que pasaban las semanas, la situacin en el hogar se convirti en peor, y era agresivo con su hijo, de oposicin, irritable, hostil y con soliloquios. Su mdico le prescribi haloperidol 1 mg/da, administrada por su hijo (aadiendo en sus comidas, ya que ella ya se haba negado la medicacin. En el Examen de Estado Mini Mental, obtuvo una puntuacin de 16/35. Despus, el tratamiento con haloperidol y la risperidona se retir prescrito inicialmente a 0,75 mg / da con un aumento de la semana a 4,5 mg / da debido a la escasa respuesta, que, como se vio despus, hara necesario que la retire, iniciando quetiapina 50 mg/da, lo que tambin no era eficaz . Debido a la falta de eficacia de ambos antipsicticos, la clozapina se administr hasta 50 mg/da, con mainserin 10 mg por la noche debido a los episodios de insomnio y agitacin nocturna , con la que era posible desactivar la desactivacin de la ilusin, pero sin crtica de los acontecimientos pasados. Sus alucinaciones auditivas notablemente fue significativamente menos, siendo muy ocasional y sin causar ansiedad o cambios en el comportamiento del paciente, desde que se enter de RNE que su hijo ya no quera hacerle dao. En consecuencia, la ansiedad, el miedo y la falta de confianza remitido, y ha colaborado en todo momento. Las pruebas de laboratorio de control no mostr signos de discrasia sangunea y, como evento adverso, hubo una leve sialorrea. El diagnstico DSM-IV TR fue Trastorno psictico debido a lesiones cerebrovasculares con predominio de ideas delirantes (293.2) y Trastorno cognoscitivo no especificado (294.9). Al alta, se le prescribi clozapina 50 mg/da y mianserina 30 mg/da con los controles de laboratorio correspondientes.

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El caso clnico presentado muestra muchas de las caractersticas epidemiolgicas de este tipo de trastorno. Desde el punto de vista teraputico, otro punto en discusin permanente tambin se proporciona, tales como el uso de la clozapina en los ancianos. Algunos autores consideran que su uso es relativamente seguro y bien tolerado aunque su nico efecto adverso mostrado fue una sialorrea leve con una dosis de 50 mg/da , la dosis recomendada en el ser mayores entre 25-50 mg/da. Este caso, como muchas otras similares, ofrece diferentes evidencias epidemiolgicas, clnicas y radiolgicas a considerar, con suficiente certeza, la presencia de una subyacente condicin neurodegenerativa vascular, como causa de la psicosis.
(5)

Clinical note, Psychiatry Department , Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

B. Justificacin. Razones o motivos e importancia del tema a ser investigado en el contexto de la poltica de investigacin de la facultad.
La monitorizacin de Clozapina en personas esquizofrnicos que acudieron al Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado-HideyoNoguchi y al Hospital Especializado en Salud Mental Vctor Larco Herrera tiene como finalidad individualizar el tratamiento farmacolgico adaptndolo a la necesidad de cada paciente debido a que este frmaco posee un estrecho rango teraputico pudindose llegar a toxicidad, ms aun si este medicamento se administra de forma concomitante con Fluoxetina. La practica clnica ha evidenciado que la Clozapina presenta una elevada variabilidad intra e interindividual. Diversos factores pueden explicar parcialmente esta diversidad de exposicin, a pesar de iniciar y mantener el tratamiento con la misma dosis de clozapina: diversidad de capacidad metablica -polimorfismos genticos del CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4-; interacciones medicamentosas; consumo de tabaco y cafena; adherencia al tratamiento; factores ambientales y condiciones preanalticas, entre otras. La fluoxetina parece inhibir el metabolismo de drogas antipsicticas tales como clozapina, haloperidol, pimozida, flufenazina y perfenazina, llevando a la potenciacin de los sntomas extrapiramidales. La clozapina es el frmaco de eleccin para el tratamiento de esquizofrenia refractaria y otros trastornos psicticos crnicos, debido a que produce menos efectos adversos extrapiramidales (EPS) que los neurolpticos convencionales; sin embargo, debido a que sus efectos colaterales pueden ser graves en
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algunos casos (agranulocitosis en el 1% de los pacientes y toxicidad si se administra con otros frmacos), el uso de est frmaco debe ser monitorizado. Mediante este trabajo se busca realizar un estudio farmacocintico y demostrar que existe amplia variabilidad intra e interindividual en niveles plasmticos de Clozapina; por lo que se sugiere la evaluacin de las concentraciones plasmticas de este frmaco podra ser de gran utilidad en el manejo clnico de los pacientes tratados que utilizan concomitantemente la Clozapina con el antidepresivo Fluoxetina, el cual se administra para tratar sndromes psicticos afectivos.relacionados con la administracin de dosis elevadas, cabe destacar que no existe informacin relacionada con el monitoreo teraputico de este frmaco en la poblacin hispana .

Como se sabe, el efecto de un frmaco depende de la concentracin del mismo en su lugar de accin. Como no es posible medir esta concentracin se utilizar la determinacin de la concentracin de Clozapina en sangre, que, en estado de equilibrio, es proporcional a la que existe en el lugar de accin.

_________________________________________________________________________ C. Hiptesis.
H1: La monitorizacin de concentracin plasmtica de Clozapina tras la interaccin concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina en pacientes esquizofrnicos, disminuye significativamente la aparicin toxicidad, efectos no deseados y el gasto de atencin mdica en diversas especialidades. H0: La monitorizacin de concentracin plasmtica de Clozapina tras la interaccin concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina en pacientes esquizofrnicos, NO disminuye significativamente la aparicin toxicidad, efectos no deseados y el gasto de atencin mdica en diversas especialidades.

D. Objetivos.
Monitorizar y determinar el manejo de las concentraciones de Clozapina en pacientes Esquizofrnicos tras la interaccin concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina en pacientes esquizofrnicos y su posible grado de toxicidad. Objetivos especficos: Determinar y cuantificar la concentracin plasmtica de Clozapina en sangre por HPLC.
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Minimizar el riesgo de desarrollo de toxicidad y agranulocitosis a travs del monitoreo de la concentracin plasmtica, volumen de distribucin, unin a protenas plasmticas y vida media de eliminacin. Realizar un ajuste de dosis si fuera necesario.

E. Metodologa de trabajo. Diseo experimental, recoleccin de la informacin, tcnicas a ser utilizadas, tamao de la muestra poblacional, pasos o etapas del estudio, estrategia de investigacin, anlisis estadsticos.
La monitorizacin del frmaco en plasma se realiza en predosis matinal -12 horas aproximadas desde la ltima dosis- y permite un ajuste personalizado de la dosis atendiendo a las necesidades y diversidad de respuesta de cada paciente. Se aconseja realizar una primera determinacin transcurrida una semana post instauracin del tratamiento o post cambio de dosis Caractersticas farmacocinticas de la Clozapina: Margen teraputico para la Clozapina: 250-700 ng/Ml Concentraciones superiores a >1000 ng/mL se toxicidad manifiesta. Margen teraputico para la Fluoxatina: 100- 500 ng/mL

asocian

Situaciones especiales indicativas de una monitorizacin ms frecuente de clozapina: Signos de toxicidad o de efectos adversos. Medicacin concurrente que pueda interferir en el metabolismo del frmaco. Sospecha de enfermedad heptica.

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 Interacciones medicamentos

Muestra poblacional Se incluirn un aproximado de 36 pacientes (26 hombres y 10 mujeres). Los pacientes recibirn la dosis de Clozapina + Fluoxetina de acuerdo a la indicacin clnica para el tratamiento agudo o mantenimiento, dando su consentimiento informado para participar en este estudio. Criterios de inclusin:
Pacientes de ambos sexos Paciente bajo tratamiento con Clozapina o que recin hubieran iniciado el tratamiento con este frmaco. Todos los pacientes con diagnstico mdico de esquizofrenia o desrdenes afectivos
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Pacientes tratados convencionales

previamente

con

frmacos

neurolpticos

Pacientes que acudieron al Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado Hideyo Noguchi

Criterios de exclusin:
Pacientes con peso promedio de 72 13 kg Pacientes cuya edad esta entre los 36 10 aos

Administracin:
La dosis de Clozapina y Fluoxetina se administr por va oral y semantuvo constante; por lo menos durante dos semanas antes de la toma de muestra para asegurar que las concentraciones plasmticas se encontraran en el estado estacionario. La dosis de Clozapina individual para cada paciente oscil entre 50 y 600 mg dependiendo de requerimientos clnicos. La dosis de Fluoxetina individual para cada paciente oscil entre 20-60 mg dependiendo del requerimiento.

A 23 de los pacientes (16 hombres y 7 mujeres), slo se les trat con clozapina, mientras que a los restantes se les administraron concomitantemente otros medicamentos (SSRI-fluoxetina).

Tcnica operatoria:
Las muestras de sangre (5 mL) se tomaron a las 12 hs ( 2) despus de la ltima dosis de clozapina. El plasma se separ y se almacen a 20C hasta su anlisis por CLAR. Los niveles plasmticos de clozapina fueron determinados de acuerdo al mtodo por cromatografa de lquidos de alta resolucin descrito por Chung , modificando la longitud de onda para la deteccin a 230 nm. El mtodo fue lineal en un intervalo de 15.6 a 1000 ng/mL. El recobro promedio fue de 90.3 % y variacin intra e inter da fue de 6.7 y 7.9%, respectivamente. El lmite de cuantificacin fue de 16 ng/mL. La comparacin de las concentraciones de Clozapina en los grupos de estudio se llev a cabo mediante un an- lisis de correlacin no paramtrico de Spearman (r S) y unaprueba t de student, con un nivel de significancia p < 0.05.

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Tomademuestrade sangre

Determinacindela concentracinde Clozapinapor cromatografade lquidosdealta resolucin

Administracindela dosis

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Las muestras de sangre (5 mL) se tomaron a las 12 hs ( 2) despus de la ltima dosis de Clozapina.

C. Separacin del plasma y elementos formes

El plasma se separ y se almacen a 20C hasta su anlisis por CLAR. El tubo que contiene sangre sin anticoagulante, al que fue transferida la muestra de sangre completa ( 5mL) , debe dejarse 10 minutos en reposo, para que coagule, luego se debe centrifugar a 1800 r.p.m. durante 10 minutos para separar las clulas del suero. Luego con una pipeta Pasteur se debe separar el suero o sobrenadante y transferir a un tubo de almacenamiento para la realizacin de las diferentes pruebas.

D. Anlisis cuantitativo de Clozapina. Tcnica Analtica

Los niveles plasmticos de Clozapina sern determinados de acuerdo al mtodo por Cromatografa de Lquidos de Alta Resolucin modificando la longitud de onda para la deteccin a 230 nm.

Analizador: Cromatografa de Lquidos de Alta Resolucin

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Sistema de HPLC

Equipo: Modelo: Detector: Automuestreador: Columnaanaltica:

Bombadeaguamodelo501LC Modelo 2487 dual absorbancia Marathon, y Beckman Oro datos de procesamiento versin 7,2. Waters Symmetry C18 (150 mm x 3,9 mm, 5m).

Condiciones del Sistema

Temperatura: FaseMvil: Velocidaddeflujo: Longituddeonda

Materiales y reactivos

Temperaturaambiente Metanol-agua-dimetilamina (60:40:0.04) 0,9 ml / min 230 nm

FaseMvil:

Metanol-agua-dimetilamina (60:40:0.04)

Muestras y solucin madre

Clozapina,Metanol, Isopropanol,dimetilamina AguaMilli-Qaparato Lassolucinmadrede Clozapina Patronesdeplasma

Seempleasintratamientoadicional Tratada se utiliza para la preparacin de tampn y relacionados con soluciones acuosas. 100 mg / ml se prepararon en metanol y diluida adecuadamente como patrones de referencia. Se preparan por adicin de diversos niveles estndares de referencia en plasma saludable.

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Una parte alcuota de 1-ml de estndares de muestra de plasma o plasma del paciente en un tubo de 10 ml tenan 0,1 ml de antraquinona (125 ng / ml) como el estndar interno (IS).

El plasma fue de vrtice mezclado durante 1 min con 2 ml de acetato de etilo-n-hexano-isopropanol (16:03:01 (v: v: v)) dos veces, luego se centrifuga a 1800 g durante 10 min.

Un volumen de 3,2 ml de sobrenadante se transfiri a un tubo de 10 ml y se evapor bajo nitrgeno gaseoso.

El residuo se reconstituy con 150 ml de metanol. Un volumen de 10 ml de la fase de metanol se inyecta en el sistema cromatogrfico.
Procedimiento de extraccin.

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E. Parmetros de validacin
Niveles conocidos de normas muestra de plasma (0,005, 0,050, 0,100, 0,500, y 1,000 mg/mL) se prepararon para las curvas de calibracin. Siguiendo el procedimiento de extraccin, los grficos de calibracin se estableci con la
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relacin del rea del pico de cada analito a IS en ordenadas (Y) frente a la concentracin de los respectivos analito en mg/mL como abscisas (X). Las recuperaciones extrados de Clozapina a partir de la matriz de plasma se determinaron mediante la comparacin de las concentraciones calculadas con las concentraciones de picos. La precisin y exactitud se ensayaron mediante el anlisis de Clozapina de plasma de forma idntica con pas para tres concentraciones de Clozapina: 25,0, 250,0, 750,0 ng / ml. Se calcularon a partir de anlisis repetidos de las muestras de plasma de forma idntica enriquecidas en cinco das sucesivos. Los lmites de deteccin fueron determinados por adicin plasma con concentraciones decrecientes de cada analito hasta una relacin de seal a ruido igualado 3 (S / N = 3, inyeccin de 20mL).

F. Clculos estadsticos Intervalo de confianza para un promedio

Se utiliza el estadstico pivote: t-Student con n-1 grados de libertad, que presenta una forma en la curva muy similar a la de la distribucin normal.

Estamos pues ante la siguiente situacin:

Hemos obtenido el intervalo que contiene a la media poblacional:

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La cual es una buena aproximacin para el intervalo de confianza de 95% para con desconocido. Esta aproximacin es mejor en la medida que el tamao muestral sea grande. Cuando el tamao muestral es pequeo, el intervalo de confianza requiere utilizar la distribucin t de Student (con n-1 grados de libertad, siendo n el tamao de la muestra), en vez de la distribucin normal (por ejemplo, para un intervalo de 95% de confianza, los lmites del intervalo ya no sern construidos usando el valor 1,96). Riesgo relativo: Compara la frecuencia con que ocurre el dao entre los que tienen el factor de riesgo y los que no lo tienen. Como base para su clculo se utilizan los valores de incidencia acumulada, correspondiendo al cuociente entre la incidencia en expuestos en relacin con la del grupo no expuesto:

RR =

Tasa incidencia expuestos Tasa incidencia no-expuestos

G. Variables.
Variable dependiente Correcto seguimiento del nivel plasmtico de clozapina. Variable independiente Administracin de clozapina a paciente que sufren de esquizofrenia.

H. Flujograma.

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I. Fecha realizacin de la Tesis.

a) Inicio: setiembre 2012 b) Trmino: junio 2013

de

J. Calendario de actividades.
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Cronograma de actividades
Fas es Planeacin S et Oc t No v Di c Ene ro Febre ro Mar zo Abr il May o Juni o

Actividad
Elaboracin del Proyecto Bsqueda de Referencias Documentales Borrador de Proyecto Entrega de Proyecto Bsqueda de materiales, equipos y pacientes Esquizofrnicos Toma de muestra de sangre a los pacientes esquizofrnicos Tratamiento de la muestra Cuantificacin de Clozapina y Fluoxetina Construccin de datos Ajuste de dosis Presentacin del informacin de monitorizacin Elaboracin del reporte de monitorizacin de Clozapina Entrega de borrador del reporte Redaccin del Reporte Ejecutivo Entrega del Reporte de Investigacin Publicacin del proyecto de investigacin en revistas Elaboracin de Pgina o Recurso Web para la publicacin masiva

x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

de los Comunicacin resultados

Ejecucin

_________________________________________________________________________ K. Referencias Bibliogrficas

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1. Clozapina, accin teraputica. Tratamiento de la Esquizofrenia. Designed and Coded by Nennisiwok. (URL): http://clozapina.org 2. Clozapina, dose. Medicines Complete. British National Formulary. BNF. (URL): http://www.medicinescomplete.com/mc/bnf/current/PHP2273clozapine.htm 3. Esquizofrenia. Blog medico. (URL): http://www.blogmedico.com.ar/noticias-medicina/psiquiatria/esquizofrenia.htm 4. Eosinofilia induced por Clozapina. Clinical case. Indian Journal Psychiatry. Pag. 152153. 5. Toxische plasmaconcentratie van clozapine bij ontstekingsprocessen. tijdschrift voor psychiatrie. Holland. (2010) 791-796. 6. Vascular psychosis in the elderly: Response to Clozapine. Clinical note. Psychiatry Department. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):228-30. 7. Clozapina como opcin. Dra. Merc Torra. Hospital Clnico de Barcelona. Centro de Diagnstico Biomdico. (URL): http://www.clozapinacomoopcion.es
8. Screening and treatment of adolescents with schizophrenia. The Hague (The Netherlands): Health Council of the Netherlands; 1999. Informe Nm. 1999/08E. 9. Kirkbride JB, Fearon P, Morgan C, Dazzan P, Morgan K, Tarrant J, et al. Heterogeneity in incidence rates of schizophrenia and other psychotic syndromes - Findings from the 3 center AESOP study. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):250-8. 10. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154 (4 Suppl):1-63.

11. Gua de prctica clnica para la atencin al paciente con esquizofrenia. Maite San Emeterio; Marta Aymerich; Gustavo Faus. Barcelona, noviembre de 2003.

L. Anexos Anexo 1. Instituciones donde se realiza dosaje de clozapina Hospital Nacional Arzobispo Loayza MINISTERIO DE SALUD Av. Alfonso Ugarte 848 Lima - Per Telefnica: 4313799 Fax: 4239154 Hospital Hermilio Valdizn Ministerio de salud
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Carretera Central Km. 3.5 - Santa Anita Telfonos: 494 -2410 - 211-5350 -- 494-2516 -- 494-2429 TeleFax 4941386 - 351-7487 Hospital Nacional Daniel Alcides Carrion Av. Guardia Chalaca 2176, Bellavista - Callao Central Telefnica 614-7474 Hospital Especializado en Salud Mental Vctor Larco Herrera Av. El Ejercito No. 600 Magdalena del Mar Central Telf. 261-5516 fax 461-4442

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