Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S11 - S23 Resistencia bacteriana en Chile - P. Garca C.

Resistencia bacteriana en Chile

PATRICIA GARCA C.*

Bacterial resistance to antimicrobial agents

Bacterial antimicrobial resistance is a complex phenomenon in which several factors as use and abuse of antimicrobial agents, weakening of infection control programs and the existence of multi invaded severely ill patients are involved. As the main consequence of bacterial resistance are antibiotic treatment failure, the enhancement of morbidity and mortality and increasing costs of medical support, it is necessary to control the problem. The initial step of containment is to know the magnitude of bacterial resistance. In our country, obtaining figures has been difficult because of the absence of a unified national surveillance program, with high coverage and a certified quality standard. With the available data at the present obtained of diverse sources of information, the emergence of resistance in Staphylococcus aureus to methicillin, in Streptococcus pneumoniae to penicillin, in Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae to third generation cephalosporins and in Pseudomonas aeruginosa to imipenem is concerning. The increasing resistance of E. coli and K. pneumoniae to third generation cephalosporins due to extended spectrum betalactamases synthesis is also concerning, because they confer resistance to all betalactam antibiotics and their confirmatory tests are scarcely implemented in our country. Pseudomonas aeruginosa resistance to carbapenems is still not a great magnitude problem in Chile, but hospitals with high complexity wards must dispose alternative drugs and methods to confirm the resistance to these antimicrobial agent. In conclusion, the absolute necessity to know in a representative and certified way the magnitude of resistance to the different antibiotic groups is evident, so as to take the necessary therapeutic measures. Key words: Bacterial resistance; Surveillance; Community acquired infections; Nosocomial infections. Introduccin La resistencia bacteriana es un fenmeno biolgico natural, de modo que cada vez que se pone en uso un nuevo agente antimicrobiano (AAM) en la prctica clnica, el laboratorio de microbiologa detecta cepas resistentes. Una cepa resistente se define como aquella que es capaz de multiplicarse en presencia de concentraciones mayores que las alcanzadas con dosis teraputicas. En general, todos los mecanismos de resistencia pre-existen o se modifican en la naturaleza, ya sea por transferencia de genes de resistencia o por mutaciones, que pueden localizarse en el cromosoma bacteriano o en plasmidios. Por esto se puede suponer que los AAM tendrn actividad por un tiempo limitado, segn la presin selectiva que este AAM ejerza sobre la poblacin bacteriana. La presin selectiva resulta de la administracin de un AAM que inhibe el crecimiento de microorganismo susceptibles pero selecciona cepas resistentes (naturales o adquiridas) al AAM. En la Figura 1 se puede observar que el fenmeno de la resistencia bacteriana en muy dinmico: tiene mltiples causas donde la ms importante ha sido el uso y abuso de los AAM; sin embargo, el relajamiento en la prcticas de control de infecciones, el aumento del uso de dispositivos y procedimientos mdicos invasores y hospederos ms susceptibles tambin han jugado un rol importante en el ltimo tiempo1. La consecuencia ms importante de la resistencia bacteriana es el fracaso de la terapia antimicrobiana con el consiguiente aumento de la morbi-mortalidad y aumento en los costos. En los Estados Unidos de Amrica se calcula un gasto anual como consecuencia de la resistencia bacteriana, de aproximadamente 4 billones de dlares1. Por otra parte, para poder contener el problema y

Laboratorio de Microbiologa, Unidad Docente Asociada de Laboratorios Clnicos, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. E-mail: pgarcia@med.puc.cl

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Resistencia bacteriana en Chile - P. Garca C. Tabla 1. Fuente de obtencin de los datos de resistencia en Chile Fuente Instituto de Salud Pblica de Chile MINSAL Descripcin Vigilancia de resistencia de patgenos ambulatorios Metodologa centralizada con derivacin de cepas al ISP desde los laboratorios locales Calidad de los resultados certificada Representatividad dependiente del envo activo desde los laboratorios locales Vigilancia de resistencia de patgenos hospitalarios Metodologa descentralizada con derivacin de datos al MINSAL, obtenidos por los comits de infecciones locales Se desconoce control de calidad realizado por laboratorios locales Alta representatividad Vigilancia de resistencia de patgenos ambulatorios y hospitalarios Metodologa descentralizada con derivacin de datos desde el laboratorio por sistema WHONET Calidad certificada por control de calidad local. Poca representatividad del pas: 11 centros y slo 5 en regiones Vigilancia de resistencia por sndrome clnico de patgenos ambulatorios y hospitalarios Metodologa centralizada en Laboratorios de Referencia (EUA) Derivacin de cepas desde slo 2 centros en Chile Calidad de los resultados certificada Muy escasa representatividad Publicaciones en revistas chilenas Metodologa definida por cada autor Slo muestra datos de centros individuales Metodologa retrospectiva desde los laboratorios En general sin certificacin de calidad Baja representatividad

Programa de Control de Infecciones MINSAL

Red PRONARES

Datos de Red SENTRY

Publicaciones de datos locales

Encuestas

evitar las consecuencias, el uso prudente de los AAM y el adecuado control en la infecciones intrahospitalarias parecen ser las mejores herramientas de combate contra la diseminacin de la resistencia bacteriana. Es reconocida como una medida importante para evitar el uso u abuso de los AAM la regulacin de la venta de AAM. En Chile existe esta regulacin desde septiembre del ao 1999; sin embargo, para poder estimar este impacto es necesario conocer la magnitud del problema en Chile.

Magnitud del problema en Chile La obtencin de datos de resistencia bacteriana en nuestro pas, en general no ha sido fcil (Tabla 1). El Instituto de Salud Pblica de Chile lleva una vigilancia en patgenos asociados a infecciones ambulatorias: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (como agentes causales de infecciones invasoras), Neisseria sp , Salmonella sp y Shigella. sp. Sin embargo, la

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Figura 1. Dinmica del fenmeno de la resistencia bacteriana.

Figura 2. Factores que influyen en la resistencia bacteriana.

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Grfico 1. Porcentaje de resistencia de Klebsiella spp de la comunidad (122) y nosocomial (100), para ampicilina/sulbactam (SAM), ceftriaxona (CRO), cefoperazona/sulbactam (CSL), gentamicina (GEN), ciprofloxacina (CIP) y cefepime (FEP). Fuente: Pronares; Trucco et al. Rev Chil Infec 2002; 19: S140-8.

metodologa centralizada de esta vigilancia (derivacin de las cepas al ISP) la hace ser limitada, ya que requiere de una gran inversin de recursos en el nivel central y es difcil lograr buenas coberturas. El Ministerio de Salud mediante su Programa de Control de Infecciones (MINSAL-IIH), recopila la informacin de resistencia bacteriana enviada durante 2 meses del ao (un mes del primer semestre y un mes durante el segundo semestre) en 58 hospitales del pas y corresponde a una prevalencia en patgenos de importancia

nosocomial: Staphylococcus aureus resistente a oxacilina, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Enterococcus sp resistente a vancomicina. A diferencia de la vigilancia de resistencia del IPS, esta vigilancia utiliza una metodologa descentralizada (cada centro enva las cifras de resistencia, lo que permite una mejor cobertura), pero no tiene registros del control de calidad de cada laboratorio, por lo que no hay certificacin de que las cifras obtenidas sean exactas y precisas. Red PRONARES: proyecto realizado por la

Grafico 2. Porcentaje de resistencia de S. aureus de la comunidad (241) y nosocomial (251) para oxacilina (OXA), vancomicina (VAN), ciprofloxacina (CIP) y clindamicina (CLI). Fuente: Pronares; Trucco et al. Rev Chil Infec 2002; 19: S140-8.

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Resistencia bacteriana en Chile - P. Garca C. Tabla 2. Distribucin de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a penicilina segn grupo etario Grupo etario CIM S 0,06 < 5 aos > 5 - < 15 aos 15 - 60 > 60 aos 72,8 83,7 91,6 97,0 Penicilina (g / ml) I 0,12-1 14,3 8,7 4,8 1,5 R 2 12,8 7,6 3,6 1,5 530 92 167 67 Total cepas estudiadas

Fuente: Laboratorio de Referencia, Instituto de Salud Pblica de Chile.

Universidad de Chile para lograr una informacin de resistencia bacteriana en relacin al sitio de aislamiento bacteriano y a la procedencia de las muestras (intra o extrahospitalarias), que ha permitido disponer de informacin muy til para algunos patgenos no vigilados por el ISP. El proyecto contempl la implementacin del control de calidad; sin embrago, slo participaron 5 hospitales de regiones distintas de la Metropolitana. Datos obtenidos de grandes programas de vigilancia mundial como SENTRY, coordinado por la Universidad de Iowa, E.U.A., que exige el envo mensual de las cepas de infecciones definidas, en un nmero representativo, pero que en nuestro pas slo cuenta con la participacin de dos centros nacionales, lo que disminuye la representatividad de las cifras, considerando que los centros partici-

pantes son hospitales de alta complejidad. Datos locales publicados en la Revista Chilena de Infectologa o en la Revista Mdica de Chile, en que los resultados representan estudios bien realizados, pero que slo representan la realidad local del centro desde donde se obtienen los datos. Datos obtenidos por encuestas realizadas a algunos centros, en donde generalmente no hay ni representatividad ni un buen registro del control de calidad. En definitiva, la estimacin de la magnitud del problema de la resistencia bacteriana en Chile tiende a ser un promedio de la informacin obtenida por estas diversas fuentes, quedando en absoluta evidencia la necesidad de una Red

Tabla 3. Comparacin de la emergencia de la resistencia entre Estados Unidos de Amrica y Chile a algunos agentes antimicrobianos seleccionados Microorganismo Antimicrobiano % resistenciaa %/aob %resistenciaa %/aob CHILE 1,1% 0,3% 0,7% 0,6% 0,6% 0,5% 69% 17% 18% 65% 3,6% 1,6% 4,3% -

E.U.A S. aureus S. pneumoniae P. aeruginosa Enterococcus sp K. pneumoniae E. coli Meticilina Penicilina Imipenem Vancomicina Ceftazidimac Ciprofloxacina 42,0% 23,0% 14,5% 11,0% 7,4% 6,5%

Fuentes: EUA, C. Thornsberry. 103 General Meeting ASM 2003. Chile, Vigilancia IIH-MINSAL: Prevalencia mensual (abril y septiembre 1991-2001). Vigilancia ISP: Resistencia de S. pneumoniae en infecciones invasoras. El porcentaje de resistencia corresponde al ao 2001. El aumento de la resistencia (%/ao) corresponde a la evolucin de las cifras en los ltimos 10 aos y consiste en el aumento porcentual de la resistencia al ao, que se considera como emergencia de la resistencia. c En Chile se evala cefotaxima.
a b

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Resistencia bacteriana en Chile - P. Garca C. Tabla 4: Mecanismos de resistencia descritos en Pseudomonas aeruginosa, que le confieren resistencia a los antimicrobianos. Mecanismo de resistencia -lactamasas -lactamasas de espectro extendido Carbapenemasas, alteracin en las porinas Enzimas modificantes de aminoglucsidos Alteracin de ADN girasa Bombas de eflujo Antimicrobiano al cual es resistente -lactmicos Cefalosporinas de amplio espectro Carbapenmicos Aminoglucsidos Quinolonas Se han descrito para todos los AAM

Nacional de Resistencia que permita obtener datos en forma fidedigna, representativa, por sndromes clnicos y segn procedencia de los pacientes. Complejidad de la resistencia bacteriana Por otro lado, el problema de la resistencia bacteriana es complejo (Figura 2) y requiere considerar: Factores relacionados al paciente: es diferente segn la edad del paciente (nio/adulto), segn la procedencia del paciente (ambulatorio/ hospitalizado), segn el sndrome clnico o localizacin de la infeccin o segn si es infeccin significativa o colonizacin. Respecto de la edad del paciente, en la Tabla 2, se observa que a menor edad, existe una mayor probabilidad de adquirir una infeccin por Streptococcus. pneumoniae resistente (datos ISP Chile, no publicados). Respecto de la procedencia del paciente, en el informe de PRONARES del ao 2001 (Grfico 1 y 2) se observa una clara diferencia en todos los AAM evaluados para Klebsiella sp y Staphylococcus aureus segn sean infecciones de la comunidad o de adquisicin nosocomial2. Factores relacionados al microorganismo: es importante considerar el tipo de microorganismo, la resistencia mltiple y la emergencia de la resistencia. Respecto del tipo de microorganismo es importante tener en cuenta que para un mismo AAM, como por ejemplo penicilina, existe importante variacin en la resistencia en el grupo de cocceas Gram positivas: durante el ao 2001-

2002 S. aureus present un 90% de resistencia versus 17% en S. pneumoniae y 0% en Streptococcus pyogenes (2,3,Datos ISP no publicados). En el caso de ciprofloxacina sobre bacilos Gram negativos, se observa tambin variabilidad entre Escherichia coli con 5 a 15% de resistencia y Pseudomonas aeruginosa con 30 a 35% de resistencia2,3. Respecto de la resistencia mltiple y emergencia de la resistencia, ambos se consideran problemas de gran impacto en la actualidad. En la Tabla 3 se muestran los aumentos porcentuales en la resistencia de algunos microorganismos de relevancia mdica en E.U.A.4. El aumento del porcentaje de resistencia se conoce como emergencia de la resistencia asumindose que cuando el AAM es introducido al mercado el porcentaje de resistencia es cercano a cero. El conocer estos datos permitir estimar las expectativas de vida til de una AAM. Utilizando los datos del Ministerio de Salud en infecciones intrahospitalarias y los de la vigilancia de resistencia de infecciones invasoras por S. pneumoniae, que registran cifras de los 10 ltimos aos (19912001), se puede estimar que la emergencia de la resistencia de K. pneumoniae a cefotaxima es de 4,3% anual, de S. aureus a oxacilina de 3,6% anual y de S. pneumoniae a penicilina de 1,6% anual. Estos aumentos en los porcentajes de resistencia por ao son mayores que los observados para E.U.A. y son preocupantes respecto de las expectativas de vida til de oxacilina para S. aureus y cefotaxima para K. pneumoniae. No se disponen datos de resistencia en P. aeruginosa a imipenem. Este ltimo problema junto con la resistencia en E. coli y K. pneumoniae a las cefalosporinas

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Grfico 3. Evolucin de la susceptibilidad de K. pneumoniae a cefotaxima en Chile entre los aos 1991 y 2001. Fuente: Minsal - IIH: Vigilancia de la resistencia en patgenos hospitalarios. Datos no publicados.

de tercera generacin por aparicin de cepas productoras de -lactamasas de espectro extendido (BLEE), sern analizados con ms detalle. Factores relacionados al frmaco: se debe considerar el modo de empleo de un determinado agente antimicrobiano, las dosis utilizadas, la va de administracin y la duracin de la terapia. Tambin se debe considerar el espectro del AAM que se est utilizando (amplio o reducido). Todas estas variables inciden en el desarrollo o seleccin de la resistencia. Resistencia bacteriana emergente en Chile Resistencia en Pseudomonas aeruginosa Esta bacteria es un importante patgeno nosocomial, especialmente en infecciones respiratorias bajas asociadas a ventilacin mecnica, infecciones asociadas a catter urinario, infecciones de sitio quirrgico e infecciones del torrente sanguneo5. Posee caractersticas fisiolgicas que le permiten ser un patgeno oportunista efectivo: mnimos requerimientos nutricionales, tolerancia a condiciones fsicas extremas y la capacidad de desarrollar rpidamente resistencia a los antimicrobianos. En la Tabla 4 se muestran los mecanismos de resistencia que se han demostrado en P. aeruginosa para -lactmicos incluyen-

do carbapemens, aminoglucsidos y fluoroquinolonas. Si bien se han descrito -lactamasas comunes, disminucin de la permeabilidad a lactmicos, carbapenemasas, BLEE, enzimas modificantes de aminoglucsidos, alteracin en la ADN girasa, la presencia de bombas de eflujo jugaran el rol ms importante en la resistencia intrnseca y adquirida de P. aeruginosa. La vigilancia de la resistencia centralizada (derivacin de las cepas a tres laboratorios de referencia) a travs del programa SENTRY (Tabla 5) en 6.631 cepas de P.aeruginosa aisladas desde 1997 a 1999 en Amrica latina, Asia-Pacfico, E.U.A., Canad y Europa, muestra una importante variacin en las distintas reas, observndose las cifras ms altas de resistencia en Amrica latina y Asia-Pacfico con un marcado aumento anual en el porcentaje de cepas multiresistentes, lo que se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad6. Esta marcada diferencia en las tasas de resistencia puede ser explicada probablemente por las diferencias en las prcticas en el uso de AAM y las diferencias en las prcticas de control de infecciones. Tambin se puede inferir de la evolucin dentro de estos tres aos, que las tasas de resistencia continuarn en aumento a menos que se tomen las medidas adecuadas. Por esto resulta esencial la vigilancia activa de la resistencia para poder elaborar guas efectivas de terapia antimicrobiana. En un intento por disponer de cifras nacionales se muestran los datos de sus-

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Figura 3. Mtodo confirmatorio (NCCLS), para la presencia de BLEE. Aumento de 5mm en el halo de inhibicin si se utiliza un disco con la combinacin cefalosporina + cido clavulnico en relacin a cuando se usa un disco solo con la cefalosporina. CTX = cefotaxima (30g) CTX/ CLAV = cefotaxima (30g) con cido clavulnico (10g) CAZ = ceftazima (30g) CAZ/CLAV = ceftazima (30g) con cido clavulnico (10g)

aeruginosa a ceftazidima y gentamicina, en donde se aprecia que los porcentajes se han mantenido constantes en los ltimos 10 aos. Cuando se compara la informacin obtenida de las distintas fuentes durante los aos 1999-2001 y se compara la estimacin con los datos del SENTRY en Amrica Latina, se observa que para ceftazidima, cefepime, imipenem y amikacina, las cifras son coincidentes desde datos obtenidos del SENTRY en Chile, los datos obtenidos en la red PRONARES y los datos del MINSAL-Infecciones intrahospitalarias, siendo los porcentajes de susceptibilidad en Chile mayores que los observados para Amrica Latina. Para ceftazidima la susceptibilidad de P. aeruginosa es alrededor de 80%, para cefepime alrededor de 90%, para amikacina de 85% y para imipenem de 95%. Existe ms dispersin en los datos obtenidos en gentamicina y ciprofloxacina en que los porcentajes varan entre 56 y 73% y 67 a 82%, respectivamente. Problemas tcnicos con la determinacin de susceptibilidad a imipenem en Pseudomonas aeruginosa En la determinacin de la susceptibilidad de P. aeruginosa a imipenem es necesario destacar que este es un frmaco inestable7,8, que pierde activi-

ceptibilidad en este microorganismo obtenidas desde la vigilancia de resistencia mediante el envo de datos correspondientes a los meses de abril/septiembre de cada ao. En el Grfico 3 se muestra la evolucin de la susceptibilidad de P.

Tabla 5. Porcentaje de susceptibilidad de Pseudomonas aeruginosa por Regin desde 1997 a 1999. Programa SENTRY de Vigilancia de Resistencia5

Fuente: Gales AC; Jones RN; Turnidge J; Rennie R; Ramphal R. Characterization of Pseudomonas aeruginosa isolates: Occurrence rates, antimicrobial susceptibility patterns and molecular typing in the Global SENTRY an Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. CID 2001; 32:S146-S155.

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dad si es almacenado a temperaturas mayores de 4C. Se han descrito varios pseudobrotes de P. aeruginosa resistente a imipenem en laboratorios usuarios de sistemas automatizados9-12, a pesar de un buen control de calidad. En uno de los centros afectados11 hubo un aumento en la tasa de P. aeruginosa resistente a imipenem desde 12% histrico a 23%, que no resultaron ser epidemiolgicamente relacionados ni clonales por electroforesis en campo pulsado, por lo que se dud de los estudios de susceptibilidad; al chequearse por otro mtodo, las cepas resultaron ser susceptibles. La determinacin por cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) de la concentracin de imipenem en los paneles automatizados mostr una concentracin de frmaco activo menor que la esperada, confirmando la degradacin del antimicrobiano probablemente por un problema en el almacenamiento. Este pseudobrote por fallas tcnicas no pudo ser detectado a pesar de un adecuado control de calidad con la cepa control P. aeruginosa ATCC 27853, ya que esta cepa es extremadamente susceptible a imipenem y las inactivaciones parciales

en el frmaco no son suficientes para dejar de inhibir el desarrollo de la cepa control. Basados en esta publicacin y en una posterior del grupo de calidad y validacin de los tests de susceptibilidad por parte del CDC en Atlanta13, en que observ que slo 74% (241/325) de la cepas de P. aeruginosa derivadas como resistentes eran efectivamente resistentes, se ha establecido que las resistencias a imipenem deberan ser confirmadas por un mtodo alternativo, si se observa un aumento inusual de las cifras de resistencia14. Resistencia por -lactamasas de espectro extendido (BLEE) Estas son enzimas que hidrolizan todos los lactmicos (los oximino--lactmicos) incluyendo aztreonam, por lo cual una cepa productora de BLEE, se debe considerar resistente a todos los -lactmicos. Son el resultado de mutaciones puntuales que ocasionan cambio en un aminocido en las clsicas -lactamasas TEM y SHV. A la fecha se han descrito ms de 90 BLEE derivadas de la familia TEM y ms de 25 BLEE derivadas

Tabla 6. Porcentaje de susceptibilidad de Pseudomonas aeruginosa en Chile segn diferentes fuentes de informacin, segn ao, nmero de cepas y localizacin de la infeccin Porcentaje de susceptibilidad (%) Fuente SENTRY AL SENTRY CH PRONARES Ao 1999 1997-2000 2001 N cepas 478 78 45 Localizacin Todas Invasoras Invasoras Aztreonam Piperacilina / tazobactam Ceftazidima Cefepime Imipenem Meropenem Amikacina Gentamicina Ciprofloxacina 48 75 67 66 74 77 70 61 82 80 91 97 97 89 82 82 95 91 88 73 69 MINSAL-IIH 2001 251 Todas 82 81 56 67 Encuesta 2003 187 Todas 81 90 80 60

Fuente: SENTRY AL Amrica Latina (Gales et al. CID 2001; 32:S147-S155), SENTRY Chile (Sader et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 44: 273-280), PRONARES (Trucco et al. Rev Chil Infect 2002;19: S140-148), IIH MINSAL (Vigilancia de la Resistencia en Patgenos hospitalarios), Encuesta a 11 Laboratorios de Chile.

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Resistencia bacteriana en Chile - P. Garca C. Tabla 7: Mtodos recomendados por NCCLS para la sospecha fenotpica de cepas de E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca productoras de BLEE Para difusin en disco Para mtodos CIM* CIM* ( g/ml) 4 g/ml 2 g/ml 2 g/ml 2 g/ml 2 g/ml

Antimicrobiano Halo Antimicrobiano inhibicin (mm) Cefpodoxima Ceftazidima Aztreonam Cefotaxima Ceftriaxona 17 mm 22 mm 27 mm 27 mm 25 mm Cefpodoxima Ceftazidima Aztreonam Cefotaxima Ceftriaxona

*Concentracin Inhibitoria Mnima.

de la familia SHV. Estas se han descrito principalmente en E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca, pero tambin se han descrito BLEE en Salmonella sp (CTX-M) y en P. aeruginosa (PER-1 y VEB1). Funcionalmente la modificacin en un aminocido producen un cambio en el punto isoelctrico de la enzima y la capacidad de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacin y aztreonam (oximino -lactmicos); sin embargo, la expansin del sitio activo de la enzima tambin le confiere aumento en la susceptibilidad a los inhibidores de -lactamasas15. La deteccin de este tipo de enzimas es muy importante en el laboratorio, ya que la presencia de BLEE confiere resistencia a todos los lactmicos incluyendo aztreonam, aunque sean susceptibles in vitro. Clnicamente se ha asociado con un aumento de la estada hospitalaria y mayor costo en antimicrobianos16. Determinacin de -lactamasas de espectro extendido en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae Si bien la presencia de una BLEE le confiere a la bacteria resistencia a uno o ms oximino lactmicos, no siempre producen un aumento de la CIM como para ser clasificada como resistente. Esto ocasiona problemas con la sensibilidad de la deteccin de BLEE, lo que es muy importante desde el punto de vista clnico, ya que independiente de los resultados in vitro, la deteccin de BLEE lleva a informar como resistentes todas las cefalosporinas de tercera generacin. A la fecha no se ha descrito ningn mtodo de laboratorio que sea 100% sensible ni 100% especfico en la deteccin de BLEE y en general, los mtodos microbiolgicos dependen de la cefalosporina utilizada para realizar los tests de

susceptibilidad17. Las recomendaciones para los laboratorios en E.U.A. (NCCLS) para la sospecha y confirmacin de BLEE se observan en la Tabla 7. Los laboratorios de microbiologa deben sospechar que una cepa de E. coli, K. pneumoniae o K. oxytoca es productora de BLEE cuando de observe una reduccin en los halos de inhibicin o un aumento en las CIM para cefalosporinas de tercera generacin, sin llegar a ser considerados dentro de la categora resistente, lo que significa una especial atencin de los laboratorios en la sospecha de BLEE7. Los mtodos confirmatorios fenotpicos se basan en la capacidad del cido clavulnico para inhibir las -lactamasas, de modo que para los mtodos CIM se considera confirmatorio una disminucin de la CIM en tres o ms diluciones cuando se evala cefotaxima sola versus cefotaxima con cido clavulnico o ceftazidima sola versus ceftazidima con cido clavulnico. Del mismo modo para la difusin en agar se considera confirmatorio un aumento de > 5 mm en el halo de inhibicin cuando se evala cefotaxima sola versus cefotaxima con cido clavulnico o ceftazidima sola versus ceftazidima con cido clavulnico (Figura 3). Se han buscado alternativas de ms bajo costo, que no requieran utilizar cuatro discos para el test confirmatorio (por ejemplo el uso de slo un par de discos: cefpodoxima sola y cefpodoxima con cido clavulnico); sin embargo, la sensibilidad del mtodo disminuye18. Tambin de han descritos otros mtodos confirmatorios fenotpicos como el Etest ESBL (AB Biodisk, Solna, Sweden) en que la tira est impregnada por un extremo slo con ceftazidima y en el otro extremo con ceftazidima ms cido clavulnico19, o los sistemas automatizados con tarjetas confirmatorias como Vitek (Biomerieux, Hazelwood, Mo) que tienen pocillos con la cefalosporina sola y otro con la cefalosporina ms cido clavulnico20. En general estos mtodos son fciles de usar, pero probablemente muy caros para ser utilizados en la rutina en nuestro pas. Por lo comn los laboratorios clnicos fallan en sospechar la presencia de BLEE o en informar la sospecha en el resultado del estudio de susceptibilidad. En un estudio reciente conducido por la OMS slo 2 de 130 laboratorios participantes informaron los resultados de susceptibilidad de Klebsiella sp y E. coli como productores de BLEE21. En una encuesta contestada por 11 laboratorios en nuestro pas (7 de regiones y 4 de Santiago), slo 2 de ellos realizaban tests confirmatorios para

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Figura 4. Esquema del funcionamiento de la Red Nacional de Resistencia, con la participacin del Instituto de Salud Pblica, la Sociedad Chilena de Infectologa y los hospitales de los Servicios de Salud.

cepas sospechosas de BLEE y slo 5 laboratorios sospechaban la presencia de BLEE por la reduccin de halos y agregan una nota al informe advirtiendo al mdico clnico de la probable presencia de BLEE. Si no existe sospecha frente a la disminucin de halos de inhibicin, y se espera una resistencia a cefalosporinas de tercera para confirmar la presencia de BLEE en una cepa, slo se estar pesquisando un porcentaje de las cepas productoras. Asumiendo que la mayora de las cepas de E. coli y K. pneumoniae resistentes a cefalos-porinas de tercera generacin son productoras de BLEE22, 23, se puede inferir a partir de los datos entregados por el MINSAL-Infecciones intra-hospitalarias, que desde el ao 1991 al 2001, la proporcin de cepas productoras de BLEE en K. pneumoniae ha aumentado en forma importante ya que la susceptibilidad a cefotaxima en las cepas de origen hospitalario ha disminuido desde casi 80% en 1991 a 35% en el ao 2001 (Grfico 3). Los datos de Mella y colaboradores 24 muestran que 43,9% de K pneumoniae y 8% de E. coli son productoras de BLEE, cifras coincidentes con los publicados para Chile por Sader et al en que 49,6% de K pneumoniae y 7,6% de E. coli aisladas de infecciones del torrente sanguneo fueron productoras de BLEE3.

Obtencin de datos fidedignos: Red Nacional de Resistencia Como se muestra en la Figura 1, el problema de la resistencia bacteriana es complejo, multifactorial, cuya contencin requiere de medidas que ya se estn implementando en nuestro pas; sin embargo, la estimacin de la magnitud de la resistencia en nuestro pas ha sido un problema no resuelto. En el ao 2002 la Sociedad Chilena de Infectologa en conjunto con el Instituto de Salud Pblica de Chile decidieron iniciar un desafo comn: implementar una Red Nacional para la Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos. Los objetivos de esta red son obtener datos de resistencia confiables y representativos del pas, que nos permitan conocer la resistencia por sndrome clnico, diferenciando nios de adultos, infecciones comunitarias de las nosocomiales y teniendo como requisitos una buena calidad de las muestras y un buen control de calidad por parte del laboratorio de microbiologa. El documento que define la implementacin de la Red fue recientemente publicado25, as como una nota editorial de la Presidenta de la Sociedad Chilena de Infectologa respecto de la importancia de la red26. El proyecto comenz a funcionar el 1 de abril del 2003 con la participacin de 42 centros de 47 convocados, y una modalidad de funcionamiento que se muestra en la Figura 4.

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Los laboratorios de los hospitales locales deben completar una informacin normalizada en una planilla de ingreso de los datos por sndrome clnico, por edad y por tipo de infeccin (nosocomial/comunitaria). Para cada sndrome estn definidos los antimicrobianos que deben ensayarse y est definida la frecuencia del control de calidad para los estudios de susceptibilidad. El ingreso de los datos se realiza en el sistema WHONET, diseado por la OMS para el ingreso computacional de datos de resistencia de acuerdo a las normas NCCLS7. A la fecha se han visitado la totalidad de los centros a lo largo del pas y se estima que para noviembre del presente ao se dispondr de informacin preliminar de resistencia a antimicrobianos de infecciones invasoras y del tracto respiratorio superior e inferior. Conclusiones Es necesario destacar que dado que el problema de la resistencia bacteriana requiere un trabajo en equipo para lograr su control, resulta necesario: Disponer de cifras nacionales confiables a travs de una Red Nacional de Vigilancia de la Resistencia que nos permita estimar la magnitud del problema. Continuar con la restriccin en el uso de antimicrobianos iniciada en nuestro pas en septiembre de 1999 por iniciativa de la Sociedad Chilena de Infectologa. Evitar el abuso de antimicrobianos en su prescripcin individual. Robustecer los programas de control de infecciones intrahospitalarias. Disponer de laboratorios de Microbiologa adecuados, confiables capaces satisfacer las necesidades de los pacientes, siendo especialmente importante la certificacin de la calidad de los resultados. Evaluar la emergencia de la resistencia bacteriana que nos permitir como pas estimar las expectativas de vida til de los antimicrobianos, para disponer de guas clnicas de tratamiento. Identificar bacterias que diseminan la resistencia con mayor velocidad. Continuar con la investigacin en el mbito nacional. Agradecimientos La obtencin de los datos fue posible gracias : Ministerio de Salud: Fernando Otaza OR y Patricio Nercelles M Instituto de Salud Pblica de Chile: Andrea

Sakurada Z. Soledad Prat M. Bernardita Monje A. Sociedad Chilena de Infectologa: M. Teresa Valenzuela B y Olivia Trucco A. Participantes de la Encuesta: Paola Gatica (H. Roberto Del Ro), Beatrice Herv (H. DIPRECA), Chrystal Juliet y Alejandra Fernndez (H. Del Salvador), Mnica Lafourcade (H. San Juan de Dios), Fermn Mndez (H. Ernesto Torres de Iquique), Gerardo Peralta (H. Van Buren de Valparaso), Vctor Corts (H. Herminda Martin de Chilln), Marina Opazo (H. Guillermo Grant Benavente de Concepcin), Maritza Navarrete ( H. Clnico Regional de Valdivia), M. Luisa Rioseco (H Regional de Puerto Montt), Alicia Gonzlez y Bernardo Vallejos (H. de Coyhaique) Resumen La resistencia bacteriana es un fenmeno complejo en que influyen factores como el uso y abuso de los antimicrobianos, el debilitamiento de los programas de control de infecciones y la existencia de pacientes complejos multi-invadidos. Dado que la resistencia bacteriana tiene como principal consecuencia el fracaso de la terapia antimicrobiana, el aumento de la morbimortalidad y el aumento en los costos de la atencin mdica, resulta indispensable la contencin del problema. La etapa inicial de la contencin es conocer la magnitud de la resistencia bacteriana, lo que en nuestro pas ha resultado difcil por carecer de un sistema nacional de registro, unificado, de gran cobertura y con una calidad certificada. Con los datos disponibles a la fecha obtenidos de diversas fuentes de informacin, resulta preocupante la emergencia de resistencia en Staphylococcus aureus a meticilina, en Streptococcus pneumoniae a penicilina, en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae a cefalosporinas de tercera generacin y de Pseudomonas aeruginosa a imipenem. En estos ltimos aspectos es preocupante el aumento progresivo de resistencia de E. coli y K. pneumoniae a cefalosporinas de tercera generacin por beta lactamasas de espectro extendido, que confieren resistencia a todos los beta lactmicos, cuyos test confirmatorios estn escasamente implementados en nuestro pas. Respecto de la resistencia de P. aeruginosa a carbapemmicos an no es un problema de gran magnitud en Chile, pero en hospitales de alta complejidad deben existir terapias alternativas y mtodos que permitan la confirmacin de la resistencia a este antimicrobiano. En suma, queda manifiesta la absoluta necesidad de conocer en forma repre-

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sentativa y certificada las cifras de resistencia a los diferentes antimicrobianos, para adoptar las medidas terapeticas necesarias. Bibliografa
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