Receptores de

los Linfocitos T
(TCR)

FIDIC
 Generalidades
de la Respuesta
Inmune
INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA

Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999

FASES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999

CLASES DE LINFOCITOS

Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999

FASES DEL PROCESO DE ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS

Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999

Interacción Célula T vs APC

T APC
Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC)

α1
α2
25 - 80

α3 β microglobulina
203 - 259 25 - 80
 s CD8
1
3 3’ 1’
2
2’
 HLA – A2 y CD8

α
1

α
2

CD8α
1 β - microglobulina
2

α
3
CD8α
2
 HLA – A2 y CD8

α
1
α
2

CD8α
1 β - microglobulina
2
α
3
MoléculaMolécula
del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II)

β 15 - 79

α 107 - 163
β 117 - 173
 F C C’
G C”

A D
B E

G
F

C’ C CD4 dominios 1 y 2
E
B
 MHC II - Peptide - CD4 N Terminus Complex

α Chain
CD4
β Chain

Wang, JH., et al. 2001, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98:10799
Células T y Reconocimiento del Antígeno

Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999

Heterodimero CD3 γε

Kjer-Nielsen L., et al. 2004. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 101:7675
Human CD2

Wyss, DF., et al. 1995, Science. 269:1273

 Patrones de
enrollamiento de
la superfamilia de
las Igs
 Ig Folds

V – type

d e b a c”
c c’

g f
 Ig Folds

d e ba c f g

C - type
 Ig Folds

g
b a c
c′ f
e

S - type
 Ig Folds

c d e b a
d e b a g g f c c’

f
c′

H - type
Estructura del
TCR αβ
 TCR 213,
Estructura
247 (i)

23, 92
22, 90
22, 90
23, 92
23, 92

147, 212
147, 212
22, 90 147, 212

213, 247
213, 247
TCR Estructura (ii)

A 70

B 236

A 203
B 185
TCR Estructura (iii)

g
Cβ Cα
a f
b
e c

f c
c’
Vβ a Vα
b

4 1 3 2
1
2 3
Complejo TCR-Péptido-MHC

TCR

Péptido

MHC
Complejo TCR-Péptido-MHC

TCR cadena α TCR cadena β

PEPTIDO

MHC CLASE I β2 - microglobulina

Regiones Determinantes de Complementariedad (CDRs)
 TCRα TCRβ

HV4β

CDRβ1

HV4α

CDRα1 CDRβ3
CDRα2 CDRα3 CDRβ2

P1 P4
P4 P6
HV4β
HV4α
CDRβ1
CDRβ3 CDRα1

CDRα2
CDRβ2 CDRα3
 1β

3β
2α
3α 2β

1α
 Complejo HLA – A2 – TAX – A.6

Vβ

3
1
4
α1
1 4

4 2
2 2
α2
Vα 3
CLASE I: CAMBIOS PEPTIDO /DESOCUPADO
(2C / H-2Kb-dEV8) Garcia KC et al. Science 1998.279:1166.
 GENÉTICA DE
LA DIVERSIDAD
DEL TCR
 Mecanismos de Diversificación

1. Recombinación Somática

2. Diversidad de la unión
! Diversidad en la Región N
 El TCR está compuesto por dos cadenas,
α y β que sufren recombinación somática

Cadena α: Rearreglo V-J

Vα (~54 ) Vδ(1~?) Dδ(2) Jδ(2) Jα(~60)

5’ Vα1 Vα2 Vαn Vδ1 Vδ2 Vδn D J Cδ J J J J J J Cα 3’

Janeway C.A. Immunobiology.

Immunobiology. Fifth edition, 2001
 Cadena α: Rearreglo V-J

Vα (~54 ) Vδ(1~?) Dδ(2) Jδ(2) Jα(~60)

5’ Va1 Va2
Vα2 Van Vδ1 Vδ2 Vdn D J Cδ J J J J J J Ca
Cα 3’

Vα Jα Cα
 El TCR está compuesto por dos cadenas, α y β que sufren
recombinación somática

Cadena β: Rearreglo V-D-J

Vβ (~65) Dβ1 Jβ1(6) Dβ2 Jβ2(7)

5’ Vβ1 Vβ2 Vβn D J J J J J J J Cβ1 D J J J J J J J Cβ2 Vβ14 3’

Janeway C.A. Immunobiology.

Immunobiology. Fifth edition, 2001
 Cadena β: Rearreglo V-D-J

Vβ (~65) Dβ1 Jβ1(6) Dβ2 Jβ2(7)

5’ Vβ1 Vβ2 Vbn

Vβn D J J J J J J J Cβ1 D J J J J JJ J J Cb2
Cβ2 Vβ14 3’

Vβ Dβ Jβ Cβ
Los rearreglos VDJ funcionales siguen las
variaciones del codón
- son múltiplos de 3 -

Los productos difieren en tamaño en 3 pares de bases

 La Diversidad del TCR se centra
principalmente en CDR3

V J C

CDR1 CDR2 CDR3

Tamaño CDR3 α: 6 a 10 aminoácidos
V D J C

n n

CDR1 CDR2 HV4 CDR3

Tamaño CDR3 β: 7 a 11 aminoácidos

Define un clon específico de
linfocitos T

LaRoque et al. Human Immunol 1996; 48:3-11

 Diversidad del TCR
Elemento Cadena α Cadena β
Segmentos V ~54 49
Segmentos D 0 2
Segmentos J 61 13

Uniones con N nucleótidos 1 2

Σ 4n 5461 54612

Pérdida de nucleótidos 72 74
Corrección por redundancia
0.33 0.33
del codón(20aa/60 codones)
Combinación de
~108 ~1012
cadenas individuales
Diversidad Total ~1020
(100.000.000.000.000.000.000)

Lieber M.R. Site-Specific Recombination in the Immune System. FASEB J 1991; 5: 2934-2944.
LINFOCITOS T γδ
 CARACTERÍSTICAS GENERALES

•Vinculados con respuesta inmune innata y

adquirida.
•No necesitan presentación en contexto CMH.
•Reconocen moléculas no peptídicas como:
moléculas hidrocarbonadas con residuos fosfato
(IPP), HSP, MIC A y MIC B.
 Comparación entre poblaciones de
Linfocitos T

Receptor TCR αβ TCR γδ

Heterodímero de Heterodímero de
Estructura
cadena α y β cadena γ y δ
Antígeno Péptido corto HSP, Fosfatos,
que presentado por MHC aminas, MHC no
reconoce clase I y II clásicas
Moléculas
CD4 y CD8 Ninguna
accesorias
 Locus de las cadenas γ y δ del TCR Humano
Locus TCR γ (Cromosoma 7)

Vγ(1~14) Jγ(5) Cγ(2)

5’ Vγ1 Vγ2 Vγn J J J J J Cγ1 Cγ2 3’

Locus TCR δ (Cromosoma 14)

Vα (~54 ) Vδ(1~3) Dδ(3) Jδ(4) Jα(~60)

5’ Vα1 Vα2 Vαn Vδ1 Vδ2 Vδ3 D1 D2 D3 J J J J Cδ J J J J J J Cα

3’
 Rearreglo de la cadena γ del TCR
Vγ(1~14) Jγ(5) Cγ(2)

5’ Vγ1 Vγ9 Vγn J J J J J Cγ1 Cγ2 3’

5’ Vγ9 Jγ Cγ 3’

Rearreglo de la cadena δ del TCR

Vα (~54 ) Vδ(1~3) Dδ(3) Jδ(4) Jα(~60)

5’ Vα1 Vα2 Vαn Vδ1 Vδ2 Vδ3 DDDD J J J J Cδ J J J J J J Cα 3’

5’ Vδ2 Dδ Jδ Cδ 3’
Subgrupos de los LT γ δ en el cuerpo humano

• Subgrupo 1 comprende Vγ2, Vγ3, Vγ4, Vγ5

y Vγ8)

• Subgrupo 2 comprende Vγ9

• Subgrupo 3 comprende Vγ10

• Subgrupo 3 comprende Vγ11

TCR γδ

Allison TJ et al.Nature
al.Nature 2001. 411:820.
Diferentes Receptores Antigénicos

Wilson, I. Stanfield, R. Nature Immunology 2001Vol 2 No 7: 579

 Estudios de los
Linfocitos T de
los monos Aotus
 ANÁLISIS EVOLUTIVO
Aona-GVa

Aona-S1
66
Aona-GVb
96
Aona-GVd

Primate-S1
65
Aona-GVc
99 Hosa-TRGV8

Hosa-S1
99 Hosa-TRGV2
Hosa-TRGV4
Hosa-TRGV3
A 99 Hosa-TRGV5
65 Bota-TRGV5S1
99 Bota-TRGV5S6

Bovidae-S1
96
S1
Ovar-TRGV5S2
Ovar-TRGV1S1
100 Bota-TRGV1S3
66
Ovar-TRGV2S4
98 Bota-TRGV2S1
99 Orcu-TRGV1.4

Orcu-S1
97 Orcu-TRGV1.3
Orcu-TRGV1.2
85 100
Orcu-TRGV1.5
Mumu-TRGV7
99
Mumu-TRGV6
100 Hosa-TRGV9
Patr-TRGV9 S2
100 Aona-GVe
Gogo-TRGV10
79 Hosa-TRGV10
92 71 Aona-GVg
82
Papa-TRGV10
Hosa-TRGV10
B 93 Aona-GVf
Papa-TRGV10
100
Popy-TRGV10 70 Gogo-TRGV10 S3
99 Popy-TRGV10
Hyla-TRGV10 Hyla-TRGV10
99 Orcu-TRGV1.6 99 Aona-GVh
Bota-TRGV3S2 Bota-TRGV3S2
Orcu-TRGV1.6
Mumu-TRGV3
100 Mumu-TRGV1
Mumu-TRGV2
S4
Bota-TRGV4S1
78 Mumu-TRGV4
73 Hosa-TRGV11

0.1
 HOMOLOGÍAS

Porcentaje homología Aotus y

subgrupos humano (%)
Nucleótidos Aminoácidos
2 >90 >90

3 > 90 >90

1 76-83 72-84
Enviado a Immunogenetics
Familias del TCRVB identificadas en Aotus
Aotus TRBV Human TRBV Nucleotide Amino acid
Length Homology Length Homology
AoBV2 TRBV2-1*01 255 82 85 84
AoBV3 TRBV3-1*01 255 86 85 87
AoBV4-1* TRBV4-1*01 255 83 85 86
AoBV5-1* TRBV5-1*01 252 80 83 78
AoBV6-1* TRBV6-5*01 258 84 86 82
AoBV7-1* TRBV7-6*01 255 81 85 80
AoBV9* TRBV9-1*01 255 84 85 81
AoBV10 TRBV10-2*01 255 80 85 76
AoBV11* TRBV11-2*01 237 78 79 78
AoBV12 TRBV12-5*01 252 83 83 85
AoBV14 TRBV14*01 258 82 85 80
AoBV15 TRBV15-1*01 252 82 83 83
AoBV18 TRBV18*01 270 88 90 92
AoBV19 TRBV19*01 252 86 84 87
AoBV20 TRBV20-1*02 258 81 86 79
AoBV24 TRBV24*01 255 78 85 79
AoBV25 TRBV25-1*01 252 83 83 81
AoBV27 TRBV27*01 255 87 85 89
AoBV28 TRBV28*01 255 83 85 83
AoBV29* TRBV29-1*01 258 82 86 81
AoBV30 TRBV30*04 252 84 84 83
AoJB2-7 TRBJ 2-7*01 47 94 15 87
 Estudio del
repertorio de los
Linfocitos T αβ por
espectratipificación
Humano Vβ7 Humano Vβ15 Aotus Vβ6 Aotus Vβ5

Num. Size Num. Size Num. Size

Num. Size
1 183.87 1 349.12 1 350.35
1 353.18
2 186.73 2 351.76 2 353.19
3 189.59 2 356.04 3 355.93
3 354.47
4 192.54 3 359.03 4 358.92
4 357.32
5 195.26 4 361.81 5 360.31 5 361.7
6 198.2 5 364.86 6 363.09 6 364.38
7 200.92 6 367.68 7 365.77 7 367.45
8 203.7 8 368.59 8 370.05
9 206.83
 Resumen
Un linfocito T reconoce antígenos foráneos a través de
su TCR en un contexto de presentación MHC clase I
para LTC y clase II para LT ayudadores.

La Información es transmitida al núcleo mediante

interacciones moleculares para proporcionar una
eficiente respuesta (señalización)
" La organización génica de las
inmunoglobulinas y el TCR es muy
semejante
" La diversidad del TCR es generada por
recombinación somática

Vα n Jα Cα

Vβ n Dβ n Jβ Cβ
Los LT γδ son una población minoritaria de Linfocitos T que
comparte mecanismos efectores con los LT αβ.

Desempeñan una función complementaria y reguladora de otras

células del sistema inmune. Además vigilan la integridad celular ya
que reconocen moléculas inducidas por estrés celular.
Existe un alto grado de homología entre los genes codificantes
para las moléculas del TCR de humano y los reportados hasta la
fecha en Aotus